G

ARIPIPRAZOLE ACCORD 10 mg, comprimé

Aripiprazole

Comprimé

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28 plaquette(s) thermoformée(s) aluminium de 1 comprimé(s) 21,32 € 65%
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Résumé des caractéristiques du produit

Indications thérapeutique s

Aripiprazole Accord est indiqué dans le traitement de la schizophrénie chez les adultes et les
adolescents âgé de 15 ans ou plus.

Aripiprazole Accord est indiqué dans le traitement des épisodes maniaques modérés à sévères des
troubles bipolaires de type I et dans la prévention de récidives d'épisodes maniaques chez l'adulte
ayant présenté des épisodes à prédominance maniaque et pour qui les épisodes maniaques ont répondu
à un traitement par aripiprazole (voir rubrique 5.1).

Aripiprazole Accord est indiqué dans le traitement des épisodes maniaques modérés à sévères des
troubles bipolaires de type I chez l'adolescent âgé de 13 ans ou plus pour une durée allant jusque
12 semaines (voir rubrique 5.1).

Posologie et mode d'administration

Posologie

Adul tes
Schizophrénie : la posologie initiale recommandée d' Aripiprazole Accord est de 10 ou 15 mg/jour
avec une posologie d'entretien de 15 mg/jour, en une seule prise, pendant ou en dehors des repas.
Aripiprazole Accord est efficace dans un intervalle de do ses allant de 10 à 30 mg/jour. Une
augmentation de l'efficacité pour des doses supérieures à la dose quotidienne recommandée de 15 mg
n'a pas été démontrée, toutefois certains patients peuvent bénéficier d'une dose plus élevée. La dose
quotidienne maximale ne doit pas dépasser 30 mg.

Episodes maniaques dans les troubles bipolaires de type I : la posologie initiale recommandée pour
Aripiprazole Accord est de 15 mg une fois par jour pendant ou en dehors des repas, en monothérapie
ou en association (voir. rub rique 5.1). Certains patients peuvent recevoir une dose plus élevée. La dose
quotidienne maximale ne doit pas dépasser 30 mg.

Prévention des récidives des épisodes maniaques dans les troubles bipolaires de type I : pour la
prévention des récidives d'épiso des maniaques chez des patients traités par aripiprazole en
monothérapie ou en association, le traitement sera maintenu à la même dose. La posologie quotidienne
peut être adaptée, une réduction de dose pourra être considérée en fonction de l'état clinique du
patient.

Populations particulières

Population pédiatrique
La schizophrénie chez l'adolescent âgé de 15 ans ou plus : la dose recommandée d 'Aripiprazole
Accord est de 10 mg/jour administré lors d'un schéma en une fois par jour pendant ou en dehors des
repas. Le traitement s'initie à la dose de 2 mg (en utilisant la solution buvable d'aripiprazole 1 mg/ml)
pendant deux jours, titrée à 5 mg pendant deux jours supplémentaires afin d'atteindre la posologie
quotidienne recommandée de 10 mg. Selon les cas, le s augmentations posologiques suivantes sont
administrées par tranches de 5 mg, sans dépasser la posologie quotidienne maximale de 30 mg (voir
rubrique 5.1). L'aripiprazole est efficace entre 10 à 30 mg/jour. Une efficacité accrue à des doses
supérieures à la dose quotidienne de 10 mg n'a pas été démontrée, même si chaque patient peut avoir
un bénéfice à une dose plus élevée.
L'utilisation d 'Aripiprazole Accord n'est pas recommandée chez les patients schizophrènes de moins
de 15 ans car les données disponibl es sur la sécurité et l'efficacité sont insuffisantes (voir rubriques 4.8
et 5.1).

Episodes maniaques dans les troubles bipolaires de type I chez l'adolescent âgé de 13 ans ou plus : la
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dose recommandée d'Aripiprazole Accord est de 10 mg/jour administré e n une seule prise pendant ou
en dehors des repas. Le traitement s'initie à la dose de 2 mg (en utilisant Aripiprazole Accord solution
buvable 1 mg/ml) pendant 2 jours, titrée à 5 mg pendant 2 jours supplémentaires afin d'atteindre la
posologie quotidienne recommandée de 10 mg. La durée du traitement doit être aussi courte que
nécessaire afin de contrôler les symptômes et ne doit pas dépasser 12 semaines. Une efficacité accrue
à des doses supérieures à la dose quotidienne de 10 mg n'a pas été démontrée et une dose quotidienne
de 30 mg a été associée à une augmentation substantielle de l'incidence des effets indésirables
significatifs incluant les symptômes extrapyramidaux (SEP), la fatigue et la prise de poids (voir
rubrique 4.8). Par conséquent, des doses supérieures à 10 mg/jour doivent être utilisées pour des cas
exceptionnels et associées à une surveillance clinique étroite (voir rubriques 4.4, 4.8 et 5.1). Les
patients plus jeunes présentent un risque plus élevé de développer des événements indésirables
a ssociés à l'aripiprazole. Par conséquent, l'utilisation d 'Aripiprazole Accord n'est pas recommandée
chez les patients de moins de 13 ans (voir rubriques 4.8 et 5.1).

Irritabilité associée à un trouble autistique : la sécurité et l'efficacité d'Aripiprazole Accord chez les
enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies. Les données actuellement
disponibles sont décrites dans la rubrique 5.1 mais aucune recommandation sur la posologie ne peut
être donnée.

Tics associés au syndr ome de Gilles de la Tourette : la sécurité et l'efficacité d' Aripiprazole Accord
chez les enfants et les adolescents âgés de 6 à 18 ans n'ont pas encore été établies. Les données
actuellement disponibles sont décrites dans la rubrique 5.1 mais aucune recommandation sur la
posologie ne peut être faite.

Insuffisance hépatique
A ucune adaptation posologique n'est requise chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique
légère à modérée. Chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère, les données
disponibles sont insuffisantes pour établir des recommandations. L'administration doit se faire avec
prudence chez ces patients. Cependant, la dose quotidienne maximale de 30 mg peut être utilisée avec
précaution chez les patients atteints d'une i nsuffisance hépatique sévère (voir rubrique 5.2).

Insuffisance rénale
A ucune adaptation posologique n'est requise chez les patients atteints d'une insuffisance rénale.

Patients âgés
L 'efficacité d' Aripiprazole Accord dans le traitement de la schizophréni e et des troubles bipolaires de
type I chez les patients âgés de 65 ans et plus n'a pas été établie. En raison d'une sensibilité plus grande
de cette population, une dose initiale plus faible doit être envisagée lorsque des raisons cliniques le
justifient (voir rubrique 4.4).

Sexe
A ucune adaptation posologique n'est requise chez la femme par rapport à l'homme (voir rubrique 5.2).

Fumeurs
A ucune adaptation posologique n'est requise chez les fumeurs compte tenu du métabolisme
d' aripiprazole (voir rubrique 4.5).

Ajustements posologiques liés aux interactions
Lors de l'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou du CYP2D6 avec
l'aripiprazole, la dose d'aripiprazole doit être réduite. Lorsque l'inhibiteur du CYP3A4 ou CYP2D6 est
arrêté, la dose d'aripiprazole doit alors être augmentée (voir rubrique 4.5).
Lors de l'administration concomitante d'inducteurs du CYP3A4 avec l'aripiprazole, la dose
d'aripiprazole doit être augmentée. Lorsque l'inducteur du CYP3A4 est arrêté, la dose d'aripiprazole
doit alors être ramenée à la posologie recommandée (voir rubrique 4.5).

Mode d'administration
Aripiprazole Accord est à utiliser par voie orale.
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Contre -indications

Hypersensibilité au(x) substance(s) active(s) ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Lors d'un traitement antipsychotique, l'amélioration de l'état clinique du patient peut nécessiter
plusieurs jours, voire plusieurs semaines. Les patients doivent être étroitement su rveillés pendant toute
cette période.

Suicidalité

La survenue d'un comportement suicidaire est inhérente aux psychoses et aux troubles de l'humeur et
dans certains cas a été rapportée rapidement après l'initiation ou le changement du traitement
antipsych otique, y compris avec un traitement par aripiprazole (voir rubrique 4.8). Une surveillance
rapprochée des patients à haut risque doit accompagner le traitement antipsychotique.

Les résultats d'une étude épidémiologique ont suggéré qu'il n'y avait pas d'augmentation de risque de
comportements suicidaires avec l'aripiprazole par rapport aux autres antipsychotiques chez les patients
adultes présentant une schizophrénie ou un trouble bipolaire. Les données pédiatriques sont
insuffisantes pour évaluer ce risqu e chez les patients plus jeunes (âgés de moins de 18 ans), mais il a
été mis en évidence que le risque de suicide persistait au -delà des 4 premières semaines de traitement
par les antipsychotiques atypiques, y compris l'aripiprazole.

Troubles cardiovascul aires

L'aripiprazole doit être utilisé avec prudence chez les patients avec une pathologie cardiovasculaire
connue (antécédent d'infarctus du myocarde ou de maladie cardiaque ischémique, insuffisance
cardiaque, ou troubles de la conduction), une maladie c érébrovasculaire, toute pathologie pouvant
favoriser une hypotension (déshydratation, hypovolémie, et traitement par des médicaments
antihypertenseurs) ou une hypertension artérielle accélérée ou maligne. Des cas d'évènements
thromboemboliques (ETEV) ont é té rapportés avec les antipsychotiques. Comme les patients traités
par antipsychotiques présentent souvent des facteurs de risque d'ETEV, tous les facteurs de risque
possibles d'ETEV doivent être identifiés avant et pendant le traitement par aripiprazole et des mesures
préventives doivent être prises.

Allongement de l'intervalle QT

Dans les études cliniques avec l'aripiprazole, l'incidence de l'allongement du QT était comparable au
placebo. Comme avec les autres antipsychotiques, l'aripiprazole doit être utilisé avec prudence chez
les patients avec des antécédents familiaux d'allongement du QT (voir rubrique 4.8).

Dyskinésie tardive

Dans les études cliniques de durée inférieure ou égale à un an, menées préalablement à la mise sur le
marché, les cas rappo rtés de dyskinésie survenue au cours du traitement par l'aripiprazole ont été peu
fréquents. En cas d'apparition de signes et de symptômes de dyskinésie tardive chez un patient traité
par aripiprazole , la réduction de la dose voire l'arrêt du traitement doivent être envisagés (voir
rubrique 4.8). Ces symptômes peuvent provisoirement s'aggraver ou même survenir après l'arrêt du
traitement.

Autres symptômes extrapyramidaux

Dans les études cliniques en pédiatrie avec l'aripiprazole, des symptômes tels qu'une akathisie et qu'un
parkinsonisme ont été observés. Si d'autres signes et symptômes extrapyramidaux apparaissent chez
un patient traité par aripiprazole , une diminution de la posologie et une surveillance clinique étroite
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doivent être envisagées.

Le syndr ome malin des neuroleptiques (SMN)

Le SMN est un syndrome potentiellement mortel associé aux traitements antipsychotiques. Dans les
études cliniques menées préalablement à la mise sur le marché, de rares cas de SMN ont été rapportés
au cours du traitement par l'aripiprazole. Les signes cliniques du SMN sont l'hyperthermie, la rigidité
musculaire, l'altération des facultés mentales et des signes d'instabilité neurovégétative (instabilité du
pouls ou de la pression artérielle, tachycardie, hypersudation et t roubles du rythme cardiaque). Peuvent
s'ajouter des signes tels que : élévation des CPK, myoglobinurie (rhabdomyolyse) et insuffisance
rénale aiguë. Cependant, une élévation des CPK et une rhabdomyolyse, pas nécessairement liées au
SMN, ont également été r apportées. Si un patient présente des signes ou des symptômes évoquant un
SMN, ou une hyperthermie inexpliquée non accompagnée d'autres signes de SMN, toute s les
substances actives antipsychotiques y compris l'aripiprazole doivent être arrêtées.

Convulsi ons

Dans les études cliniques menées préalablement à la mise sur le marché, des cas peu fréquents de
convulsions ont été rapportés au cours du traitement par l'aripiprazole. Par conséquent, l'aripiprazole
doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents de convulsions ou présentant
une pathologie comportant des convulsions associées (voir rubrique 4.8).

Patients âgés présentant un état psychotique associé à une démence

Augmentation de la mortalité
Dans trois études cliniques aripip razole contrôlées versus placebo (n = 938; âge moyen: 82,4 ans;
intervalle: 56 -99 ans), chez des patients âgés présentant un état psychotique associé à une maladie
d'Alzheimer, les patients traités par aripiprazole ont eu un risque de mortalité plus élevé
comparativement au placebo. L'incidence des décès dans le groupe des patients traités par aripiprazole
a été de 3,5 % comparé à 1,7 % dans le groupe placebo. Bien que les causes de décès étaient variées,
la plupart de ces décès semblaient être soit d'origi ne cardiovasculaire (par exemple insuffisance
cardiaque, mort subite) soit d'origine infectieuse (par exemple pneumonie) (voir rubrique 4.8).

Effets indésirables cérébrovasculaires
Dans ces mêmes études cliniques, des effets indésirables cérébrovasculaire s (par exemple accident
vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire), dont certains d'évolution fatale, ont été rapportés
chez ces patients ( âge moyen: 84 ans; intervalle: 78 -88 ans). Dans ces études, les effets indésirables
cérébrovasculaires ont été rapportés chez 1,3 % des patients traités par aripiprazole comparativement à
0,6 % des patients traités par placebo. Cette différence n'était pas statistiquement significative.
Néanmoins, dans l'étude à dose fixe, un effet dose -dépendant significatif a été observé dans la
survenue des effets indésirables cérébrovasculaires chez les patients traités par aripiprazole (voir
rubrique 4.8).

L'aripiprazole n'est pas indiqué dans le traitement des états psychotiques associés à une démence.

Hyperglycémie et diabète

Des cas d'hyperglycémie, parfois graves et associés à une acidocétose ou un coma, avec une issue
fatale pour certains cas, ont été rapportés chez les patients traités par les médicaments
antipsychotiques antipsychotiques atypiques, y compris l'ari piprazole. L'obésité et les antécédents
familiaux de diabète sont des facteurs de risque pouvant favoriser les complications. Dans les études
cliniques menées avec aripiprazole, il n'a pas été observé de différence significative entre les groupes
aripipraz ole et placebo, concernant l'incidence d'effets indésirables liés à une hyperglycémie (dont le
diabète), ou concernant des valeurs anormales de la glycémie. Les données nécessaires à une
estimation précise du risque de survenue d'effets indésirables liés à une hyperglycémie chez les
patients traités par aripiprazole et par tout autre antipsychotique atypique, permettant une comparaison
directe, ne sont pas disponibles. Les signes et symptômes d'hyperglycémie (tels que polydipsie,
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polyurie, polyphagie et fatigue) doivent être recherchés chez les patients traités par des
antipsychotiques atypiques, y compris l'aripiprazole. Une surveillance régulière est recommandée afin
de détecter toute anomalie de la glycémie chez les patients diabétiques ou ayant des facteurs de risque
pouvant favoriser le développement d'un diabète (voir rubrique 4.8).

Hypersensibilité

Comme avec d'autres médicaments, des réactions d'hypersensibilité à type de symptômes allergiques
peuvent survenir avec l'aripiprazole (voir rubrique 4.8) .

Prise de poids

La prise de poids est souvent observée chez les patients schizophrènes et les patients bipolaires ayant
des épisodes maniaques en raison de comorbidités, de l'utilisation d'antipsychotiques connus pour
entrainer des prises de poids et d' une mauvaise hygiène de vie, pouvant conduire à des complications
graves. La prise de poids a été rapportée chez les patients traités par l'aripiprazole après sa
commercialisation. Lorsqu'une prise de poids a été observée, il s'agissait généralement de pat ients qui
présentaient des facteurs de risque significatifs tels qu'un antécédent de diabète, un trouble thyroïdien
ou un adénome hypophysaire. Dans les études cliniques, l'aripiprazole n'a pas entraîné de prise de
poids cliniquement significative chez l'a dulte (voir rubrique 5.1). Dans des études cliniques chez des
patients adolescents bipolaires au décours d'un épisode maniaque, une prise de poids a été associée à
l'utilisation d'aripiprazole après 4 semaines de traitement. La prise de poids doit être sur veillée chez les
patients adolescents bipolaires lors d'épisodes maniaques. Si la prise de poids est cliniquement
significative, une diminution de la posologie doit être envisagée (voir rubrique 4.8).

Dysphagie

Des troubles du transit ?"sophagien et des i nhalations du contenu gastrique ont été associés à
l'utilisation de médicaments antipsychotiques, y compris l' aripiprazole. L'aripiprazole et les autres
substances actives antipsychotiques doivent être utilisés avec prudence chez les patients à risque de
pneumonie de déglutition.

Jeu pathologique

Des cas de jeux pathologiques ont été rapportés chez des patients traités par aripiprazole après sa
commercialisation, que ces patients aient ou non des antécédents de jeux pathologiques. Les patients
ayant des antécédents de jeux pathologiques peuvent présenter un risque plus élevé et doivent être
étroitement surveillés (voir rubrique 4.8).

Lactose

Aripiprazole Accord contient du lactose. Ce médicament est contre- indiqué chez les patients
présentant une intolér ance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de
malabsorption du glucose et du galactose. (maladies héréditaires rares).

Patient présentant un TDAH associé

Malgré la fréquence élevée des troubles bipolaires de type I associés à un TDAH , les données
cliniques de sécurité sont très limités concernant l'utilisation concomitante d' aripiprazole et de
psychostimulants ; ainsi, une extrême prudence doit être exercée lorsque ces médicaments sont co -
administrés.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plu s fréquemment rapportés durant les études cliniques contrôlées versus
placebo sont akathisie et nausées, chacun apparaissant chez plus de 3 % des patients traités avec
l'aripiprazole par voie orale.

Liste des effets indésirables présentée sous forme de ta bleau

Tous les effets indésirables sont énumérés par classe de système d'organe et fréquence : très fréquents
(? 1/10), fréquents (? 1/100 à < 1/10), peu fréquents (? 1/1 000 à < 1/100), rares (? 1/10 000 à
< 1/1 000), très rares (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des
données disponibles). À l'intérieur de chaque classe de fréq uence, les effets indésirables sont présentés
par ordre de gravité décroissante.

La fréquence des effets indésirables rapportés pendant une utilisation après commercialisation ne peut
pas être déterminée puisqu'ils sont dérivés de rapports spontanés. En c onséquence, la fréquence de ces
effets indésirables est qualifiée d'« indéterminée ».

Fréquent Peu fréquent Fréquence indéterminée

Affections
hématologiques et
du système
lymphatique
Leucopénie
Neutropénie
Thrombopénie
Affections du
système
immunitaire
Réaction allergique (par exemple
réaction anaphylactique, ?"dème de
Quincke comprenant gonflement de
la langue, ?"dème de la langue,
?"dème de la face, prurit ou
urticaire)
Affections
endocriniennes
Hyperprolactinémie Coma diabétique hyperosmolaire
Acidocétose diabétique
Hyperglycémie
Troubles du
métabolisme et de
la nutrition
Diabète Hyperglycémie Hyponatrémie
Anorexie
Perte de poids
Prise de poids
Affections
psychiatriques
Insomnie
Anxiété
Impatiences
Dépression
Hypersexualité
Tentative de suicide, idées
suicidaires, suicide accompli (voir.
rubrique 4.4.)
Jeu pathologique
Agressivité
Agitation
Nervosité
Affections du
système nerveux
Akathisie
Trouble
extrapyramidal
Tremblement
Céphalée
Sédation
Somnolence
Dyskinésie tardive
Dystonie
Syndrome malin des neuroleptiques
(SMN)
État de grand mal épileptique
Syndrome sérotoninergique
Trouble du langage
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Fréquent Peu fréquent Fréquence indéterminée

Sensation
vertigineuse
Affections oculaires Vision trouble Diplopie
Affections
cardiaques
Tachycardie Mort subite inexpliquée
Torsades de pointes
QT al longé
Arythmies ventriculaires
Arrêt cardiaque
Bradycardie
Affections
vasculaires
Hypotension
orthostatique

Thromboembolie veineuse (y
compris embolie pulmonaire et
thrombose veineuse profonde)
Hypertension
Syncope
Affections
respiratoires,
thoraciques et
médiastinales
Hoquet Pneumonie de déglutition
Laryngospasme
Spasme oropharyngé

Affections gastro-
intestinales
Constipation
Dyspepsie
Nausées
Ptyalisme
Vomissement
Pancréatite
Dysphagie
Diarrhée
Gêne abdominale
Gêne de l'estomac
Affections
hépatobiliaires
Insuffisance hépatique
Hépatite
Ictère
Augmentation de l'alanine
aminotransférase (ALAT)
Augmentation de l'aspartate
aminotransférase (ASAT)
Augmentation de la gamma
glutamyl transférase (GGT)
Augmentation des phosphatases
alcalines
Affections de la
peau et du tissu
sous-cutané
Rash
Réaction de photosensibilité
Alopécie
Hyperhidrose
Affections musculo-
squelettiques et
systémiques
Rhabdomyolyse
Myalgie
Raideur
Affections du rein
et des voies
urinaires
Incontinence urinaire
Rétention urinaire
Affections
gravidiques,
puerpérales et
périnatales
Syndrome de sevrage
médicamenteux néonatal (voir
rubrique 4.6)
Affections des
organes de
reproduction et du
sein
Priapisme
Troubles généraux
et anomalies au site
d'administration
Fatigue

Trouble de la thermorégulation (par
exemple hypothermie, fièvre)
Douleur thoracique
11

Fréquent Peu fréquent Fréquence indéterminée

?'dème périphérique
Investigations Glycémie augmentée
Hémoglobine glycosylée
augmentée
Fluctuation du glucose sanguin
Augmentation de la Créatine
phosphokinase sanguine

Descr iption des effets indésirables sélectionnés

Symptômes extrapyramidaux

Schizophrénie : dans une étude clinique contrôlée long terme de 52 semaines, l'incidence des
symptômes extrapyramidaux, comprenant parkinsonisme, akathisie, dystonie et dyskinésie, a été
globalement plus faible chez les patients traités par l'aripiprazole (25,8 %) comparativement aux
patients traités par l'halopéridol (57,3 %). Dans une étude clinique à long terme de 26 semaines
contrôlée versus placebo, l'incidence des symptômes extrap yramidaux était de 19 % chez les patients
traités par l'aripiprazole et de 13,1 % chez les patients traités par le placebo. Dans une autre étude
clinique contrôlée long terme de 26 semaines, l'incidence des symptômes extrapyramidaux était de
14,8 % chez le s patients traités par l'aripiprazole et de 15,1 % chez les patients traités par l'olanzapine.

Episodes maniaques dans les troubles bipolaires de type I : dans une étude clinique contrôlée de
12 semaines, l'incidence des symptômes extrapyramidaux était de 23,5 % chez les patients traités par
aripiprazole et de 53,3 % chez les patients traités par halopéridol. Dans une autre étude clinique de
12 semaines, l'incidence des symptômes extrapyramidaux était de 26,6 % chez les patients traités par
aripiprazole et 17,6 % chez les patients traités par lithium. Dans l'étude clinique contrôlée versus
placebo à long terme de 26 semaines de phase de maintenance, l'incidence des symptômes
extrapyramidaux était de 18,2 % chez les patients traités par aripiprazole et de 15 ,7 % chez les patients
traités par le placebo.

Akathisie
Dans les études cliniques contrôlées versus placebo, l'incidence d'akathisie chez les patients bipolaires
était de 12,1 % avec aripiprazole et de 3,2 % avec placebo. Chez les patients schizophrènes,
l'incidence d'akathisie était de 6,2 % avec aripiprazole et de 3,0 % avec placebo.

Dystonie
Effet de classe : des symptômes de dystonie, contractions anormales prolongées d'un groupe
musculaire ont été rapportés chez des patients prédisposés durant les p remiers jours de traitement. Les
symptômes dystoniques incluent : spasme des muscles de la nuque, progressant parfois vers une
oppression de la gorge, une difficulté à avaler, une difficulté à respirer et/ou une protrusion de la
langue. Alors que ces sympt ômes peuvent survenir à faibles doses, ils ont été rapportés plus
fréquemment et avec une plus grande sévérité avec des antipsychotiques de première génération de
forte puissance et à plus fortes doses. Un risque élevé de dystonie aigüe a été observé dans des groupes
d'hommes et de jeunes.

P rolactine
Dans l es essais cliniques pour les indications approuvées et après la commercialisation, une
augmentation et une diminution du taux de prolactine sérique ont été toutes deux observées par rapport
à la valeur i nitiale après traitement avec l'aripiprazole (rubrique 5.1).

Investigations
Parmi les patients ayant présenté des variations des paramètres biologiques standards et lipidiques
pouvant être cliniquement significatives (voir rubrique 5.1), il n'a pas été observé de différence
importante de leur état clinique entre le groupe aripiprazole et le groupe placebo. Des élévations des
CPK (créatine- phosphokinase), généralement transitoires et asymptomatiques, ont été observées chez
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3,5 % des patients traités par l'aripiprazole et chez 2,0 % des patients traités par le placebo.

Population pédiatrique

Schizophrénie chez les adolescents âgés de 15 ans et plus
Dans un essai clinique à court terme contre placebo mené chez 302 adolescents schizophrènes (âgés de
13 à 17 ans), la fréquence et la nature des effets indésirables étaient similaires à celles des adultes, à
l'exception des réactions suivantes qui ont été rapportées plus fréquemment chez les adolescents sous
aripiprazole que chez les adultes sous aripiprazole (et plus fréquemment que sous placebo) :
somnolence/sédation et trouble extrapyramidal ont é té très fréquents (? 1/10), sécheresse de la bouche,
augmentation de l'appétit et hypotension orthostatique ont été fréquemment rapportés (? 1/100,
< 1/10). Le profil de tolérance lors d'un essai d'extension, en ouvert, sur 26 semaines était similaire à
celui observé lors de l'essai à court terme contre placebo.

L'analyse poolée d'une population d'adolescents (âgés de 13 à 17 ans) atteints de schizophrénie,
exposée au produit sur des périodes allant jusqu'à 2 ans, révèle une incidence de prolactine
plasmat ique basse chez les filles (< 3 ng/ml) et les garçons (< 2 ng/ml) de 29,5 % et 48,3 %,
respectivement. Au sein d'une population d'adolescents (âgés de 13 à 17 ans) atteints de
schizophrénie, exposée à une posologie allant de 5 mg à 30 mg d'aripiprazole pendant une période
allant jusqu'à 72 mois, l'incidence d'une prolactine sérique basse chez les filles (< 3 ng/ml) et chez les
garçons (< 2 ng/ml) était respectivement de 25,6 % et 45,0 %.

Episodes maniaques dans les troubles bipolaires de type I chez l'adol escent âgé de 13 ans et plus
La fréquence et la nature des effets indésirables chez les adolescents atteints de troubles bipolaires de
type I étaient similaires à celles observées chez les adultes, à l'exception des réactions suivantes : très
fréquemment ( ? 1/10) somnolence (23,0 %), troubles extrapyramidaux (18,4 %), akathisie (16,0 %) et
fatigue (11,8 %) ; fréquemment (? 1/100, < 1/10) douleur abdominale supérieure, augmentation de la
fréquence cardiaque, prise de poids, augmentation de l'appétit, contrac tions musculaires et dyskinésie.

Les effets indésirables suivants avaient une relation effet -dose possible : troubles extrapyramidaux
(l'incidence était de 9,1 % à une posologie de 10 mg, 28,8 % à une posologie de 30 mg et 1,7 % pour
le placebo) ; et akat hisie (l'incidence était de 12,1 % à une posologie de 10 mg, 20,3 % à une posologie
de 30 mg et 1,7 % pour le placebo).

Les variations moyennes de poids chez l'adolescent présentant des troubles bipolaires de type I après
12 et 30 semaines de traitement étaient respectivement de 2,4 kg et 5,8 kg avec l'aripiprazole et de
0,2 kg et 2,3 kg avec le placebo.

Dans la population pédiatrique, une somnolence et une fatigue ont été observés plus fréquemment
chez les patients atteints de troubles bipolaires par rap port à ceux atteints de schizophrénie.

Dans la population pédiatrique atteinte de troubles bipolaires (patients âgés de 10 à 17 ans), exposée
au produit sur des périodes allant jusqu'à 30 semaines, l'incidence des taux plasmatiques bas de
prolactine était de 28,0 % chez les filles (< 3 ng/ml) et de 53,3 % chez les garçons (< 2 ng/ml).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration ?" voir Annexe V.

Interactions avec d'autres m édicaments et autres formes d'interactions

Du fait de son activité antagoniste des récepteurs ?
1- adrénergiques, l'aripiprazole peut augmenter
l'effet de certains antihypertenseurs.

7

Compte tenu des principaux effets de l'aripiprazole sur le système nerveux central, la prudence est
recommandée lors de l'association avec l'alcool ou d'autres médicaments à action centrale ayant des
effets indésirables qui se surajoutent à ceux de l'aripiprazole, telle que la sédation (voir rubrique 4.8).

La prudence s'impose en cas d'administration concomitante de l'aripiprazole avec des médicaments
connus pour entraî ner un allongement du QT ou un déséquilibre électrolytique.

Interactions potentielles ayant un effet sur l'aripiprazole

La famotidine, antihistaminique H
2 inhibiteur de la sécrétion d'acide gastrique, réduit le taux
d'absorption de l'aripiprazole, mais c et effet n'est pas considéré comme cliniquement significatif.
L'aripiprazole est métabolisé par de multiples voies impliquant les enzymes CYP2D6 et CYP3A4
mais pas les enzymes CYP1A. Par conséquent, aucune adaptation posologique n'est requise chez les
fume urs.

Quinidine et autres inhibiteurs du CYP2D6
Dans une étude clinique chez des volontaires sains, un inhibiteur puissant du CYP2D6 (quinidine) a
augmenté l'ASC de l'aripiprazole de 107 %, alors que la C
ma x était inchangée. L'ASC et la Cma x du
métabolite actif, le déhydro -aripiprazole, ont été diminuées respectivement de 32 % et 47 %. La dose
prescrite d' aripiprazole doit être réduite de moitié environ lors de l'administration concomitante
d' aripiprazole avec la quinidine. D'autres inhibiteurs puissants du CYP2D6, telles que la fluoxétine et
la paroxétine, sont susceptibles d'avoir des effets similaires, et par conséquent, les mêmes réductions
de dose s'appliquent.

Kétoconazole et autres inhibiteurs du CYP3A4
Dans une étude clinique chez des volontaires sains, un inhibiteur puissant du CYP3A4 (le
kétoconazole) a augmenté l'ASC et la C
ma x de l'aripiprazole respectivement de 63 % et 37 %. L'ASC et
la C
ma x du déhydro- aripiprazole ont été augmentées respectivement de 77 % et 43 %. Chez les
métaboliseurs lents d u CYP2D6, l'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 peut
conduire à des concentrations plasmatiques plus élevées d'aripiprazole, comparativement aux
métaboliseurs rapides du CYP2D6 .

L'administration concomitante de kétoconazole ou d'aut res inhibiteurs puissants du CYP3A4 avec
l'aripiprazole n'est envisagée que si les bénéfices escomptés sont supérieurs aux risques encourus. La
dose prescrite d' aripiprazole doit être réduite de moitié environ lors de l'administration concomitante
d' aripip razole avec le kétoconazole. D'autres inhibiteurs puissants du CYP3A4, tels que l'itraconazole
et les antiprotéases, sont susceptibles d'avoir des effets similaires, et par conséquent, les mêmes
réductions de dose sont recommandées.

A l'arrêt du traitemen t de l'inhibiteur du CYP2D6 ou du CYP3A4, la dose d' aripiprazole doit être
ramenée à la posologie utilisée avant l'initiation du traitement concomitant.

Lors de l'utilisation concomitante d'inhibiteurs faibles du CYP3A4 (par exemple, le diltiazem ou
l'esc italopram) ou du CYP2D6 avec l'a ripiprazole, des augmentations modérées des concentrations de
l'aripiprazole peuvent être attendues.

Carbamazépine et autres inducteurs du CYP3A4
Lors de l'administration concomitante de carbamazépine, un inducteur puissant du CYP3A4, les
moyennes géométriques de la C
ma x et de l'ASC de l'aripiprazole sont diminuées respectivement de
68 % et 73 %, comparativement à l'aripiprazole (30 mg) administré seul. De la même façon, les
moyennes géométriques de la C
ma x et de l'ASC du dé hydro-aripiprazole sont diminuées respectivement
de 69 % et 71 % lors de l'administration concomitante avec la carbamazépine, comparativement à
l'aripiprazole administré seul.
La dose d' aripiprazole doit être multipliée par deux lorsque l 'aripiprazole est co -administré avec la
carbamazépine. D'autres inducteurs puissants du CYP3A4, tels que rifampicine, rifabutine,
phénytoïne, phénobarbital, primidone, éfavirenz , névirapine et le millepertuis, sont susceptibles d'avoir
des effets similaires, et par conséquent, les mêmes augmentations de dose sont recommandées. A
8

l'arrêt du traitement de l'inducteur puissant du CYP3A4, la dose d'aripiprazole doit être ramenée à la
posologie recommandée.

Valproate et lithium
Il n'a pas été observé de variation cliniquement si gnificative des concentrations d'aripiprazole lorsque
le valproate ou le lithium était administré de manière concomitante à l'aripiprazole.

Syndrome sérotoninergique
D es cas de syndrome sérotoninergique ont été rapportés chez des patients traités par l'ar ipiprazole et
des signes et des symptômes pouvant être liés à un syndrome sérotoninergique peuvent survenir
notamment en cas d'administration concomitante avec des médicaments sérotoninergiques tels que les
ISRS/INSRS ou des médicaments connus pour augment er les concentrations de l'aripiprazole (voir
rubrique 4.8).

Effets potentiels d e l'aripiprazole sur les autres médicaments

Dans les études cliniques, l'aripiprazole à des doses allant de 10 à 30 mg/jour n'a pas eu d'effet
significatif sur le métabolisme des substrats du CYP2D6 (rapport dextrométhorphane / 3-
methoxymorphinane), du CYP 2C9 (warfarine), du CYP2C19 (oméprazole ) et du CYP3A4
( dextrométhorphane ). De plus, l'aripiprazole et le déhydro- aripiprazole n'ont pas démontré de
potentiel d'altération du m étabolisme dépendant du CYP1A2 in vitro. Par conséquent, il est peu
probable que l'aripiprazole soit à l'origine d'interactions médicamenteuses cliniquement significatives
impliquant ces enzymes.

Il n'a pas été observé de variation cliniquement significat ive des concentrations de valproate, de
lithium ou de lamotrigine lorsque l'aripiprazole était administré de manière concomitante au valproate,
au lithium ou à la lamotrigine.

Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Aucune étude contrôlée spéc ifique n'a été réalisée avec l'aripiprazole chez la femme enceinte. Des
anomalies congénitales ont été rapportées ; cependant, une relation de causalité avec l'aripiprazole n'a
pas pu être établie. Les études chez l'animal n'ont pas pu exclure une toxicité potentielle sur le
développement (voir rubrique 5.3). Les patientes doivent être averties de la nécessité d'informer leur
médecin de toute grossesse ou désir de grossesse au cours du traitement par l'aripiprazole. En raison
d'informations insuffisantes sur la tolérance chez l'homme et des interrogations suscitées par les études
de reproduction chez l'animal, le médicament ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf si
le bénéfice attendu justifie clairement le risque potentiel pour le f?"tus.

Le s nouveau- nés exposés aux antipsychotiques (dont aripiprazole) pendant le troisième trimestre de la
grossesse, présentent un risque de réactions indésirables incluant des symptômes extrapyramidaux
et/ou des symptômes de sevrage, pouvant varier en terme de sévérité et de durée après
l'accouchement. Les réactions suivantes ont été rapportées : agitation, hypertonie, hypotonie,
tremblements, somnolence, détresse respiratoire, trouble de l'alimentation. En conséquence, les
nouveau- nés doivent être étroitement surveillés.

Allaitement

L'aripiprazole est excrété dans le lait maternel. L'allaitement doit donc être déconseillé aux patientes
en cours de traitement par l'aripiprazole.

Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Com me avec d'autres antipsychotiques, les patients doivent être mis en garde quant à l'utilisation de
machines, y compris la conduite de véhicules à moteur, et ce, jusqu'à ce qu'ils soient raisonnablement
9

certains que l'aripiprazole ne les affecte pas défavorablement. Certains patients pédiatriques atteints de
troubles bipolaires de type I présentent une incidence plus élevée de somnolence et de fatigue (voir
rubrique 4.8).

Surdosage

Signes et symptômes

Dans les études cliniques et après la commercialisation, les surdosages aigus, accidentels ou
13

intentionnels, avec l'aripiprazole seul à des doses allant jusqu'à 1260 mg ont été rapportés chez les
patients adultes, sans issue fatale. Les signes et symptômes potentiellement importants qui ont été
observés comprenaient une léthargie, une augmentation de la pression artérielle, une somnolence, une
tachycardie, des nausées et vomissements et la diarrhée. De plus, des cas de surdosage accidentels
avec l'aripiprazole seul (à des doses allant jusqu'à 195 mg) ont été rapportés chez des enfants, sans
issue fatale. Les signes et symptômes cliniques potentiellement graves qui ont été rapportés
compre naient la somnolence, une perte de connaissance transitoire et des symptômes
extrapyramidaux.

Prise en charge du surdosage

La prise en charge du surdosage est essentiellement symptomatique, par le maintien de la fonction
respiratoire, d'une oxygénation e t d'une ventilation, et par la prise en charge des symptômes. La
possibilité d'une intoxication polymédicamenteuse doit être envisagée. Par conséquent, une
surveillance cardiovasculaire doit être instaurée immédiatement et doit comprendre un enregistrement
de l'électrocardiogramme en continu pour déceler d'éventuelles arythmies. Après tout surdosage
confirmé ou suspecté avec l'aripiprazole, une surveillance médicale étroite et cardiovasculaire doivent
être poursuivies jusqu'à la guérison du patient.

L'admi nistration de 50 g de charbon activé, une heure après l'administration d'aripiprazole, a diminué
la C
ma x de l'aripiprazole d'environ 41 % et l'ASC d'environ 51 %, ce qui suggère que le charbon peut
être efficace pour le traitement du surdosage.

Hémodialys e

Bien qu'il n'y ait pas d'information concernant l'intérêt de l'hémodialyse dans le traitement d'un
surdosage avec l'aripiprazole, il est peu probable que l'hémodialyse soit utile pour la prise en charge du
surdosage puisque l'aripiprazole est fortement lié aux protéines plasmatiques.

COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Aripiprazole Accord 5 mg comprimés
Chaque comprimé contient 5 mg d'aripiprazole.

Excipient à effet notoire
Chaque comprimé de 5 mg contient 63 mg de lactose (sous forme monohydratée).

Aripiprazole Accord 10 mg compri més
Chaque comprimé contient 10 mg d'aripiprazole.

Excipient à effet notoire
Chaque comprimé de 10 mg contient 59 mg de lactose (sous forme monohydratée).

Aripiprazole Accord 15 mg comprimés
Chaque comprimé contient 15 mg d'aripiprazole.

Excipient à eff et notoire
Chaque comprimé de 15 mg contient 88 mg de lactose (sous forme monohydratée).

Aripiprazole Accord 30 mg comprimés
Chaque comprimé contient 30 mg d'aripiprazole.

Excipient à effet notoire
Chaque comprimé contient 177 mg de lactose (sous forme m onohydratée).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

FORME PHARMACEUTI QUE

Comprimé

Aripiprazole Accord 5 mg comprimés
Comprimés non pelliculés de forme r ectangulaire modifiée, biconvexes et bleus, d'environ 8,1 mm de
long et 4,6 mm de large, gravé s « A5 » sur un côté et sans inscription sur l'autre côté .

Aripiprazole Accord 10 mg comprimés
Comprimés non pelliculés de forme rectangulaire modifiée, biconvexes et roses , d'environ 8,1 mm de
long et 4,6 mm de large, gravés « A10 » sur un côté et sans inscription sur l'autre côté .

Aripiprazole Accord 15 mg comprimés
Comprimés non pelliculés , ronds, à bords biseautés, biconvexes et jaunes, d'environ 7,14 mm de
diamètre, gravé s « A15 » sur un côté et sans inscription sur l'autre côté.

A ripiprazole Accord 30 mg comprimés
Comprimés non pelliculés , ronds, à bords biseautés, biconvexes et roses, d'environ 9,1 mm de
diamètre, gravé s « A30 » sur un côté et sans inscription sur l'autre côté .

2

Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: autres antipsychotiques, code ATC: N05AX12

Mécanisme d'action

L'efficacité de l'aripiprazole dans la schizophrénie et dans les troubles bipolaires de type I pourrait être
due à l'association de son activité agoniste partiel sur le récepteur dopaminergique D
2 et
sérotoninergique 5- HT
1a et de son activité antagoniste sur le récepteur sérotoninergique 5 -HT2a.
L'aripiprazole a montré des propriétés antagonistes dans des modèles animaux d'hyperactivité
dopaminergique et des propriétés agonistes dans des modèles animaux d'hypoactivité
dopaminergique. L'aripiprazole a montré une grande affinité in vitro pour les récepteurs
dopaminergi ques D
2 et D3, sérotoninergiques 5- HT1a et 5-HT2a, et une affinité modérée pour les
récepteurs dopaminergiques D
4, sérotoninergiques 5- HT2c et 5-HT7, ?1-adrénergiques et histaminiques
H
1. L'aripiprazole a également montré une affinité modérée pour le site de recapture de la sérotonine et
pas d'affinité notable pour les récepteurs muscariniques. Une interaction avec des récepteurs autres
que les sous- types dopaminergiques et sérotoninergiques peut expliquer certains autres effets cliniques
de l'aripiprazole.

Dans une étude de tomographie par émission de positron chez le volontaire sain, utilisant des doses
allant de 0,5 à 30 mg administrées en une prise quotidienne pendant deux semaines, l'aripiprazole a
entraîné une réduction dose -dépendante de la liaison du
11C -raclopride (un ligand du récepteur D2/D3)
au niveau du noyau caudé et du putamen.

Efficacité et sécurité cliniques
14

Schizophrénie

Dans trois études court terme (4 à 6 semaines) contrôlées versus placebo portant sur 1.228 patients
adultes schizophrènes présentant des symptômes positifs ou négatifs, l'aripiprazole a montré une
amélioration significativement plus importante des symptômes psychoti ques comparativement au
placebo.
Chez les patients adultes ayant initialement répondu au traitement, l'aripiprazole a démontré son
efficacité à maintenir cette amélioration clinique au long cours. Dans une étude contrôlée versus
halopéridol, le pourcentage de patients répondeurs avec maintien de la réponse au traitement à
52 semaines était similaire dans les deux groupes (aripiprazole 77 % et halopéridol 73 %). Le
pourcentage total de patients ayant terminés l'étude était significativement plus élevé chez l es patients
sous aripiprazole (43 %) que chez les patients sous halopéridol (30 %). Les scores des échelles
utilisées comme critères secondaires, comprenant l'échelle PANSS et l'échelle de dépression de
Montgomery et Asberg (MADRS), ont montré une améliora tion sous aripiprazole significativement
plus importante que sous halopéridol.
Dans une étude contrôlée versus placebo de 26 semaines chez des patients adultes schizophrènes
stabilisés, la réduction du taux de rechute a été significativement plus important e dans le groupe
aripiprazole (34 %) par rapport au groupe placebo (57 %).

Prise de poids

Dans les études cliniques, l'aripiprazole n'a pas provoqué de prise de poids cliniquement significative.
Dans une étude internationale de 26 semaines en double aveugle et contrôlée versus olanzapine, ayant
porté sur 314 patients adultes schizophrènes et dont le critère principal était la prise de poids, les
patients ayant eu une prise de poids d'au moins 7 % (c'est à dire une prise de poids d'au moins 5,6 kg
pour un poids moyen à l'inclusion d'environ 80,5 kg) étaient significativement moins nombreux sous
aripiprazole ( n = 18, ou 13 % des patients évaluables), comparativement à l'olanzapine ( n = 45, ou
33 % des patients évaluables).

Paramètres lipidiques

Dans une an alyse poolée des études cliniques contrôlées versus placebo chez l'adulte sur les
paramètres lipidiques, il n'a pas été démontré que l'aripiprazole entraînait des modifications
cliniquement significatives du taux de cholestérol total, de triglycérides, d'H DL et de LDL.
- Cholestérol total : l'incidence des modifications des taux variant d'un niveau normal (< 5,18 mmol/l)
à un niveau élevé (? 6,22 mmol/l) était de 2,5 % pour l'aripiprazole et de 2,8 % pour le placebo. La
modification moyenne par rapport à la valeur initia le était de ?'0,15 mmol/l (IC 95 % : ?'0,182; ?' 0,115)
pour l'aripiprazole et de ?'0,11 mmol/l (IC 95 %: ?'0,148 ; ?' 0,066) pour le placebo.
- Triglycérides à jeun : l'incidence des modifications des taux variant d'un niveau normal
(< 1,69 mmol/l) à un niveau él evé (? 2,26 mmol/l) était de 7,4 % pour aripiprazole et de 7,0 % pour le
placebo. La modification moyenne par rapport à la valeur initiale était de - 0,11 mmol/l (IC 95 %:
?' 0,182 ; ?'0,046) pour l'aripiprazole et de ?' 0,07 mmol/l (IC 95 % : ?'0,148 ; 0,007) pour le placebo.
- HDL : l'incidence des modifications des taux variant d'un niveau normal (? 1,04 mmol/l) à un
niveau bas (< 1,04 mmol/l) était de 11,4 % pour l'aripiprazole et de 12,5 % pour le placebo. La
modification moyenne par rapport à la valeur initi ale était de ?'0,03 mmol/l (IC 95 % : ?'0,046; ?' 0,017)
pour l'aripiprazole et de ?'0,04 mmol/l (IC 95 % : ?'0,056 ; ?' 0,022) pour le placebo.
- LDL à jeun : l'incidence des modifications des taux variant d'un niveau normal (< 2,59 mmol/l) à un
niveau élevé (? 4,14 mmol/l) était de 0,6 % pour l'aripiprazole et de 0,7 % pour le placebo. La
modification moyenne par rapport à la valeur initiale était de ?' 0,09 mmol/l (IC 95 % : ?'0,139; ?' 0,047)
pour l'aripiprazole et de ?'0,06 mmol/l (IC 95 % : ?'0,116 ; ?' 0,012) pour le placebo.

P rolactine
L e taux de prolactine a été évalué dans tous les essais de toutes les doses d'aripiprazo le ( n = 28 242).
L 'incidence d'une hyperprolactinémie ou augmentation du taux de prolactine sérique chez les patients
traités par aripiprazole (0,3 %) a été égale à celle observée avec le placebo (0,2 %) . Chez les patients
recevant l'aripiprazole, le délai médian de survenue a été de 42 jours et la durée médiane de 34 jours.
15

L'incidence d'une hypoprolactinémie ou diminution du taux de prolactine sérique chez les patients
traités par aripiprazole a été de 4 %, contre 0,02 % chez les patients recevant le placebo . Chez les
patients recevant l'aripiprazole, le délai médian de survenue a été de 30 jours et la durée médiane de
194 jours.

Episodes maniaqu es dans les troubles bipolaires de type I

Dans deux études cliniques de 3 semaines à doses flexibles en monothérapie, contrôlées versus
placebo, incluant des patients présentant des épisodes maniaques ou mixtes dans le cadre de troubles
bipolaires de type I, l'aripiprazole a montré une efficacité supérieure au placebo dans la réduction des
symptômes maniaques sur 3 semaines. Ces études cliniques incluaient des patients avec ou sans
caractéristiques psychotiques et avec ou sans cycle rapide.
Dans une étude clinique de 3 semaines à dose fixe en monothérapie, contrôlée versus placebo, incluant
des patients présentant des épisodes maniaques ou mixtes dans le cadre de troubles bipolaires de type
I, l'aripiprazole n'a pas réussi à démontrer une efficacité supérieure au placebo.

Dans deux études cliniques de 12 semaines en monothérapie contrôlées versus placebo et versus
substance active chez des patients présentant des épisodes maniaques ou mixtes dans le cadre de
troubles bipolaires de type I avec ou sans caract éristiques psychotiques, l'aripiprazole a montré une
efficacité supérieure au placebo à la 3
è me semaine et un maintien de l'efficacité comparable au lithium
ou à l'halopéridol à la 12ème semaine. L'aripiprazole a également montré une proportion comparable
de patients en rémission symptomatique de la manie par rapport au lithium ou à l'halopéridol à la
12
è me semaine.

Dans une étude clinique de 6 semaines contrôlée versus placebo, incluant des patients présentant des
épisodes maniaques ou mixtes dans le cadr e de troubles bipolaires de type I, avec ou sans
caractéristiques psychotiques qui étaient partiellement non répondeurs au lithium ou au valproate en
monothérapie pendant 2 semaines à des taux sériques thérapeutiques, l'association d'aripiprazole a eu
pour effet une efficacité supérieure au lithium ou au valproate en monothérapie sur la réduction des
symptômes maniaques.

Dans une étude clinique de 26 semaines contrôlée versus placebo, suivie d'une phase d'extension de
74 semaines, chez des patients maniaqu es arrivés au stade de rémission sous aripiprazole pendant une
phase de stabilisation, avant la randomisation, aripiprazole a montré une supériorité par rapport au
placebo dans la prévention des récurrence bipolaires, principalement en prévenant les récidi ves
d'épisodes maniaques mais n'a pas réussi à montrer une supériorité sur le placebo dans la prévention
des récidives des épisodes dépressifs.

Lors d'un essai contrôlé versus placebo, sur 52 semaines, mené chez des patients présentant des
épisodes maniaq ues ou mixtes dans le cadre de troubles bipolaires de type I ayant atteint une rémission
prolongée (scores totaux Y -MRS and MADRS ? 12) sous aripiprazole (10 mg/jour à 30 mg/jour) en
association au lithium ou au valproate pendant 12 semaines consécutives, l'association à l'aripiprazole
a démontré une supériorité sur le placebo avec une diminution de risque de 46 % ( hazard ratio de
0,54) dans la prévention des récidives bipolaires et une diminution de risque de 65 % (hazard ratio de
0,35) dans la prévention d es récidives d'épisodes maniaques comparé au placebo en association.
L'aripiprazole en association a démontré une supériorité sur le placebo sur le score CGI -BP de sévérité
de la maladie (manie), critère d'évaluation secondaire. Dans cet essai, les investi gateurs ont assigné
aux patients, en ouvert, soit du lithium soit du valproate en monothérapie, afin de déterminer une non-
réponse partielle. Les patients étaient stabilisés pendant au moins 12 semaines consécutives avec
l'association aripiprazole et le mê me thymorégulateur. Les patients stabilisés ont ensuite été
randomisés afin de continuer le même thymorégulateur avec l'aripiprazole ou le placebo en double-
aveugle. Quatre sous- groupes de thymorégulateurs ont été évalués pendant la phase randomisée :
arip iprazole + lithium; aripiprazole + valproate; placebo + lithium; placebo + valproate. Les taux
Kaplan -Meier pour la récidive de tout épisode d'humeur dans le bras des traitements en association
étaient de 16 % pour aripiprazole + lithium et de 18 % pour ar ipiprazole + valproate comparés à 45 %
pour placebo + lithium et de 19 % pour placebo + valproate.
16

Population pédiatrique

Schizophrénie chez l'adolescent
Dans un essai de 6 semaines contre placebo mené chez 302 patients adolescents schizophrènes (âgés
de 13 à 17 ans), présentant des symptômes positifs ou négatifs, l'aripiprazole a été associé à une
amélioration statistiquement significative des symptômes psychotiques supérieure au placebo. Dans
une sous -analyse de patients adolescents âgés de 15 à 17 ans, représentant 74 % de la population totale
incluse, le maintien de l'effet a été observé sur l'essai d'extension de 26 semaines en ouvert.

Episodes maniaques dans troubles bipolaires de type I chez l'enfant et l'adolescent
L'aripiprazole a été étudié lors d'un essai de 30 semaines contrôlé versus placebo conduit chez
296 enfants et adolescents (âgés de 10 à 17 ans), atteints de troubles bipolaires de type I avec des
épisodes maniaques ou mixtes accompagnés ou non de caractéristiques psychotiques selon les critères
du DSM -IV, et présentant un score YMRS initial ? 20. Parmi les patients inclus dans l'analyse
principale d'efficacité, 139 patients présentaient un diagnostic de TDAH associé.

L'aripiprazole a montré une supériorité dans l'évolution du score tota l YMRS aux 4
è me et 12è me
semaines par rapport au placebo. Dans une analyse post-hoc, l'amélioration par rapport au placebo a
été plus marquée chez les patients présentant une comorbidité de TDAH comparé au groupe sans
TDAH, alors qu'il n'y avait pas de dif férence avec le placebo. L'effet sur la prévention des récidives n'a
pas été établit.

Tableau 1 : Amélioration moyenne du score YMRS initial par pathologie psychiatrique associée

Avec pathologie
psychiatrique associée
Semaine
4
Semaine
12
TDAH

Semaine
4
Semaine
12
Aripiprazole 10 mg
(n = 48) 14,9 15,1 Aripiprazole 10 mg
(n = 44) 15,2 15,6
Aripiprazole 30 mg
(n = 51) 16,7 16,9 Aripiprazole 30 mg
(n = 48) 15,9 16,7
Placebo
(n = 52)a 7,0 8,2 Placebo
(n = 47)b 6,3 7,0
Sans pathologie
psychiatrique associée
Semaine
4
Semaine
12
Sans TDAH

Semaine
4
Semaine
12
Aripiprazole 10 mg
(n = 27) 12,8 15,9 Aripiprazole 10 mg
(n = 37) 12,7 15,7
Aripiprazole 30 mg
(n = 25) 15,3 14,7 Aripiprazole 30 mg
(n = 30) 14,6 13,4
Placebo
(n = 18) 9,4 9,7 Placebo
(n = 25) 9,9 10,0
an= 51 à la 4è me semaine bn= 46 à la 4ème semaine

Les événements indésirables les plus fréquents survenus au cours du traitement chez les patients
recevant 30 mg d'aripiprazole étaient les troubles extrapyramidaux (28,3 %), la somnolence (27,3 %),
les céphalées (23,2 %) et les nausées (14,1 %). La prise moyenne de poids dans un intervalle de
traitement de 30 semaines était de 2,9 kg comparé à 0,98 kg chez les patients traités par le placebo.

Irritabilité associée à un trouble autistique chez les patients pédiatriques (voir rubrique 4.2)
l'aripiprazole a été étudié chez des patients âgés de 6 à 17 ans à travers 2 études de 8 semaines,
contrôlées versus placebo [l'une à dose flexible (2 -15 mg/jour) et l'autre à dose fixe (5, 10 ou
15 mg/jour)] et une étude en ouvert de 52 semaines. La dose initiale était de 2 mg/jour, augmentée à
5 mg/jour au bout d'une semaine, puis augmentée par paliers hebdomadaires de 5 mg/jour jusqu'à
atteindre la dose requise. Plus de 75 % des patients avaient un âge inférieur à 13 ans. L'aripiprazole a
démontré une supériorité statistiquement significative comparativement au placebo sur la sous- échelle
"irritabilité" de l'échelle Aberrant Behaviour Checklist. Néanmoins, la pertinence clinique de ces
17

résultats n'a pas été établie. Le profil de tolérance incluait l'évaluation de la prise de poids et des
modifications des taux de prolactine. La durée de l'étude de tolérance à long terme était limitée à
52 semaines. Dans les études poolées, l'incidence des taux plasmatiques bas de pro lactine chez les
filles (< 3 ng/ml) et les garçons (< 2 ng/ml), dans le groupe des patients traités par aripiprazole, était
respectivement de 27/46 (58,7 %) et 258/298 (86,6 %). Dans les études contrôlées versus placebo, la
prise moyenne de poids était de 0,4 kg pour le bras placebo et de 1,6 kg pour le bras aripiprazole.

L'aripiprazole a également été étudié lors d'une étude de maintenance au long cours, contrôlée versus
placebo. Après une phase de stabilisation par l'aripiprazole (2 -15 mg/jour) de 13 à 2 6 semaines, les
patients présentant une réponse stable étaient soit maintenus sous aripiprazole soit recevaient du
placebo pendant 16 semaines supplémentaires. Les taux de rechutes selon l'analyse Kaplan -Meier
étaient de 35 % pour l'aripiprazole et de 52 % pour le placebo ; le hazard ratio des rechutes au cours
des 16 semaines suivantes (aripiprazole/placebo) était de 0,57 (différence statistiquement non
significative). La prise de poids moyenne au cours de la phase de stabilisation (jusqu'à 26 semaines)
ét ait de 3,2 kg sous aripiprazole, une augmentation moyenne supplémentaire de 2,2 kg pour
l'aripiprazole comparativement à 0,6 kg sous placebo était observée au cours de la seconde phase de
l'étude (16 semaines). Les symptômes extrapyramidaux étaient majorit airement rapportés durant la
phase de stabilisation chez 17 % des patients, dont des tremblements pour 6,5 % des cas.

Tics associés au syndrome de Gilles de la Tourette chez les patients pédiatriques (voir rubrique 4.2)
L'efficacité de l'aripiprazole a ét é étudiée chez des patients pédiatriques atteints du syndrome de
Gilles de la Tourette (aripiprazole : n = 99, placebo : n = 44) dans une étude randomisée, en double
aveugle et contre placebo, d'une durée de 8 semaines, à des doses fixes calculées selon le poids, la
fourchette de doses allant de 5 mg/jour à 20 mg/jour et la dose initiale étant de 2 mg. Les patients
étaient âgés de 7 à 17 ans et avaient un score total de tics (Total Tic Score) moyen de 30 sur l'échelle
de sévérité globale des tics de Yale (Y ale Global Tic Severity Scale [TTS-YGTSS]) à la date
d'inclusion . Entre l'inclusion et la semaine 8, l'aripiprazole a montré une amélioration sur l'échelle
TTS- YGTSS de 13,35 pour le groupe de dose faible (5 ou 10 mg) , de 16,94 pour le groupe de dose
élevée (10 ou 20 mg), et de 7,09 dans le groupe placebo.

L'efficacité de l'aripiprazole chez les patients pédiatriques atteints du syndrome de Gilles de la
Tourette (aripiprazole : n = 32, placebo : n = 29) a également été évaluée à doses flexibles de
2 mg/jour à 20 mg/jour, la dose initiale étant de 2 mg, dans une étude randomisée, en double aveugle
et contre placebo, d'une durée de 10 semaines, réalisée en Corée du Sud. Les patients étaient âgés de 6
à 18 ans et leur score moyen initial sur l'échelle TTS -YGTS S était de 29. Une amélioration de 14,97
sur l'échelle TTS -YGTSS a été observée entre l'inclusion et la semaine 10 dans le groupe aripiprazole,
et de 9,62 dans le groupe placebo.

Dans ces deux essais à court terme, la pertinence clinique des résultats d'efficacité n'a pas été établie,
compte tenu de la taille de l'effet du traitement par rapport à l'important effet placebo et des effets
incertains sur le fonctionnement psycho- social. Aucune donnée à long terme n'est disponible en ce qui
concerne l'efficaci té et la sécurité de l'aripiprazole dans cette affection fluctuante.

L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études
réalisées avec l'aripiprazole dans un ou plusieurs sous -groupes de la population pédiatrique dans le
cadre du traitement de la schizophrénie et des troubles bipolaires affectifs (voir rubrique 4.2 pour les
informations concernant l'usage pédiatrique).

Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

L'aripiprazole est bien absorbé avec un pic plasmatique atteint dans les 3 ?"5 heures après
administration. L'aripiprazole subit un métabolisme pré -systémique minime. La biodisponibilité orale
absolue du comprimé est de 87 %. Un repas riche en graisses n'a pas d'effet sur la pharmacocinétique
de l'aripip razole.

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Distribution

L'aripiprazole est largement distribué dans l'organisme avec un volume apparent de distribution de
4,9 l/kg indiquant une distribution extravasculaire importante. Aux concentrations thérapeutiques,
l'aripiprazole et le déhydro-aripip razole sont liés à plus de 99 % aux protéines plasmatiques, et
principalement à l'albumine.

Biotransformation

L'aripiprazole est largement métabolisé par le foie, principalement par trois voies de
biotransformation: la dé shydrogénation, l'hydroxylation e t la N-dé salkylation . D'après les études
in vitro , les enzymes CYP3A4 et CYP2D6 sont responsables de la dé shydrogénation et de
l'hydroxylation de l'aripiprazole, la N -dé salkylation étant catalysée par le CYP3A4. L'aripiprazole est
la principale entité prés ente dans la circulation systémique. A l'état d'équilibre, le métabolite actif, le
déhydro- aripiprazole, représente environ 40 % de l'ASC de l'aripiprazole dans le plasma.

Élimination

La demi -vie moyenne d'élimination de l'aripiprazole est d'environ 75 h eures chez les métaboliseurs
rapides du CYP2D6 et d'environ 146 heures chez les métaboliseurs lents du CYP2D6.

La clairance corporelle totale de l'aripiprazole est de 0,7 ml/min/kg, et est principalement hépatique.

Après administration orale unique de
14C -aripiprazole, environ 27 % de la radioactivité administrée a
été retrouvée dans les urines et environ 60 % dans les selles. Moins de 1 % d'aripiprazole inchangé a
été éliminé dans les urines et approximativement 18 % a été retrouvé inchangé dans les selles.

Pharmacocinétique dans les populations particulières

Population pédiatrique
La pharmacocinétique de l'aripiprazole et du déhydro- aripiprazole chez les patients pédiatriques âgés
de 10 à 17 ans était similaire à celle des adultes après correction des différences de poids corporels.

Patients âgés
La pharmacocinétique de l'aripiprazole n'est pas différente chez les sujets âgés sains et les sujets
adultes plus jeunes. De même, aucun effet détectable lié à l'âge n'a été trouvé lors d'une analyse
pharmacoc inétique de population chez des patients schizophrènes.

Sexe
La pharmacocinétique de l'aripiprazole n'est pas différente chez les sujets sains de sexe masculin et
ceux de sexe féminin. De même, aucun effet détectable lié au sexe n'a été trouvé lors d'une analyse
pharmacocinétique de population chez des patients schizophrènes.

Tabagisme
L'analyse de population n'a pas révélé d'effet cliniquement significatif lié au tabac sur la
pharmacocinétique de l'aripiprazole.

Origine ethnique
L'évaluation pharmacoci nétique de population n'a pas montré de différences liées à l'origine ethnique
sur la pharmacocinétique de l'aripiprazole.

Insuffisance rénale
Les caractéristiques pharmacocinétiques de l'aripiprazole et du déhydro -aripiprazole sont similaires
chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère et chez les sujets sains jeunes.

Insuffisance hépatique
Une étude en dose unique chez des sujets présentant une cirrhose hépatique de différents degrés
19

(Child-Pugh Classes A, B, et C) n'a pas montré d'effet significatif de l'insuffisance hépatique sur la
pharmacocinétique de l'aripiprazole et du déhydro- aripiprazole. Toutefois, cette étude a inclus
seulement 3 patients avec une cirrhose du foie de Classe C, ce qui est insuffisant pour conclure sur
leur capacité métabolique.

Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité,
toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogénèse, et des fonctions de reproduction et
de dév eloppement, n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Des effets toxicologiquement significatifs ont été observés seulement à des doses ou à des expositions
largement supérieures à la dose ou à l'exposition maximale chez l'homme, montrant que c es effets
étaient limités ou non significatifs en pratique clinique. Ces effets comprenaient une toxicité
corticosurrénalienne dose- dépendante (accumulation de pigments de lipofuscine et/ou perte de cellules
parenchymateuses) chez le rat après 104 semaines pour des doses allant de 20 à 60 mg/kg/jour (3 à
10 fois l'ASC moyenne à l'état d'équilibre à la dose maximale recommandée chez l'homme) et une
augmentation des carcinomes corticosurrénaliens et des complexes adénomes/carcinomes
corticosurrénaliens chez l a rate pour une dose à 60 mg/kg/jour (10 fois l'ASC moyenne à l'état
d'équilibre à la dose maximale recommandée chez l'homme). La plus haute exposition non oncogène
chez la rate a été 7 fois l'exposition chez l'homme à la dose recommandée.

De plus, il a é té observé une lithiase du cholédoque suite à la précipitation des dérivés sulfoconjugués
des métabolites hydroxy de l'aripiprazole dans la bile du singe après administration orale répétée de
doses allant de 25 à 125 mg/kg/jour (1 à 3 fois l'ASC moyenne à l'état d'équilibre à la dose maximale
recommandée chez l'homme ou 16 à 81 fois la dose maximale recommandée chez l'homme exprimée
en mg/m²). Toutefois, les concentrations des dérivés sulfoconjugués des métabolites hydroxy de
l'aripiprazole dans la bile hum aine à la dose la plus forte proposée, 30 mg par jour, étaient inférieurs
ou égales à 6 % des concentrations biliaires retrouvées chez les singes inclus dans l'étude de
39 semaines et étaient bien en deçà (6 %) de leurs limites de solubilité in vitro.

Dan s des études à dose répétée menées chez le rat et le chien juvéniles, le profil toxicologique de
l'arip iprazole était comparable à celui observé chez l'animal adulte et aucune neurotoxicité ou aucun
effet indésirable sur le développement n'a été observé.

L'aripiprazole a été considéré non génotoxique sur la base des résultats d'une batterie d'études
standards de génotoxicité. L'aripiprazole n'a pas altéré la fertilité dans les études de toxicité de la
reproduction. Une toxicité sur le développement, compre nant un retard dose-dépendant de
l'ossification f?"tale et d'éventuels effets tératogènes, a été observée chez les rats pour des doses
correspondant à une exposition infra -thérapeutique (basée sur l'ASC) et chez les lapins pour des doses
correspondant à une exposition égale à 3 et 11 fois l'ASC moyenne à l'état d'équilibre à la dose
maximale recommandée chez l'homme. Une toxicité maternelle a été observée à des doses similaires à
celles responsables de la toxicité sur le développement.

Liste des excipients

Aripiprazole Accord 5 mg comprimés

Lactose monohydraté
Cellulose microcristalline
Amidon de maïs
Hydroxypropylcellulose
Stéarate de magnésium
Laque aluminique d'indigotine (E132)
20

Aripiprazole Accord 10 mg/ 30 mg comprimés

Lactose monohydraté
Cellulose microcristalline
Amidon de maïs
Hydroxypropylcellulose
Stéarate de magnésium
Oxyde ferrique rouge (E 172)

Aripiprazole Accord 15 mg comprimés

Lactose monohydraté
Cellulose microcristalline
Amidon de maïs
Hydroxypropylcell ulose
Stéarate de magnésium
Oxyde ferrique jaune (E 172)

Incompatibilités

Sans objet.

Durée de conservation

2 ans

Durée de conservation en cours d'utilisation après la première ouverture :
- 30 jours (pour le flacon HDPE de 30 comprimés)
- 100 jours (pour le flacon HDPE de 100 comprimés)
Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation .

Nature et contenu de l'emballage extérieur

Aripiprazole Accord 5/10/15/30 mg comprimés sont disponibles e n plaquettes thermoformées
prédécoupées en dose unitaire dans des étuis de 14 x 1, 28 x 1, 49 x 1, 56 x 1 ou 98 x 1 comprimés.

Aripiprazole Accord 5/10/15 mg comprimés sont disponibles en flacon HDPE avec bouchon PPCRC
contenant 30 ou 100 comprimés.
Toute s les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

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