AFSTYLA 2500 UI, poudre et solvant pour solution injectable

Lonoctocog alfa

Poudre

  Présentation Prix * Remb.
1 flacon en verre de 2500 UI + 1 flacon en verre de 5 ml (500 UI/ml) + 1 dispositif de transfert avec filtre + 1 seringue + 1 kit de ponction veineuse + 2 tampons + 1 pansement libre NR
* Tarif hors honoraire.
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Résumé des caractéristiques du produit

Indications thérapeutiques

Traitement et prophylaxie des hémorragies chez les patients hémophiles A (déficit co ngénital en
facteur VIII).

AFSTYLA peut être utilisé dans toutes les tranches d'âge.

Posologie et mode d'administration

Le traitement doit être mené sous le contrôle d'un médecin ayant l'expérience du traitement de
l'hémophilie.

Patients non préal ablement traités

La sécurité d'emploi et l'efficacité d'AFSTYLA chez des patients non préalablement traités n'ont
pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Surveillance du traitement
Pendant le traitement, il est recommandé de déterminer le taux d u facteur VIII afin de mieux définir la
dose à administrer et la fréquence des perfusions. La réponse au facteur VIII en termes de demi -vie et
de récupération peut varier d'un patient à l'autre. Il pourra s'avérer nécessaire d'ajuster les doses chez
les p atients présentant un déficit ou une surcharge pondérale. Dans le cas d'une intervention
chirurgicale, notamment majeure, un suivi attentif du traitement de substitution par des analyses de la
coagulation (activité plasmatique du facteur VIII) est indispen sable.

Lorsque l'activité plasmatique du facteur VIII est mesurée dans les échantillons de sang des patients
en utilisant le temps de céphaline activée (TCA) à l'aide d'une méthode de coagulation en un temps,
les résultats peuvent être influencés de maniè re significative par le type de réactif de TCA et l'étalon
de référence utilisé. Il peut en outre y avoir des écarts significatifs entre les résultats obtenus pat un
test de coagulation un temps basé sur le TC A et le dosage chromogénique de la Pharmacopée
européenne. Il faut particulièrement en tenir compte en cas de changement de laboratoire d'analyses
et/ ou de réactifs utilisés pour le test.

L 'activité du facteur VIII plasmatique chez les patients recevant AFSTYLA doit être surveillée
soit par dosage chromogénique, soit par test de coagulation en un temps pour déterminer la dose à
administr er et la fréquence des injections . Le résultat du dosage chromogénique reflète avec le
plus de précision le potentiel hémostatique clinique d'AFSTYLA ; à ce titre, il est à préférer. Le
test de coagulation en un temps sous-estime d'environ 45 % le niveau d'activité du facteur VIII
comparativement au résultat du dosage chromogénique. En cas d'utilisation du test de coagulation
en un temps , multiplier le résultat par un f acteur de conversion de 2 pour déterminer le niveau
d'activité du facteur VIII du patient.

Posologie
La posologie et la durée du traitement substitutif dépendent de la sévérité du déficit en facteur VIII, de
la localisation, de l'étendue de l'hémorragie a insi que de l'état clinique du patient.

Le nombre d'unités de facteur VIII administrées est exprimé en unités internationales (UI), sur la base
de la norme actuelle de l'OMS pour les produits à base de facteur VIII. L'activité dans le plasma du
facteur VI II est exprimée soit en pourcentage (par rapport au plasma humain normal) soit , de
préférence, en unités internationales (sur la base d'une norme internationale relative à la concentration
plasmatique du facteur VIII).

Une unité internationale (UI) d'acti vité du facteur VIII correspond à la quantité de facteur VIII
présente dans un m illilitre (1 ml) de plasma humain normal.

Le titre est déterminé par un dosage chromogénique .

Les niveaux de facteur VIII plasmatique peuvent êt re surveillés par un test chromogènique ou par
un te st de coagulation en un temps.

Traitement à la demande
Le calcul de la dose nécessaire de facteur VIII repose sur le fait qu'une unité internationale (UI)
de facteur VIII par kg de poids corporel augmente l'activité du facteur VIII plasmatique de 2 UI/
dl.

La dose nécessaire est déterminée en utilisant la formule suivante :
Dose (UI) = poids corporel (kg) x augmentation souhaitée en facteur VIII (UI/dl ou % de la
normale) x 0,5 (UI/kg par UI/dl)

La dose à administrer et la fréquence d'administration doivent toujours être déterminées en
fonction de l'efficacité clinique, au cas par cas.

Pour les épisode s hémorragiques suivants, l'activité du facteur VIII ne doit pas descendre en deçà
du niveau d'activité plasmatique donné (en % de l a normale ou en UI/dl) pendant la période
correspondante. Le tableau qui suit peut être utilisé à titre indicatif pour la posologie lors
d'épisodes hémorragiques et en chirurgie :
Degré d'hémorragie/t ype
d'intervention chirurgicale
Niveau de
facte ur VIII
nécessaire (% )
(UI/dl)
Fréquence d'administration
(heures)/duré e du traitement (jours)
Hémorragie
Hémarthrose précoce, hémorragie
musculaire ou hémorragie buccale
20 - 40 Répéter l'injection toutes les 12 à
24 heures. Au moins 1 jour, jusqu'à
l'arrêt de l'épisode hémorragique
constaté par la disparition de la
douleur ou jusqu'à cicatrisation.
Hémarthrose étendue, hémorragie
musculaire ou hématome
30 - 60 Répéter l'injection toutes les 12 à
24 heures pendant 3-4 jours ou plus,
jusqu'à disparition de la douleur et de
l'invalidité.
Hémorragies engageant le
pronostic vital
60 - 100 Répéter l'injection toutes les 8 à
24 heures jusqu'à disparition de la
menace.
Intervention
Chirurgie mineure incluant
extraction dentaire
30 - 60 Injecter toutes les 24 heures, pendant au
moins 1 jour, jusqu'à cicatrisation.
Chrirurgie majeure 80 - 100
(avant et après
l'opération)
Répéter l'injection toutes les 8 à
24 heures jusqu'à cicatrisation adéquate,
puis traitement pendant au moins 7 jours
supplémentaires de façon à maintenir une
activité du facteur VIII de 30 % à 60 %
(UI/dl).

Prophylaxie
Le traitement initial recommandé est de 20 à 50 UI/kg d'AFSTYLA administrés 2 à 3 fois par
semaine. Ce traitement peut être adapté en fon ction de la réponse du patient.

Populatio n pédiatrique
Le traitement initial recommandé chez l'enfant (de 0 à < 12 ans) est de 30 à 50 UI/kg d'AFSTYLA
administrés 2 à 3 fois par semaine. Des doses plus fréquentes ou plus élevées peuvent être
nécessaires pour les enfants < 12 ans en raison de la clairance plus élevée observée dans cette
tranche d'âge.

Pour les adolescents de 12 ans et plus, les recommandations posologiques sont les mêmes que
pour l'adulte (voir rubrique 5.2).

Personnes âgées
Les études cliniques d'AFSTYLA n'ont pas inclus de suje ts de plus de 65 ans.

Mode d'administration
Voie intraveineuse.

La préparation reconstituée doit être injectée lentement, à une vitesse confortable pour le patient, à
un débit maximal de 10 ml/minute.

Pour prendre connaissance des instructions sur la re constitution du médicament avant
admini stration, voir la rubrique 6.6.

Contre -indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients listés à la rubrique 6.1.

Réaction allergique connue aux protéines de hamster.

Mises en ga rde spéciales et précautions d'emploi

Hypersensibilité
Des réactions d'hypersensibilité de type allergique sont possibles avec AFSTYLA. Le produit contient
des traces de protéines de hamster. Il conviendra de conseiller aux patients d'arrêter d'utiliser l e
médicament immédiatement et de contacter leur médecin en cas de symptômes d'hypersensibilité. Les
patients doivent être informés des signes précoces des réactions d'hypersensibilité tels qu'éruptions
urticariennes, urticaire généralisée, oppression thora cique, respiration sifflante, hypotension et
anaphylaxie.

Pour les patients ayant des antécédents de réactions d'hypersensibilité, il est possible d'envisager une
prémédication appropriée.

En cas de choc, un traitement médical s tandard doit être mis en place.

Inhibiteurs
La formation d'anticorps neutralisants (inhibiteurs) anti -facteur VIII est une complication connue du
traitement des hémophiles A. Le taux de ces inhibiteurs, qui sont habituellement des IgG dirigées
contre l'activité procoagulante du fa cteur VIII, peut être quantifié en Unités Bethesda (UB) par ml de
plasma à l'aide du test modifié. Le risque d'apparition d'inhibiteurs est corrélé à l'exposition au facteur
VIII, le risque étant majeur pendant les 20 premiers jours d'exposition. Dans de rares cas, l es
inhibiteurs se développent après les 1 00 premiers jours d'exposition.

Des cas récurrent s d'inhibiteur (faible titre ) ont été observés après le passage d'un facteur VIII à l'autre
chez les patients précédemment traités avec plus de 100 jours d'exposition ayant des antécédents de
développement d'inhibiteur. Par conséquent, il est recommandé de surveiller tous les patients soign és
ayant développés des inhibiteurs lors de tout changement de produit.

De manière générale, tous les patients traités par facteur VIII de coagulation doivent être
surveillés étroitement afin de détecter le développement éventuel d'inhibiteurs au moyen
d'observations cliniques et de tests biologiques appropriés. Si les taux plasmatiques attendus
d'activité du facteur VIII ne sont pas atteints, ou si l'hémorragie n'est pas maîtrisée par une dose
appropriée, il conviendra de rechercher la présence d'inhibiteurs du facteur VIII. Le traitement par
le facteur VIII peut s'avérer inefficace chez les patients présentant des taux élevés d'inhibiteurs, et
d'autres options thérapeutiques doivent alors être envisagées. La prise en charge de ces patients
doit être dirigée par un médecin expérimenté dans le traitement de l'hémophilie et les inhibiteurs
du facteur VIII.

Tests biologiques de suivi
En cas d'utilisation du test de coagulation en un temps , multiplier le résultat par un facteur de
conversion de 2 pour déterminer le niveau d'activité du facteur VIII du patient (voir rubrique 4.2).

Événements cardio -vasculaires
Chez les patient s présentant des facteurs de risque cardiovasculaire, le traitement de substitution par
facteur VIII peut accroître le risque cardiovasculaire.

Complications liées à un cat héter

Si l'utilisation d'un dispositif d'accès veineux central (DAVC) est nécessair e, le risque de
complications liées au DAVC , notamment des infections locales, une bactériémie et une
thrombose sur cathéter, doit être pris en compte.

Teneur en sodium
Ce médicament contient jusqu'à 7 mg (0,3 mmol) de sodium par millilitre après reconsti tution. A
prendre en considération chez les patients suivant un régime hyposodé.

Consignation de l'utilisation
Il est fortement recommandé que chaque fois qu' AFSTYLA est administré à un patient, le nom et
le numéro de lot du produit soient enregistrés afi n de maintenir la traçabilité entre le patient et le
lot du médicament.

Population pédiatrique
Les mises en garde et précautions d'emploi sont valables pour les adultes et pour les enfants.

Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance
Une hypersensibilité ou des réactions allergiques (pouvant inclure angi?"dème, brûlures et picotements
douloureux au site de perfusion, frissons, bouffée congestive, urticaire généralisée, maux de tête,
éruptions urticariennes, hypotension, léthargie, nausées , agitation, tachycardie, oppression thoracique,
vomissements, sibilances) ont été observées dans de rares cas avec l'utilisation de facteur VIII et
peuvent parfois se transformer en anaphyl axie sévère (incluant un choc).

Les patients atteints d'hémophili e A peuvent développer des anticorps neutralisants (inhibiteurs) au
facteur VIII. La formation de ces inhibiteurs se traduira par une réponse clinique insuffisante. Dans ce
cas, il est conseillé de contacter un centre spécialisé dans l e traitement de l'hémophilie.

Tableau des effets indésirables
Le tableau présenté ci -dessous est basé sur la classification de systèmes d'organes MedDRA (SOC et
terme préférentiel). Les fréquences dans le tableau ci -dessous ont été observée s dans les études
cliniques chez les patients précédemment traités atteints d'hémophilie A sévère.

Les fréquences ont été définies selon les critères suivants : très fréquent (? 1/10), fréquent (? 1/100 à
<1/10), peu fréquent (? 1/1 000 à <1/100), rare (? 1 / 10 000 à <1/1 000), très rare (<1/10 000),
fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Classe d'organe MedDRA Effet indésirable Fréquence
Af fections du système immunitaire Hypersensibilité
fréquent
Affections du système nerveux Étourdissements fréquent
Paresthésies fréquent
Affections de la peau et du tis su sous-
cutané Éruption cutanée
fréquent
Érythème peu fréquent
Prurit peu fréquent
Troubles généraux et anomalies au
site d'administration Pyrexie
fréquent
Douleur au site
d'injection peu fréquent

Frissons peu fréquent
Sensation de chaleur peu fréquent

Population pédiatrique
Aucune différence n'a été observée entre les sujets pédiatriques et les sujets adultes en termes
d'effets indésirables.

Déclaration des effets indésirables suspectés :
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante.
Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les
professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de
déclaration - voir Annexe V .

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'in teraction

Aucune interaction des facteurs VIII de coagulation humaine avec d'autres médicaments n'a été
rapportée.

Fertilité, grossesse et allaitement

Aucune étude de reproduction sur l'animal n'a été menée avec le facteur VIII. Étant donné la raret é de
l'hémophilie A chez la femme, aucune donnée concernant l'utilisation de facteur VIII pendant la
grossesse et l'allaitement n'est disponible.

Par conséquent, le facteur VIII ne doit être prescrit qu'en cas de nécessité absolue au cours de la
grossesse et de l'allaitement.

Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

AFSTYLA n'a pas d'influence sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Surdosage

Dans un essai clinique un patient ayant reçu le double de la dose prescrite a connu des vertiges,
une sensation de chaleur et de s démangeaisons, non considérés comme liés à AFSTYLA, mais
attribués plus probablement à la co -administration d'un analgésique .

Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide
de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet
indésirable suspecté. Voir la rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

AFSTYLA 250 UI poudre et solvant pour solution injectable

AFSTYLA 500 UI poudre et solvant pour solut ion injectable

AFSTYLA 1000 UI poudre et solvant pour solution injectable

AFSTYLA 1500 UI poudre et solvant pour solution injectable

AFSTYLA 2000 UI poudre et solvant pour solution injectable

AFSTYLA 2500 UI poudre et solvant pour solution injectable

AFSTYLA 3000 UI poudre et solvant pour solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

AFSTYLA 250 UI, poudre et solvant pour solution injectable
Chaque flacon contient une quantité nominale de 250 UI de facteur VIII de coagulation à chaîne
unique recombinant (rF VIII à chaine unique , DCI = lonoctocog alfa). Après reconstitution avec
2,5 ml d'eau pour préparations injectables, la solut ion contient 100 UI/ml de rFVIII à chaine
unique .

AFSTYLA 500 UI, poudre et solvant pour solution injecta ble
Chaque flacon contient une quantité nominale de 500 UI de facteur VIII de coagulation à chaîne
unique recombinant (rF VIII à chaine unique , DCI = lonoctocog alfa). Après reconstitution avec
2,5 ml d'eau pour préparations injectables, la solution contien t 200 UI/ml de rFVIII
à chaine
unique.

AFSTYLA 1000 UI, poudre et solvant pour solution injectable
Chaque flacon contient une quantité nominale de 1000 UI de facteur VIII de coagulation à chaîne
unique recombinant (rF VIII à chaine unique , DCI = lonoctocog alfa). Après reconstitution avec
2,5 ml d'eau pour préparations injectables, la solution contient 400 UI/ml de r FVIII
à chaine
unique.

AFSTYLA 1500 UI, poudre et solvant pour solution injectable
Chaque flacon contient une quantité nominale de 1500 UI de facteur VIII de coagulation à chaîne
unique recombinant (rF VIII à chaine unique , DCI = lonoctocog alfa). Après reconstitution avec
5 ml d'eau pour préparations injectables, la solution contient 300 UI/ml de r FVIII
à chaine unique.

AFSTYLA 2000 UI, poudre et solvant pour solution injectable
Chaque flacon contient une quantité nominale de 2000 UI de facteur VIII de coagulation à chaîne
unique recombinant (rF VIII à chaine unique , DCI = lonoctocog alfa). Après reconstitution avec
5 ml d'eau pour préparations i njectables, la solution contient 400 UI/ml de rFVIII
à chaine unique.

AFSTYLA 2500 UI, poudre et solvant pour solution injectable
Chaque flacon contient une quantité nominale de 2500 UI de facteur VIII de coagulation à chaîne
unique recombinant (rF VIII à chaine unique , DCI = lonoctocog alfa). Après reconstitution avec
5 ml d'eau pour préparations injectables, la solution contient 500 UI/ml de r FVIII
à chaine unique.

AFSTYLA 3000 UI, poudre et solvant pour solution injectable
Chaque flacon contient une quantité nominale de 3000 UI de facteur VIII de coagulation à chaîne
unique recombinant (rF VIII à chaine unique , DCI = lonoctocog alfa). Après reconstitution avec
5 ml d'eau pour préparations injectables, la solution contient 600 UI/ml de r FVIII
à chaine unique.

Le titre (UI) est déterminé par le dosage chromogénique de la Pharmacopée E uropéenne.
L'activité spécifique d'AFSTYLA est de 7 400 - 16 000 UI/mg protéine.

AFSTYLA est un facteur VIII recombinant humain à chaîne unique produit dans des cellules
d'ova ire de hamster chinois (cellules CHO). Il s'agit d'un facteur VIII recombinant dans lequel la
plus grande partie du domaine B et 4 acides aminés du domaine a3 acide adjacent présents dans le
facteur VIII de type sauvage complet ont été supprimés (acides am inés 765 à 1 652 du facteur
VIII complet).

La liaison covalente entre la chaîne lourde et la chaîne légère du facteur VIII introduit un nouveau
site de N -glycosylation. La furine, site de clivage présent sur le facteur VIII sauvage entre le
domaine B et l e domaine a3 étant supprimé, AFSTYLA est exprimé sous la forme d'une molécule
de facteur VIII à chaîne unique.

Excipient à effet notoire :

AFSTYLA 250, 500 et 1 000 UI (2,5 ml de solvant)
Chaque flacon contient 17,5 mg (0,76 mmol) de sodium.

AFSTYLA 150 0, 2000, 2500 et 3000 UI (5 ml de solvant)
Chaque flacon contient 35 mg (1,52 mmol) de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre et solvant pour solution injectable.
Poudre blanche ou légèrement ja une et solvant transparent et incolore pour solution injectable.

pH : 6,6- 7,3

Osmolalité : 500 ?" 600 mOsm/kg

Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : antihémorragiques : facteu r VIII de coagulation sanguine.
Code ATC : B02BD02

Mécanisme d'action
AFSTYLA (DCI : lonoctocog alfa) est une protéine humaine recombinante qui se substitue au
facteur VIII de coagulation manquant nécessaire à une hémostase efficace. AFSTYLA est
composée d' une chaîne polypeptidique unique avec un domaine B tronquée qui permet une
liaison covalent e entre les chaînes lourdes et légères. AFSTYLA a démontré une meilleure affinité
au facteur Von Willebrand (FVW) par rapport à un FVIIIr à chaine complète . Le VWF s tabilise le
facteur VIII et le protège de la dégradation. AFSTYLA présente une séquence d'acides aminés
identique au FVIIIa endogène.

Effets pharmacodynamiques
Le complexe facteur VIII/ facteur von Willebrand consiste en deux molécules qui ont des
foncti ons physiologiques différentes. Lorsque le facteur VIII est perfusé à un patient hémophile, il
se lie au facteur von Willebrand dans la circulation du patient. Le facteur VIII activé agit comme
un cofacteur du facteur IX activé, ce qui accélère la conversi on du facteur X en facteur X activé.
Le facteur X activé convertit la prothrombine en thrombine. La thrombine convertit ensuite le
fibrinogène en fibrin e et un caillot peut se former.

L'hémophilie A est une maladie héréditaire de la coagulation sanguine l iée à l'X, due à une
diminution des niveaux de facteur VIII entraînant une hémorragie profuse dans les articulations,
les muscles ou les organes internes, spontanément ou suite à un traumatisme accidentel ou
chirurgical. Le traitement de substitution perme t d'augmenter les taux plasmatiques de facteur
VIII corrigeant provisoirement le déficit en facteur et les tendances hémorragiques.

Efficacité clinique et innocuité

Adultes et adolescents de 12 - 65 ans
L'étude 1001 a permis de déterminer l'efficacité hé mostatique et la sécurité dans la prévention des
épisodes hémorragiques en prophylaxie, lors du traitement à la demande et pendant la prise en charge
péri -opératoire. L'étude a inclus 175 patients précédemment traités (12 à 65 ans) atteints d'hémophilie
A sévère (1 patients de plus de 30 ans a été inclus) ayant cumulés un total de 14 306 jours d'exposition
(ED : exposition day) au rFVIII à chaine unique. Aucun patient n'a développé d'inhibiteur ni présenté
une réaction anaphylactique.

Prophylaxie
146 sujet s ont suivi un traitement prophylactique (taux annualisé d'hémorragie médian (TAH), 1.14
(intervalle interquartile : 0.0, 4.2)), 79 (54 %) un traitement administré 3 fois par semaine et 47 (32 %)
un traitement administré 2 fois par semaine. Les patients recevant le traitement prophylactique 2 à 3
fois par semaine ont reçu des dose s médianes de 35 et 30 UI/kg par injection respectivement avec une
consommation annuelle médiane dans tous les traitements prophylactiques de 4 283 UI/ kg par an.

Traitement des hémorragies
Sur les 848 épisodes hémorragiques observés pendant l'étude 1001, 8 93,5 % étaient contrôlés par
2 injections ou moins. La dose médiane administrée par injection pour traiter un épisode hémorragique
a été de 34,7 UI/kg.

Prise en charge péri -opératoi re (prophylaxie en chirurgie)
Au total, 16 procédures chirurgicales majeures ont eu lieu et ont été évaluées chez 13 sujets de l'étude
1001. L 'efficacité hémostatique de r FVIII à chaine unique en prophylaxie chirurgicale a été jugée
excellente ou bonn e lors de toutes les interventions . Aucun patient pédiatrique de plus de 18 ans n'a
été inclus dans la population en chirurgie.

Population pédiatrique < 12 ans
L'étude 3002 a inclus au total 84 patients de moins de 12 ans précédemment traités (35 de 6 ans et 49
entre 6 ans et moins de 12). Les participants à l'étude ont cumulé un total de 5 239 jours d'exposition
( J E) au r FVIII à chaine unique . Aucun patient n'a développé d'inhibiteur ni présenté une réaction
anaphylactique.

Prophylaxie personnalisée
Parmi les 81 patients sous prophylaxie (TAH médian 3.69 (intervalle interquartile : 0.00, 7.20, 43
(53 %) ont reçu un traitement 2 fois par et 25 (31 %) un traitement 3 fois par semaine. Les patients
recevant le traitement prophylactique 2 à 3 fois par sem aine ont reçu des doses médianes de 35 et
32 UI/kg par injection respectivement avec une consommation annuelle médiane dans tous les
traitements prophyla ctiques de 4 109 UI/ kg par an.

Traitement des hémorragies
Sur les 347 épisodes hémorragiques observés pendant l'étude 3002, 95,7% par 2 injections ou moins.
La dose médiane administrée pour traiter un épisode hémorragique a été de 27,6 UI/kg.

Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études
réalisées avec AFSTYLA chez les patients non préalablement traités dans le traitement et la
prophylaxie des épisodes hémorragiques dans l'hémophilie B (voir rubrique 4.2 pour les informations
concernant l'usage pédiatrique).

Propriétés pharmacoc inétiques

Population adulte
La pharmacocinétique (PK) d'AFSTYLA a été évaluée chez 81 sujets adultes hémophiles A
sévère (activité facteur du VIII < 1 % ) âgés de 18 à 60 ans préalablement traités, après une
injec tion intraveineuse de 50 UI/kg.

Les paramètres PK sont basés sur l'activité du facteur VIII plasmatique mesurée par le test
chromogènique (concernant la différence de résultats d'activité du facteur VIII avec le test de
coagulation en un temps, voir rubrique 4.2).Le profil PK obtenu 3 à 6 mois apr ès l'évaluation
initiale de la PK était comparable à celui obtenu après la première dose.

Paramètres pharmacocinétiques après une injection unique de 50 UI/kg d'AFSTYLA ?" Test
chromogènique :
Paramètres PK
rFVIII à chaine unique 50 UI/kg
(N=81)
Moyenne (% CV)
Médiane (min, max)
RP (UI/dl)/(UI/kg) 2,00 (20,8)

1,99 (0,868, 2,90)
Cma x (UI/dl) 106 (18,1)
106 (62,4, 151)
ASC0-inf (UI*h/dl) 1960 (33,1)

1910 (932, 4090)
t1/2 (h) 14,2 (26,0)

13,7 (7,54, 23,9)
TSM (h) 20,4 (25,8)

20,2 (10,8, 35,1)
CL (ml/h/kg) 2,90 (34,4)

2,67 (1,26, 5,79)
Vss (ml/kg) 55,2 (20,8)
53,2 (32,4, 99,6)
RP = récupération progressive 30 minutes après injection ; Cma x = concentration maximale, ASC0 -inf = aire sous la
courbe activité du facteur VIII/temps extrapolée vers l'infini ; t
1/2 = demi -vie ; TSM = temps de séjour moyen ; CL =
clairance ajustée selon le poids corporel avec N = 80 ; V
ss = volume de distribution à l'état d'équilibre ajusté en fonction
du poids corporel. La RP et la C
max ont été corrigées selon l'état initial, à l' inverse des autres paramètres avec N = 81.

Population pédiatrique
La pharmacocinétique (PK) d'AFSTYLA a été évaluée chez 10 adolescents (12 à < 18 ans) et
39 enfants (0 à < 12 ans) pré alablement traités après injection en intraveineuse d'une dose unique
de 50 UI/kg. Tous les patients ét aient atteints d'hémophilie A sév ère (activité du facteur VIII
< 1 % ).

Les paramètres PK sont basés sur l'activité du facteur VIII plasmatique mesurée par le test
chromogènique (concernant la différence de résultats d'acti vité du facteur VIII avec le test de
coagulation en un temps, voir rubrique 4.2).

Comparaison des paramètres pharmacocinétiques par tranche d'âge après une injection unique de
50 UI/kg d'AFSTYLA ?" Test chromogénique :

Paramètres PK
0 à < 6 ans
(N=20)
Moye nne (%CV)
Médiane (min,
max)
6 à < 12 ans
(N=19)
Moyenne (%CV)
Médiane (min,
max)
12 à < 18 ans
(N=10)
Moyenne (%CV)
Médiane (min, max)
RP (UI/dl)/(UI/kg) 1,60 (21,1)

1,55 (1,18, 2,76) 1,66 (19,7)

1,69 (0,92, 2,35) 1,69 (24,8)

1,76 (0,88, 2,44)
Cma x (UI/dl) 80,2 (20,6)

78,6 (59,3, 138) 83,5 (19,5)

84,5 (46,4, 117) 89,7 (24,8)

92,4 (45,5, 131)
ASC0-inf (UI*h/dl) 1080 (31,0)

985 (561, 2010) 1170 (26,3)

1120 (641, 1810) 1540 (36,5)

1520 (683, 2380)
t1/2 (h) 10,4 (28,7)

10,1 (5,19, 17,8) 10,2 (19,4)

10,0 (6,92, 14,8) 14,3 (33,3)

13,5 (6,32, 23,8)
TSM (h) 12,4 (25,0)

13,0 (6,05, 17,9) 12,3 (16,8)

12,8 (8,22, 16,0) 20,0 (32,2)

18,6 (9,17, 31,7)
CL (ml/h/kg) 5,07 (29,6)

5,08 (2,52, 8,92) 4,63 (29,5)

4,48 (2,79, 7,71) 3,80 (46,9)

3,31 (2,10, 7,32)
Vss (ml/kg) 71,0 (11,8)
70,7 (57,3, 88,3)
67,1 (22,3)
64,9 (44,3, 111)
68,5 (29,9)
62,0 (45,9, 121)
RP = récupération progressive 30 minutes après injection pour les sujets de 12 ans à < 18 ans et 60 minutes après
injection pour les sujets de 1 à < 12 ans ; C
ma x = concentration maximale, ASC = aire sous la courbe activité du facteur
VIII/temps extrapolée vers l'infini ; t
1/2 = demi -vie ; TSM = temps de séjour moyen ; CL = clairance ajustée selon le
poids corporel ; V
ss = volume de distribution à l'état d'équilibre a justé en fonction du poids corporel. La RP et la Cma x
ont été corrigées selon l'état initial, à l'inverse des autres paramètres.

Données de sécurité préclinique

Les données pré-cliniques ne révèlent aucun risque particulier pour l'homme sur la base d es études
conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicologie en administration unique et répétée, , de
thrombogénicité et de tolérance locale.

Liste des excipients

Poudre :
L -Histidine, polysorb ate 80, chlorure de calcium dihydraté, chlorure de sodium, saccharose

Solvant :
Eau pour préparations injectables

Incompatibilités

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres
médicaments ou solvants à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique 2 et dans la rubrique
6.5.

Durée de conservation

3 ans.

Après reconstitution , la stabilité chimique et physique en cours d'utilisation a été démontrée
pendant 48 heures à température ambiante (inférieure à 25 °C). D'un point de vue
microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. S'il n'est pas utilisé immédiatement,
les durées et conditions de conservation en cours d'utilisation sont sous la responsabili té de
l'utilisateur.
Précautions particulières de conservation

À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).

Ne pas congeler. Conserver le flacon à l'abri de la lumière dans son emballage extérieur.

AFSTYLA peut être conservé à température amb iante, à une température ne dépassant pas 25 ° C,
pendant une période unique allant jusqu'à 3 mois, dans la date d'expiration imprimée sur l'étiquette d e
la boîte et du flacon. Une fois le produit sorti du réfrigérateur, le produit ne doit pas êtr e remis au
réfrigérateur. Veuillez noter le début d e la conservation à température ambiante sur l a boîte du produit.

Les conditions de conservation du médicament après reconstitution sont présentées à la rubrique
6.3.

6.3 Durée de conservation

3 ans.

Après reconstitution , la stabilité chimique et physique en cours d'utilisation a été démontrée
pendant 48 heures à température ambiante (inférieure à 25 °C). D'un point de vue
microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. S'il n'est pas utilisé immédiatement,
les durées et conditions de conservation en cours d'utilisation sont sous la responsabili té de
l'utilisateur.

6.4 Précautions particulières de conservation

À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).

Ne pas congeler. Conserver le flacon à l'abri de la lumière dans son emballage extérieur.

AFSTYLA peut être conservé à température amb iante, à une température ne dépassant pas 25 ° C,
pendant une période unique allant jusqu'à 3 mois, dans la date d'expiration imprimée sur l'étiquette d e
la boîte et du flacon. Une fois le produit sorti du réfrigérateur, le produit ne doit pas êtr e remis au
réfrigérateur. Veuillez noter le début d e la conservation à température ambiante sur l a boîte du produit.

Les conditions de conservation du médicament après reconstitution sont présentées à la rubrique
6.3.

6.5 Nature et co ntenu de l'emballage extérieur

AFSTYLA 250 UI poudre et solvant pour solution injectable
Poudre (250 UI) en flacon de 6 ml (verre de type I) avec un bouchon (caoutchouc), un disque
orange (plastique) et un capuchon rayé vert (aluminium).
2,5 ml de solvant en flacon (verre de type I) avec un bouchon (caoutchouc), un disque (plastique)
et un capuchon (aluminium).

AFSTYLA 500 UI poudre et solvant pour solution injectable
Poudre (500 UI) en flacon de 6 ml (verre de type I) avec un bouchon (caoutchouc), un disque bleu
(plastique) et un capuchon rayé vert (aluminium).
2,5 ml de solvant en flacon (verre de type I) avec un bouchon (caoutchouc), un disque (plastique)
et un capuchon (aluminium).

AFSTYLA 1000 UI poudre et solvant pour sol ution injectable
Poudre (1000 UI) en flacon de 6 ml (verre de type I) avec un bouchon (caoutchouc), un disque
vert (plastique) et un capuchon rayé vert (aluminium).
2,5 ml de solvant en flacon (verre de type I) avec un bouchon (caoutchouc), un disque (plastique)
et un capuchon (aluminium).

AFSTYLA 1500 UI poudre et solvant pour solution injectable
Poudre (1500 UI) en flacon de 10 ml (verre de type I) avec un bouchon (caoutchouc), un disque
turquoise (plastique) et un capuchon rayé vert (aluminium).
5 ml de solvant en flacon (verre de type I) avec un bouchon (caoutchouc), un disque (plastique) et
un capuchon (aluminium).

AFSTYLA 2000 UI poudre et solvant pour solution injectable
Poudre (2000 UI) en flacon de 10 ml (verre de type I) avec un bouchon (caoutchouc), un disque
pourpre (plastique) et un capuchon rayé vert (aluminium).
5 ml de solvant en flacon (verre de type I) avec un bouchon (caoutchouc), un disque (plastique) et
un capuchon (aluminium).

AFSTYLA 2500 UI poudre et solvant pour solution injectable
Poudre (2500 UI) en flacon de 10 ml (verre de type I) avec un bouchon (caoutchouc), un disque
gris clair (plastique) et un capuchon rayé vert (aluminium).
5 ml de solvant en flacon (verre de type I) avec un bouchon (caoutchouc), un disque (plastique) et
un capuchon (aluminium).

AFSTYLA 3000 UI poudre et solvant pour solution injectable
Poudre (3000 UI) en flacon de 10 ml (verre de type I) avec un bouchon (caoutchouc), un disque
jaune (plastiqu e) et un capuchon rayé vert (aluminium).
5 ml de solvant en flacon (verre de type I) avec un bouchon (caoutchouc), un disque (plastique) et
un capuchon (aluminium).

Présentation
Une boîte de 250, 500 ou 1000 UI contenant :
1 flacon contenant de la poudre
1 flacon contenant 2,5 ml d'eau pour préparations injectables

Un e boî te de dispositif contenant :
1 filtre de transfert 20/ 20
1 seringue jetable de 5 ml
1 kit de ponction veineuse
2 tampons imprégnés d'alcool
1 pansement non stérile

Une boîte de 1500, 2000, 2500 ou 3000 UI contenant :
1 flacon contenant de la poudre
1 flacon contenant 5 ml d'eau pour préparations injectables

Un e boite de dispositif contenant :
1 filtre de transfert 20/20
1 seringue jetable de 10 ml
1 kit de ponction veineuse
2 t ampons imprégnés d'alcool
1 pansement non stérile

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

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