PLEGRIDY 125 microgrammes, solution injectable en seringue préremplie

Péginterféron bêta-1a

Solution

  Présentation Prix * Remb.
2 seringue(s) préremplie(s) en verre de 0,5 ml 760,69 € 65%
* Tarif hors honoraire.
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Résumé des caractéristiques du produit

Indications thérapeutiques

Plegridy est indiqué chez l 'adulte dans le traitement des formes rémittentes récurrentes de sclérose en
plaques (voir rubrique 5.1).

Posologie et mode d'administration

Le traitement devra être initié sous la su rveillance d'un médecin expérimenté dans le traitement de la sclérose
en plaques.

L'efficacité de Plegridy a été démontrée comparativement à un placebo. Il n'existe pas de données
disponibles issues d'études comparatives directes entre Plegridy et l'inter féron bêta non pegylé, ni de
données sur l'efficacité de Plegridy après un traitement par interféron non pégylé. Il convient d'en tenir
compte lors que les patients changent de traitement entre interférons pégylés et non pégylés. Voir également
la rubrique 5.1.

Posologie

La posologie rec ommandée de Plegridy est de 125 microgrammes administrés par injection sous- cutanée
toutes les 2 semaines (14 jours) .

Initiation du traitement

Il est généralement recommandé d'instaurer le traitement avec une première d ose (dose 1 au jour 0 ) de 63
microgrammes, puis d'augmenter la dose 2 (au jour 14) à 94 microgrammes et la dose 3 (au jour 28) à 125
microgrammes (dose complète) et de poursuivre le traitement avec la dose complète (125 microgrammes)
administrée toutes le s 2 semaines (14 jours) (voir Tableau 1). Un coffret d'initiation est disponible contenant
les 2 premières doses (63 microgrammes et 94 microgrammes).

Tableau 1 : Calendrier de titration à l'initiation

Dose Calendrier* Qté (microgrammes) Étiquette seringue
Dose 1 Jour 0 63 Orange
Dose 2 - Jour 14 94 Bleue
Dose 3 - Jour 28 125 (dose complète) Grise
*Posologie toutes les 2 semaines (14 jours)

La titration en début de traitement permettra éventuellement d' atténuer les symptômes pseudo- grippaux
pouvant survenir en début de traitement avec les interférons. L'utilisation préventive et concomittante de
médicaments anti- inflammatoires, analgésiques et/ou antipyrétiques peut prévenir ou atténuer les symptômes
pseudo-grippaux survenant parfois au cours du traitement par les interférons (voir rubrique 4.8).

En cas d'oubli d'une injection, celle -ci devra être réalisée le plus tôt possible.
? S 'il reste 7 jours ou plus avant la dose suivante prévue : la dose oubliée devra être administrée
immédiatement. Le traitement pourra ensuite être poursuivi comme prévu avec la dose suivante.
? S 'il reste moins de 7 jours avant la dose suivante prévue : la dose oubliée sera administrée puis une
fréquence d'administration de toutes les 2 semaines à compter d e ce nouveau jour devra être respectée.
Deux doses de Plegridy ne doivent pas être administrées chez le patient à moins de 7 jours d'intervalle.

Populations particulières

Sujets âgés

La sécurité et l'efficacité de Plegridy chez les patients âgés de plus de 65 ans n'ont pas encore été
suffisamment étudiées en raison du nombre limité de ces patients ayant participé aux essais cliniques.

Insuffisance rénale

Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale selon
les données issues des études dans l'insuffisance rénale légère, modérée et grave et dans l'insuffisance rénale
terminale (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Insuffisance hépatique

Plegridy n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuff isance hépatique (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de Plegridy chez les enfants et les adolescents âgés de 0 à 18 ans n'ont pas été
établies dans la sclérose en plaques. Aucune donnée n'est disponible.

Mode d'administration

Plegridy est administré par injection sous -cutanée.

Il est recommandé qu'un professionnel de santé forme le patient à la technique d'injection sous-cutanée à
l'aide de la seringue préremplie. Les patients doivent être informés de la nécessité de réaliser une rotation des
sites d'injection sous- cutanée. Généralement, les sites d'injection sous- cutanée sont l'abdomen, le bras et la
cuisse.

Chaque seringue préremplie Plegridy dispose d'une aiguille pré fixée. Les seringues préremplies sont à usage
unique et doivent donc être jetées après usage.

Précautions à prendre avant la manipulation ou l'administration du médicament

Après être sorti du réfrigérateur, Plegridy doit atteindre la température ambiante ( en environ 30 minutes)
avant l'injection. Aucune source de chaleur externe (eau chaude par exemple) ne doit être utilisée pour
réchauffer Plegridy.

Ne pas utiliser les seringues préremplies Plegridy si le liquide est coloré, trouble ou contient des particules en
suspension. Le liquide dans la seringue doit être limpide et incolore.

Contre -indications
- Hypersensibilité à l'interféron bêta naturel ou recombinant ou au peginterféron ou à l'un des
excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
- Initiation du traitement pendant la grossesse (voir rubriq ue 4.6).
- Patients présentant une dépression sévère et/ou d es idées suicidaires (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Lésions hépatiques

Des cas d'élévation des transaminases hépatiques sériques, d'hépatite, d' hépatite auto-immune et de rares cas
d'insuffisance hépatique sévère ont été signalés avec les médicaments à base d'interféron bêta. Une élévation
des enzymes hépatiques a été observée après administration de Plegridy. Les patients devront être surveillés
afin de déceler tout signe de lésion hépatique éventuelle (voir rubrique 4.8).

Dépression

Plegridy doit être administré avec prudence chez les patients présentant des antécédents de troubles
dépressifs (voir rubrique 4.3). Il a été observé une augmentation de la fréquence de survenue des dépression s
chez les patients atteints de sclérose en plaques et chez les patients traités par interféron. Il est recommandé
aux patients de signaler immédiatement à leur médecin traitant tout symptôme de dépression et/ou d'idées
suicidaires.

Les patients présentant une dépression devront être étroitement surveillés durant le traitement et devront
avoir un traitement approprié . L'arrêt du traitement par Plegridy devra alors être considéré (voir rubrique
4.8).

Réacti ons d'hypersensibilité

De rares cas de graves réactions d'hypersensibilité ont été rapportés avec l'interferon bêta, y compris avec
Plegridy.Le traitement par p eginterféron bêta-1a devra être interrompu en cas de réactions graves
d'hypersensibilité (voir rubrique 4.8).

Réactions au site d'injection

Des réactions au point d'injection incluant des nécroses, ont été rapportées après administration sous-cutanée
d'interféron bêta. Afin de minimiser les risques de réactions au point d'injection, des instructions seront
données au patient pour qu'il utilise une technique d'injection aseptique. Les consignes d'auto -injection par le
patient seront vérifiées périodiquement notamment en cas de réactions au site d'injection. En cas de lésion
cutanée, éventuellement accompagnée d'un gonflement ou d'un suintement au site d'injection, on conseillera
au patient de consulter son médecin traitant. Dans les essais cliniques, une nécrose au site d'injection a été
rapportée chez un patient traité par Plegridy. La décision d' interrompre le traitement en cas de nécrose au
niveau d' un seul site d'injection dépendra de l'étendue de la nécrose (voir rubrique 4.8).

Diminution de la numération de la formule sanguine

Une diminution de toutes les lignées cellulaires de la numérat ion globulaire du sang périphérique, incluant de
rares cas de pancytop énie ainsi qu'une thrombocytopénie sévère ont été rapportés chez les patients traités par
interf éron b êta. Des cytopénies, incluant de rares cas de sévères neutropénies et thombocytopénies on t été
observées chez les patients traités par Plegridy. Il est recommandé de suivre les paramètres cliniques et
biologiques indicateurs d'une diminution de la numération globulaire du sang périphérique. Voir rubrique
4.8.

Affections rénales et urinai res :

Syndrome néphrotique

Des cas de syndr ome néphrotique avec différentes néphropathies sous- jacentes, notamment une hyalinose
segmentaire et focale, des lésions glomérulaires minimes (MCD), une glomérulonéphrite membrano -
proliférative (MPGN) et une gl omérulopathie extra-membraneuse (MGN), ont été rapportés durant le
traitement par des médicaments à base d'interféron -bêta. Les évènements ont été rapportés sur des durées
variables de traitement et ils peuvent se manifester après plusieurs années de trait ement par interféron-bêta. Il
est recommandé d'effectuer des contrôles périodiques pour détecter tout signe ou symptôme précoce tel
qu'un ?"dème, une protéinurie ou une altération de la fonction rénale, en particulier chez les patients exposés
à un plus gra nd risque de néphropathie. Un traitement rapide du syndrome néphrotique doit être instauré et
une interruption du traitement par Plegridy doit être considérée.

Insuffisance rénale sévère

L' administration de Plegridy doit être envisagée avec prudence chez les patients atteints d'insuffisance rénale
sévère.

Microangiopathie thrombotique (MAT)

Des cas de microangiopathie thrombotique, se présentant sous forme de purpura thrombotique
thrombocytopénique (TTP) ou de syndrome hémolytique et urémique, y compris des cas de décès, ont été
rapportés avec des médicaments contenant de l'interféron bêta. Des évènements indésirables ont été signalés
sur des durées variables du traitement et peuvent se produire après plusieurs années de traitement par
interféron -bêta. Les aspects cliniques précoces incluent une thrombocytopénie, de l'hypertension de
survenue récente, de la fièvre, des symptômes neurologiques (parésie ou confusion par exemple) et une
altération de la fonction rénale. Les bilans biologiques suggérant une microangiopathie thrombotique
comportent une thrombopénie ainsi qu'une élévation du taux sérique de lactico déshydrogénase (LDH) due à
une hémolyse, ainsi que la présence de schizocytes ( fragments d'hématie) sur un frottis sanguin. Par
conséquent, en prés ence de signes cliniques de microangiopathie thrombotique, il est recommandé de vérifier
le nombre de plaquettes sanguines , le taux sérique de LDH de réaliser un frottis sanguin, et d'évaluer la
fonction rénale. Dès que le diagnostic d'une microangiopathie thrombotique est posé un traitement adapté
doit être rapidement instauré (en considérant la procédure d'échanges plasmatiques) et il est recommandé
d'interrompre immédiatement le traitement par Plegridy.

Anomalies biologiques

L e traitement par interfér ons peut perturber le bilan biologique. En plus des analyses habituellement réalisées
au cours du suivi des patients atteints d e sclérose en plaques, il est recommandé de réaliser un bilan
sanguin complet avec numération -formule sanguine et plaquettaire, ainsi qu'un bilan biochimique
comprenant des tests de la fonction hépatique (par exemple mesure des taux d'aspartate aminotransférase
(AS AT) et d'alanine aminotransaminase (AL AT) ), avant le traitement puis à intervalles réguliers après
l'instauration du traitement par Plegridy, et ensuite périodiquement en l'absence de symptômes cliniques.

Chez l es patients présentant une myélo suppression un suivi plus poussé de la numération-formule sanguine
et plaquettaire peut être nécessaire.
Des hypothyroïdies et des hyperthyroïdies ont été observées chez des patients traités par interféron bêta. Des
contrôles réguliers de la fonction thyroïdienne sont recommandés chez les patients présentant des
antécédents d'insuffisance thyroïdienne ou selon les symptômes cl iniques.

Crises d'épilepsie

Plegridy
sera administré avec prudence chez les patients présentant des antécédents de crises d'épilepsie et
les patients sous traitement antiépileptique, notamment si l es crises ne sont pas contrôlées de façon
satisfaisante par traitement antiépileptique (voir rubrique 4.8).

Pathologie cardiaque

Une aggravation de leur pathologie cardiaque a été rapportée chez des patients traités par interféron bêta.
L'incidence des événements cardiovasculaires était similaire entre le groupe Plegridy (125 microgrammes
toutes les 2 semaines) et le groupe placebo (7% dans chaque groupe). Aucun effet cardiovasculaire grave n'a
été rapporté chez les patients traités par Plegridy dans l'étude ADVANCE. Néanmoins, les patients atteints
d'une maladie cardiaque pré- existante, telle que insuffisance cardiaque congestive, angor ou arythmie,
devront faire l'objet d'une surveillance particulière afin de déceler toute aggravation de leur état cardiaque,
notamment en début de traitement.

Immunogénicité

L es patients sont susceptibles de développer des anticorps contre Plegridy. Les données issues de patients
traités jusqu'à 2 ans par Plegridy suggèrent que moins de 1% (5/715) ont développé des anticorps
persistants -neutralisants contre la fraction inter féron bêta-1a du peginterféron bêta- 1a. Les anticorps
neutralisants peuvent potentiellement être associés à une diminution de l'efficacité clinique. Cependant, le
développement d'anticorps contre la fraction interféron du peginterféron bê ta-1a n'a pas eu d'influence
notable sur la tolérance ni sur l'efficacité clinique, bien que l'analyse ait été limitée par la faible incidence de
l'immunogénicité .

3% des patients (18/681) ont développé des anticorps persistants contre la fraction pégylée du peginterfér on
bêta-1a. Dans l'étude clinique réalisée , le développement d'anticorps contre la fraction pégylée du
peginterféron bêta- 1a n'a pas eu d'influence notable sur l a tolérance ni sur l'efficacité clinique ( notamment
taux annualisé de poussées, lésions IRM e t progression du handicap).

Insuffisance hépatique

Plegridy devra être administré sous surveillance étroite chez les patients atteints d'insuffisance hépatique
sévère . Ces patients devront faire l'objet d'une surveillance particulière afin de déceler to ut signe d 'atteinte
hépatique et la prudence est de rigueur en cas d' administration concomitante avec d'autres médicaments
connus pour provoquer des atteintes hépatiques (voir les rubriques 4.8 et 5.2).

Teneur en sodium
Chaque seringue contient moins d'1 mmol (23 mg) de sodium et peut donc être considérée comme sans

sodium.

).

Réacti ons d'hypersensibilité

De rares cas de graves réactions d'hypersensibilité ont été rapportés avec l'interferon bêta, y compris avec
Plegridy.Le traitement par p eginterféron bêta-1a devra être interrompu en cas de réactions graves
d'hypersensibilité (voir rubrique 4.8).

Réactions au site d'injection

Des réactions au point d'injection incluant des nécroses, ont été rapportées après administration sous-cutanée
d'interféron bêta. Afin de minimiser les risques de réactions au point d'injection, des instructions seront
données au patient pour qu'il utilise une technique d'injection aseptique. Les consignes d'auto -injection par le
patient seront vérifiées périodiquement notamment en cas de réactions au site d'injection. En cas de lésion
cutanée, éventuellement accompagnée d'un gonflement ou d'un suintement au site d'injection, on conseillera
au patient de consulter son médecin traitant. Dans les essais cliniques, une nécrose au site d'injection a été
rapportée chez un patient traité par Plegridy. La décision d' interrompre le traitement en cas de nécrose au
niveau d' un seul site d'injection dépendra de l'étendue de la nécrose (voir rubrique 4.8).

Diminution de la numération de la formule sanguine

Une diminution de toutes les lignées cellulaires de la numérat ion globulaire du sang périphérique, incluant de
rares cas de pancytop énie ainsi qu'une thrombocytopénie sévère ont été rapportés chez les patients traités par
interf éron b êta. Des cytopénies, incluant de rares cas de sévères neutropénies et thombocytopénies on t été
observées chez les patients traités par Plegridy. Il est recommandé de suivre les paramètres cliniques et
biologiques indicateurs d'une diminution de la numération globulaire du sang périphérique. Voir rubrique
4.8.

Affections rénales et urinai res :

Syndrome néphrotique

Des cas de syndr ome néphrotique avec différentes néphropathies sous- jacentes, notamment une hyalinose
segmentaire et focale, des lésions glomérulaires minimes (MCD), une glomérulonéphrite membrano -
proliférative (MPGN) et une gl omérulopathie extra-membraneuse (MGN), ont été rapportés durant le
traitement par des médicaments à base d'interféron -bêta. Les évènements ont été rapportés sur des durées
variables de traitement et ils peuvent se manifester après plusieurs années de trait ement par interféron-bêta. Il
est recommandé d'effectuer des contrôles périodiques pour détecter tout signe ou symptôme précoce tel
qu'un ?"dème, une protéinurie ou une altération de la fonction rénale, en particulier chez les patients exposés
à un plus gra nd risque de néphropathie. Un traitement rapide du syndrome néphrotique doit être instauré et
une interruption du traitement par Plegridy doit être considérée.

Insuffisance rénale sévère

L' administration de Plegridy doit être envisagée avec prudence chez les patients atteints d'insuffisance rénale
sévère.

Microangiopathie thrombotique (MAT)

Des cas de microangiopathie thrombotique, se présentant sous forme de purpura thrombotique
thrombocytopénique (TTP) ou de syndrome hémolytique et urémique, y compris des cas de décès, ont été
rapportés avec des médicaments contenant de l'interféron bêta. Des évènements indésirables ont été signalés
sur des durées variables du traitement et peuvent se produire après plusieurs années de traitement par
interféron -bêta. Les aspects cliniques précoces incluent une thrombocytopénie, de l'hypertension de
survenue récente, de la fièvre, des symptômes neurologiques (parésie ou confusion par exemple) et une
altération de la fonction rénale. Les bilans biologiques suggérant une microangiopathie thrombotique
comportent une thrombopénie ainsi qu'une élévation du taux sérique de lactico déshydrogénase (LDH) due à
une hémolyse, ainsi que la présence de schizocytes ( fragments d'hématie) sur un frottis sanguin. Par
conséquent, en prés ence de signes cliniques de microangiopathie thrombotique, il est recommandé de vérifier
le nombre de plaquettes sanguines , le taux sérique de LDH de réaliser un frottis sanguin, et d'évaluer la
fonction rénale. Dès que le diagnostic d'une microangiopathie thrombotique est posé un traitement adapté
doit être rapidement instauré (en considérant la procédure d'échanges plasmatiques) et il est recommandé
d'interrompre immédiatement le traitement par Plegridy.

Anomalies biologiques

L e traitement par interfér ons peut perturber le bilan biologique. En plus des analyses habituellement réalisées
au cours du suivi des patients atteints d e sclérose en plaques, il est recommandé de réaliser un bilan
sanguin complet avec numération -formule sanguine et plaquettaire, ainsi qu'un bilan biochimique
comprenant des tests de la fonction hépatique (par exemple mesure des taux d'aspartate aminotransférase
(AS AT) et d'alanine aminotransaminase (AL AT) ), avant le traitement puis à intervalles réguliers après
l'instauration du traitement par Plegridy, et ensuite périodiquement en l'absence de symptômes cliniques.

Chez l es patients présentant une myélo suppression un suivi plus poussé de la numération-formule sanguine
et plaquettaire peut être nécessaire.
Des hypothyroïdies et des hyperthyroïdies ont été observées chez des patients traités par interféron bêta. Des
contrôles réguliers de la fonction thyroïdienne sont recommandés chez les patients présentant des
antécédents d'insuffisance thyroïdienne ou selon les symptômes cl iniques.

Crises d'épilepsie

Plegridy
sera administré avec prudence chez les patients présentant des antécédents de crises d'épilepsie et
les patients sous traitement antiépileptique, notamment si l es crises ne sont pas contrôlées de façon
satisfaisante par traitement antiépileptique (voir rubrique 4.8).

Pathologie cardiaque

Une aggravation de leur pathologie cardiaque a été rapportée chez des patients traités par interféron bêta.
L'incidence des événements cardiovasculaires était similaire entre le groupe Plegridy (125 microgrammes
toutes les 2 semaines) et le groupe placebo (7% dans chaque groupe). Aucun effet cardiovasculaire grave n'a
été rapporté chez les patients traités par Plegridy dans l'étude ADVANCE. Néanmoins, les patients atteints
d'une maladie cardiaque pré- existante, telle que insuffisance cardiaque congestive, angor ou arythmie,
devront faire l'objet d'une surveillance particulière afin de déceler toute aggravation de leur état cardiaque,
notamment en début de traitement.

Immunogénicité

L es patients sont susceptibles de développer des anticorps contre Plegridy. Les données issues de patients
traités jusqu'à 2 ans par Plegridy suggèrent que moins de 1% (5/715) ont développé des anticorps
persistants -neutralisants contre la fraction inter féron bêta-1a du peginterféron bêta- 1a. Les anticorps
neutralisants peuvent potentiellement être associés à une diminution de l'efficacité clinique. Cependant, le
développement d'anticorps contre la fraction interféron du peginterféron bê ta-1a n'a pas eu d'influence
notable sur la tolérance ni sur l'efficacité clinique, bien que l'analyse ait été limitée par la faible incidence de
l'immunogénicité .

3% des patients (18/681) ont développé des anticorps persistants contre la fraction pégylée du peginterfér on
bêta-1a. Dans l'étude clinique réalisée , le développement d'anticorps contre la fraction pégylée du
peginterféron bêta- 1a n'a pas eu d'influence notable sur l a tolérance ni sur l'efficacité clinique ( notamment
taux annualisé de poussées, lésions IRM e t progression du handicap).

Insuffisance hépatique

Plegridy devra être administré sous surveillance étroite chez les patients atteints d'insuffisance hépatique
sévère . Ces patients devront faire l'objet d'une surveillance particulière afin de déceler to ut signe d 'atteinte
hépatique et la prudence est de rigueur en cas d' administration concomitante avec d'autres médicaments
connus pour provoquer des atteintes hépatiques (voir les rubriques 4.8 et 5.2).

Teneur en sodium
Chaque seringue contient moins d'1 mmol (23 mg) de sodium et peut donc être considérée comme sans

sodium.

4.5 Interactions médicamenteuses et autres interactions

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée. Les études cliniques indiquent que les patients atteints de
sclérose en plaques peuvent être traités par Plegridy et prendre des corticostéroïdes lors des poussées. Il a été
rapporté que les interférons réduisaient l'activité des enzymes hépatiques dépendantes du cytochrome P450
chez l'homme et l'animal. Il convient d'être prudent en cas d'administration simultanée de Plegridy avec
d'autres médicaments à marge thérapeutique étroite et dont l'élimination dépend largement du cytochrome
P450 hépatique, comme par exemple certaines classes d'antiépil eptiques et d'antidépresseurs.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer devront utiliser les moyens contraceptifs appropriés. Si la patiente débute ou
prévoit une grossesse durant son traitement par Plegridy, elle devra être informée des risques potentiels et
l'interruption du traitement devra être envisagée (voir rubrique 5.3). Chez les patientes présentant un taux
élevé de poussées avant le début du traitement, on mettra en balance le risque de survenue d'une poussée
sévère à l'arrêt de Plegridy en raison d'une grossesse et un risque éventuellement accru d'avortement
spontané.

Grossesse

Les informations sur l'utilisation de Plegridy au cours de la grossesse sont limitées. Les données disponibles
indiquent qu'il pourrai t y avoir un risque accru d'avortement spontané. L'initiation du traitement durant la
grossesse est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Allaitement

En l'absence de données concernant le passage du peginterféron bêta-1a dans le lait maternel et en raison de
la pos sibilité d'effets indésirables graves chez le nourrisson allaité, il devra être décidé s'il est préférable que
la mère interromp e l'allaitement ou le traitement par Plegridy.

Fertilité

Aucune donnée sur les effets du peginterféron bêta- 1a sur la fertilité humaine n'est disponible . Chez
l 'animal , des effets anovulatoires ont été observés à très hautes doses (voir rubrique 5.3). Aucune donnée
n'est disponible sur les effets du peginterféron bêta- 1a sur la fertilité chez l'animal mâle.

4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les effets indésirables sur le système nerveux central associés au traitement par interféron bêta peuvent
avoir un impact sur l'aptitude du patient à conduire des véhicules ou à utiliser des mach ines (voir rubrique
4.8).

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité d'emploi

Les effets indésirables les plus fréquents (survenant à une fréquence plus élevée que pour le placebo)
associés au traitement par Plegridy administré en injection sous-cutanée à raison de 125 microgrammes
toutes les 2 semaines ont été un érythème au point d'injection, d es symptômes pseudo-grippaux, une pyrexie ,
des céphalées, une myalgie, des frissons, une douleur au point d'injection, une asthénie, des démangeaison s
au point d'injection et une arthralgie.

Les effets indésirables les plus couramment rapportés et ayant entraîné l'interruption du traitement par
Plegridy 125 microgrammes administrés par injection sous- cutanée toutes les 2 semaines ont été les
symptôm es pseudo- grippaux (<1%).

Liste tabulée des effets indésirables

Dans les études cliniques, 1468 patients ont été traités par Plegridy jusqu'à 177 semaines (exposition totale
équivalente à 1932 patients -année). 1093 patients ont été traités par Plegridy pendant au moins 1 an, et 415
patients ont été traités par Plegridy pendant au moins 2 ans. Les résultats de la phase randomisée non
comparative (année 2) de l'étude ADVANCE et de l'étude de suivi de 2 ans ATTAIN portant sur l a sécurité
étaient cohérents avec les résultats de la phase contrôlée versus placebo de l'étude ADVANCE d'1 an.

Le tableau rassemble les effets indésirables (survenant plus souvent que dans le groupe placebo et avec une
probabilité raisonnable d'être liés au médicament) chez 512 pati ents traités par Plegridy à raison de 125
microgrammes administrés par injection sous- cutanée toutes les 2 semaines et 500 patients sous placebo
pendant une durée allant jusqu'à 48 semaines.

Les fréquences ont été définies comme suit : les effets indésirables sont présentés selon les termes
préférentiels de MedDRA et les principales classes de systèmes d'organes. Les fréquences des effets
indésirables ont été définies comme suit :
- Très fréquent (?1/10)
- Fréquent (?1/100 à <1/10)
- Peu fréquent (?1/1000 à <1/100)
- Rare (?1/10000 à <1/1 000)
- Très rare (?1/10 000)
- Fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles)

Classe de systèmes d'organes
selon MedDRA
Effet indésirable Catégorie de fréquence
Affections hématologiques et du
système lymphatique :
Thrombocytopénie Peu fréquent
Microangiopathie thrombotique y
compris les formes de purpura
thrombotique thrombocytopénique
syndrome hémolytique et
urémique*
Rare
Affections du système
immunitaire
Réactions d'hypersensibilité Peu fréquent
Affections du système nerveux : Céphalées Très fréquent
Crises d'épilepsie Peu fréquent
Affections respiratoires,
thoraciques et médiastinales
Hypertension artérielle
pulmonaire?"?
Fréquence indéterminée
Affections gastro-intestinales : Nausée Fréquent
Vomissements
Affections cutanées et sous-
cutanées
Prurit Fréquent
Urticaire Peu fréquent
Affections musculo-squelettiques
et du tissu conjonctif
Myalgie Très fréquent
Arthralgie
Affections rénales et urinaires : Syndrome néphrotique,
glomérulosclérose
Rare

Classe de systèmes d'organes
selon MedDRA
Effet indésirable Catégorie de fréquence
Troubles généraux et anomalies au
site d'injection
Érythème au site d'injection Très fréquent
Symptômes pseudo-grippaux
Pyrexie
Frissons
Douleur au site d'injection
Asthénie
Prurit au site d'injection
Hyperthermie Fréquent
Douleur
?'dème au site d'injection
Sensation de chaleur au site
d'injection
Hématome au site d'injection
Urticaire au site d'injection
Gonflement au site d'injection
Décoloration au site d'injection
Inflammation au site d'injection
Nécrose au site d'injection Rare
Investigations Augmentation de la température
corporelle
Fréquent

Augmentation de l'alanine
aminotransférase
Augmentation du taux d'aspartate
aminotransférase
Augmentation du taux de gamma-
glutamyl-transférase
Diminution du taux
d'hémoglobine
Diminution du nombre de
plaquettes
Peu fréquent
Diminution du nombre de
globules blancs
Fréquent
Affections psychiatriques Dépression Fréquent
*Effet de classe pour les médicaments contenant de l'interféron bêta (voir rubrique 4.4)
?"? Effet de classe des produits à base d'interféron, voir ci- dessous Hypertension artérielle pulmonaire

Description de certains effets indésirables

Symptômes pseudo-grippaux

Des symptômes pseudo -grippaux ont été rapportés par 47% des patients sous Plegridy 125 microgrammes
toutes les 2 semaines et 13% des patients sous placebo. L'incidence des symptômes pseudo -grippaux ( par
exemple : affections pseudo-grippales, frissons, hyperpyrexie, douleur musculo-squelettique, myalgie,
douleur, pyrexie) était plus fréquente au début du traitement et a généralement diminué lors des 6 premiers
mois. Parmi les patients ayant rapporté des symptômes pseudo -grippaux 90% les ont rapportés comme étant
peu ou modérément sévères . Aucun n'a été considéré comme grave. Moins d'1% des patients sous Plegridy
durant la phase contrôlée versus placebo de l'étude ADVANCE ont arrêté le traitement en raison de
symptôm es pseudo -grippaux.

Réactions au site d'injection

Des réactions au site d'injection (par exemple érythème, douleur, prurit, ou oedème au site d'injection) ont

été rapportées par 66% des patients sous Plegridy 125 microgrammes toutes les 2 semaines versus 11% des
patients du groupe placebo. L'érythème au site d'injection a été la réaction au site d'injection la plus
fréquemment rapportée. Parmi les patients ayant rapporté des réactions au site d'injection, 95% les ont
rapportées comme étant peu ou modérément sévères. Un patient parmi 1468 patients sous Plegridy dans les
études cliniques a présenté une nécrose au site d'injection qui a été résolue par des soins médicaux standards.

Elévation des transaminases hépatiques

L'incidence de l'élévation des transaminases hépatiques était plus fréquente chez les patients sous Plegridy
que dans le groupe placebo. Dans la plupart des cas, l 'augmentation était <3 fois la limite supérieure de la
normale (LS N). Une augmentation des alanines aminotransférases et aspartate aminotransférases (>5 fois
LS N), a été rapportée respectivement chez 1% et <1% des patients sous placebo et 2% et <1% des patients
traités par Plegridy. Dans les essais cliniques, une élévation du taux des transaminases hépatiques sériques
associée à une élévation de la bilirubine sérique a été observée chez deux patients ayant présenté des
anomalies hépatiques avant de débuter le traitement par Plegridy . Les deux cas ont été résolus après l'arrêt de
Plegridy .

Affections hématologiques

Une diminution du nombre de globules blancs de <3.0 x 10
9/L a été observée chez 7% des patients sous
Plegridy et chez 1% des patients sous placebo. Le nombre moyen de globules blancs est resté dans les limites
normales chez les patients traités par Plegridy. La baisse du nombre de globules blancs n'était pas associée à
un risque plus élevé d'infections ou d'infections graves. L'incidence d'une baisse potentiellement
cliniquement significative du nombre de lymphocytes (<0.5 x 10
9/L) (<1%), de neutrophiles (?1.0 x 109/L)
(<1%) et de plaquettes (?100 x 109/L) (?1%) était similaire chez les patients traités par Plegridy et chez les
patients sous placebo. Deux cas graves ont été rapportés chez des patients traités par Plegridy : un patient
(<1%) a présenté une thrombocytopénie sévère (n ombre de plaquettes <10 x 10
9/L), un autre patient (<1%) a
présenté une neutropénie sévère (n ombre de neutrophiles <0.5 x 109/L). Chez les deux patients, le nombre de
cellules est revenu à la normale après arrêt de Plegridy. Une légère baisse du taux moyen de globules rouges
a été observée chez les patients sous Plegridy. L'incidence d'une diminution du nombre de globules rouges
pouvant être cliniquement significative (<3.3 x 10
12/L) était similaire chez les patients sous Plegridy et sous
placebo.

Réactions d'hypersensibilité

Des effets d'hypersensibilité ont été rapportés chez 16% des patients traités par Plegridy 125 microgrammes
toutes les 2 semaines et 14% des patients sous placebo. Moins de 1% des patients sous Plegridy ont présenté
une hypersensibilité grave (par ex. angio-oe dème, urticaire) et la guérison est intervenue rapidement après
traitement par antihistamin iques et/ou corticoïdes.

Dépression et idées suicidaires

L'incidence globale des effets indésirables liés à la dépression et aux idées suicidaires a été de 8% dans le
groupe Plegridy 125 microgrammes administrés toutes les 2 semaines et dans le groupe placebo. L'incidence
d'effets indésirables graves liés à la dépression et aux idées suicidaires a été similaire et peu fréquente (<1%)
tant pour le groupe de patients sous Plegridy 125 microgrammes toutes les 2 semaines que dans le groupe de
patients sous placebo .

Crise d'épilepsie

L'incidence des crises d'épilepsie était peu fréquente et comparable dans le groupe de patients sous Plegridy
(125 microgrammes toutes les 2 semaines) et dans le groupe placebo (<1% dans chaque groupe).

Hypertension artérielle pulmonaire

Des cas d'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) ont été signalés avec des produits à base d'interfé ron
bêta. Ces évènements ont été rapportés avec des délais divers allant jusqu'à plusieurs années après le début
du traitement par l'interféron bêta.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après aut orisation du médicament est importante. Elle permet
une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent
tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration ?" voir Annexe V.

Interactions médicamenteuses et autres interactions

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée. Les études cliniques indiquent que les patients atteints de
sclérose en plaques peuvent être traités par Plegridy et prendre des corticostéroïdes lors des poussées. Il a été
rapporté que les interférons réduisaient l'activité des enzymes hépatiques dépendantes du cytochrome P450
chez l'homme et l'animal. Il convient d'être prudent en cas d'administration simultanée de Plegridy avec
d'autres médicaments à marge thérapeutique étroite et dont l'élimination dépend largement du cytochrome
P450 hépatique, comme par exemple certaines classes d'antiépil eptiques et d'antidépresseurs.

Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer devront utiliser les moyens contraceptifs appropriés. Si la patiente débute ou
prévoit une grossesse durant son traitement par Plegridy, elle devra être informée des risques potentiels et
l'interruption du traitement devra être envisagée (voir rubrique 5.3). Chez les patientes présentant un taux
élevé de poussées avant le début du traitement, on mettra en balance le risque de survenue d'une poussée
sévère à l'arrêt de Plegridy en raison d'une grossesse et un risque éventuellement accru d'avortement
spontané.

Grossesse

Les informations sur l'utilisation de Plegridy au cours de la grossesse sont limitées. Les données disponibles
indiquent qu'il pourrai t y avoir un risque accru d'avortement spontané. L'initiation du traitement durant la
grossesse est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Allaitement

En l'absence de données concernant le passage du peginterféron bêta-1a dans le lait maternel et en raison de
la pos sibilité d'effets indésirables graves chez le nourrisson allaité, il devra être décidé s'il est préférable que
la mère interromp e l'allaitement ou le traitement par Plegridy.

Fertilité

Aucune donnée sur les effets du peginterféron bêta- 1a sur la fertilité humaine n'est disponible . Chez
l 'animal , des effets anovulatoires ont été observés à très hautes doses (voir rubrique 5.3). Aucune donnée
n'est disponible sur les effets du peginterféron bêta- 1a sur la fertilité chez l'animal mâle.

Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les effets indésirables sur le système nerveux central associés au traitement par interféron bêta peuvent
avoir un impact sur l'aptitude du patient à conduire des véhicules ou à utiliser des mach ines (voir rubrique

Surdosage

En cas de surdosage, les patients seront éventuellement hospitalisés pour observation et un traitement
approprié leur sera administré.

Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de
nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet indésirable
suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Plegridy 63 microgrammes, solution injectable en seringue préremplie.
Plegridy 94 microgrammes, solution injectable en seringue préremplie.

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque seringue préremplie de 63 microgrammes contient 63 microgrammes de peginterféron bêta-1a* dans
une solution de 0,5 ml de solution injectable.
Chaque seringue préremplie de 94 microgrammes contient 94 microgrammes de peginterféron bêta-1a* dans
une solution de 0,5 ml de solution injectable.

L e dosage indique la quantité d'interféron bêta-1a dans la fraction peginterféron bêta- 1a sans tenir compte de
la fraction pégylée.
*La substance active, le peginterféron bêta-1a, est un conjugué covalent de l'interféron bêta- 1a, produit dans
des cellules ovariennes d e hamster chinois, avec 20.000 Dalton (20 kDa) de méthoxy poly(éthylèneglycol)
par le O-2-méthyl propionaldéhyde.

L' activité de ce médicament ne doit pas être comparée à celle d'une autre protéine pégylée ou non pégylée
appartenant à la même classe thérapeutique. Pour plus d'informations voir rubrique 5.1.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

Excipients à effets notoires :

Chaque seringue contient 0.13 mg de sodium.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable (injectable)

Solution limpide et incolore avec un pH de 4.5-5.1.

Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique : Agents antin éoplasique s et immunostimulants : Interférons, code ATC :
L03AB13

Plegridy est un interféron bêta -1a conjugué à une molécule linéaire unique de méthoxy
poly(éthylèneglycol)-O-2- méthylpropionaldéhyde (20 kDa mPEG -O-2-méthylpropionaldéhyde) de 20.000
Da à raison d'un taux de substitution de 1 mole de polymère/mole de prot éine. La masse moléculaire
moyenne est d'environ 44 kDa dont la fraction proté ique constitue environ 23 kDa.

Mécanisme d'action

On ne connaît pas le mécanisme d'action exact du peginterféron bêta -1a dans la sclérose en plaques (SEP).
Plegridy se lie au récepteur de type I de l'interféron à la surface des cellules et induit une série d'évènements
intra -cellulaires menant à la régulation de l'expression du gène sensible à l'action de l'interféron. Les effets
biologiques qui peuvent être induits par Plegridy incluent une régulation à la hausse des cytokines anti-
inflammatoires (par exem ple IL-4, IL -10, IL -27), une régulation à la baisse des cytokines pro -inflammatoires
(par exemple IL -2, IL -12, IFN -?, TNF- ?) et l'inhibition de la migration des cellules T activées à travers la
barrière hémato -encéphalique. D'autres mécanismes peuvent cep endant être impliqués. Sachant que la
physiopathologie de la SEP n'est pas clairement établie, il n'est pas possible de savoir si le mécanisme
d'action de Plegridy dans la SEP correspond au même processus que celui des effets biologiques décrits ci -
dessus.

Effets pharmacodynamiques

Plegridy est un interféron bêta-1a conjugué à une molécule linéaire unique de méthoxy poly(éthylèneglycol)
de 20 kDa au niveau du groupe alpha- aminé du résidu d'acides aminés en position N- terminale.

Les interférons sont une famille de proté ines synthétisées naturellement par des cellules en réponse à des
stimuli biologiques et chimiques et entraînent de nombreuses réactions cellulaires classées selon leur nature
(antivirale, antiprolifé rative, et immunomodulatrice). Les propriétés pharmacologiques de Plegridy
concordent avec celles de l'interféron bêta-1a et pourrai ent être médiées par la partie protéique de la
molécule.

Les réponses pharmacodynamiques ont été évaluées en mesurant l'induction des gènes sensibles à
l'interfé ron, y compris les gènes codants pour la 2?-5?- oligo adénylate synthétase (2?-5?- OAS), la protéine
résistante au myxovirus A (MxA), et plusieurs chemokines et cytokines, ainsi que la néoptérine (D-érythro -1,
2, 3,-trihydroxypropylptérine), un produit de l 'enzyme induite par l'interféron , la GTP -cyclohydrolase I.

L'induction de gène chez les sujets humains sains était la plus importante en terme de niveau de pic et
d'exposition ( aire sous la courbe des effets) pour Plegridy que pour l'interféron bêta -1a (IM) non pégylé lors
de l'administration d'une dose à activité équivalente (6 MIU). La durée de cette réponse était maintenue et
prolongée pour Plegridy, avec des élévations détectées jusqu'à 15 jours versus 4 jours pour l'interféron bêta-
1a non pégylé. Des hausses de concentration de néoptérine ont été observées chez les sujets sains et les
patients atteints de SEP traités par Plegridy, avec une élévation maintenue et prolongée sur 10 jours versus 5
jours pour l'interféron bêta- 1a non pégylé. Les concentrations de néoptérine reviennent à la valeur initiale
après l'intervalle posologique de deux semaines.

Efficacité et sécurité clinique

L'efficacité et la sécurité de Plegridy ont été évaluées versus placebo après un an dans l'étude clinique
randomisée en do uble aveugle d'une durée de 2 ans réalisée chez des patients atteints de sclérose en plaques
récurrente-rémittente (étude ADVANCE). 1512 patients randomisés ont reçu 125 microgrammes de Plegridy
par inje ction sous -cutanée toutes les 2 (n=512) ou 4 (n=500) semaines comparativement à un groupe placebo
(n=500).

Le critère d'évaluation pr incipal était le taux annualisé de poussées sur 1 an.

Le schéma de l'étude et le s caractéristiques des patients sont présentés dans le Tableau 2.

Il n'existe pas de données disponibles issues d'études cliniques d'efficacité/ sécurité comparant directement
l'interféron bêta 1a pégylé et non pégyl é ; de même il n'existe pas de données disponibles provenant de
patients passant d'un traitement par l'interféron non pégylé à un traitement par l'interféron pégylé.

Tableau 2 : Schéma de l'étude

Schéma de l'étude
Histoire de la maladie Patients atteints de SEP récurrente-rémittente ayant
présenté au moins 2 poussées au cours des 3 années
précédentes, et 1 poussée au cours de l 'année
précédente, avec un score EDSS de ?5.0
Suivi 1 an
Population de l'étude 83% patients naïfs de traitement
47% ?2 poussées au cours de l'année précédente
38% au moins 1 lésion Gd+ à l'inclusion
92% ?9 T2 lésions à l 'inclusion
16% EDSS ?4
17% traités précédemment
Caractéristiques à l'inclusion
Age moyen (nb d'années) 37
Durée moyenne/médiane de la maladie (nb d'années) 3,6/2,0
Nombre moyen de poussées au cours des 3 dernières
années
2,5
Score EDSS moyen à l'inclusion 2.5
EDSS : Expanded Disabi lity Status Scale
Gd+: Lésions réhaussées par le Gadolinium

Plegridy administré toutes les 2 semaines a significativement réduit le taux annualisé de poussées de 36% par
rapport au groupe placebo (p=0.0007) à un an (Tableau 3) avec une réduction similair e du taux annualisé de
poussées dans les différents sous-groupes de patients définis selon les caractéristiques démographiques et
les caractéristiques de la maladie à l'inclusion. Plegridy a également réduit significativement le risque de
poussées de 39% (p=0.0003), le risque de progression du handicap confirmé à 12 semaines de 38%
(p=0.0383) et à 24 semaines (analyse post-hoc) de 54% (p=0.0069), le nombre de nouvelles lésions T2 ou
lesions élargies en T2 de 67% (p<0.0001), le nombre de lésions réha ussées Gd de 86% (p<0.0001) et le
nombre de nouvelles lésions T1 hypointenses de 53% par rapport au placebo (p<0.0001). Un effet
thérapeutique a été observé dès 6 mois avec Plegridy 125 microgrammes toutes les 2 semaines montrant une
réduction de 61% (p<0.0001) des nouvelles lésions T2 ou lésions élargies en T2 par rapport au placebo.

Sur l'ensemble des critères d'évaluation des poussées et des critères IRM, Plegridy 125 microgrammes
administré toutes les deux semaines a eu un effet thérapeutique numé riquement plus important à un an que
Plegridy administré toutes les quatre semaines.

Les résultats sur 2 ans ont confirmé que l'efficacité était maintenue au -delà de la première année de l'étude
versus placebo. Sur deux ans, les patients traités par Ple gridy toutes les 2 semaines ont présenté une
diminution statistiquement significative par rapport aux patients traités par Plegridy administré toutes les 4
semaines, dans une analyse post -hoc des critères d'évaluation comprenant le taux annualisé de pouss ées
(24%, p=0.0209), le risque de poussées (24%, p=0.0212), le risque de progression du handicap confirmée à
24 semaines (36%, p=0.0459), et les critères d'évaluation IRM (lésions T2 nouvelles ou élargies en T2 60%,
Gd+ 71%, et les nouvelles lésions hypointenses T1 53%; p<0.0001 pour tous les critères).

Les résultats de cette étude sont présentés dans le Tableau 3.

Tableau 3 : Résultats cliniques et IRM
Placebo

Plegridy
125 microgrammes
toutes les 2 semaines
Plegridy
125 microgrammes
toutes les 4 semaines
Critères d'évaluation clinique
N 500 512 500
Taux annualisé de poussées 0,397 0,256 0,288
Ratio
95% CI
P-value
0,64
0,50 ?" 0,83
p=0,0007
0,72
0,56 ?" 0,93
p=0,0114
Pourcentage de patients présentant des
poussées
0,291 0,187 0,222
HR
95% CI
P-value
0,61
0,47 ?" 0,80
p=0,0003
0,74
0,57 ?" 0,95
p=0.020
Pourcentage avec une progression du
handicap confirmée sur 12 semaines*
0,105 0,068

0,068
HR
95% CI
P-value
0,62
0,40 ?" 0.97
p=0,0383
0,62
0,40 ?" 0,97
p=0,0380
Pourcentage avec une progression du
handicap confirmée sur 24 semaines
0,084 0,040

0,058

HR
95% CI
P-value
0,46
(0,26 ?" 0,81)
p=0,0069
0,67
(0,41 ?" 1,10)
p=0,1116
Critères d'évaluation IRM
N 476 457 462

Nb moyen [Médian] de lésions
hyperintenses T2 nouvelles ou élargies en
T2 (Intervalle)
13,3 [6.0]
(0 ?" 148)
4,1 [1,0]
(0 ?" 69)
9,2 [3,0]
(0 ?" 113)
ratio moyen du nombre de
lésions(95% CI)
P-value
0,33 (0,27- 0,40)
p?0,0001
0,72 (0,60-0,87)
p=0,0008
Nb moyen [Médian] de lésions réhaussées
(Intervalle)
1,4^ [0,0]
(0 ?" 39)
0,2 [0,0]
(0 ?" 13)
0,9 [0,0]
(0 ?" 41)
% de réduction versus placebo
P-value
86
p<0,0001
36
p=0,0738
Nb moyen [Médian] de nouvelles lésions
hypointenses T1Intervalle)
3,8 [1,0]
(0 ?" 56)
1,8 [0,0]
(0 ?" 39)
3,1 [1,0]
(0 ?" 61)
% de réduction versus placebo
P-value
53
p<0,0001
18
0,0815
HR : Hazard ratio
CI : Intervalle de confiance
* La progression confirmée du handicap était définie comme étant une augmentation d'au moins 1 point chez
les patients avec un EDSS initial ? 1 ou une augmentation de 1.5 chez les patients présentant une valeur
initiale EDSS de 0, maintenue sur 12 / 24 semaines.
^n=477

Les patients en échec d'un traitement de la SEP précédent n'ont pas été inclus dans l'étude.
D es sous- groupes de pat ients présentant une maladie plus active ont été définis par le nombre de poussées et
les critères IRM, comme décrit ci- dessous, avec les résultats d'efficacité suivants :

- Pour les patients ayant eu ?1 poussée l'année précédente et ?9 lésions T2 ou ?1 lésion Gd+
(n=1401), le taux annualisé de poussée à 1 an était de 0,39 pour le groupe placebo, 0,29 pour le
groupe Plegridy toutes les 4 semaines et 0,25 pour le groupe Plegridy toutes les 2 semaines.

Les résultats dans ce sous groupe étaient comparables à ceux de la population générale.
-
Pour les patients ayant eu ?2 poussées l'année précédente et au moins 1 lésion Gd+ (n=273), le taux
annuel de poussée à 1 an était de 0,47 pour le groupe placebo, 0,35 pour le groupe Plegridy toutes les
4 semaines et 0,33 pour le groupe Plegridy toutes les 2 semaines.

Les résultats dans ce sous-groupe étaient numériquement comparables à ceux de la population
générale mais n'étaient pas statistiquement différents.

Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a reporté l'obligation de soumettre les résultats des études Plegridy
chez un ou plusieurs sous- groupes de la population pédiatrique dans le cadre du traitement de la sclérose en
plaques (voir rubrique 4.2 pour plus d'informations sur l'utilisation pédiatrique).

Propriétés pharmacoc inétiques

La demi -vie plasmatique du peginterféron bêta- 1a est prolongée par rapport à celle de l'interféron bêta-1a
non pégylé. L es concentrations sériques du peginterféron bêta- 1a étaient proportionnelles aux dose s
comprises dans l'intervalle de 63 à 188 microgrammes comme observé dans une étude à dose unique et une
étude à dose multiple chez les sujets sains. Les données pharmacocinétiques observées chez les patients
atteints de SEP étaient comparables aux données des sujets sains.

Absorption

Suite à l'administration sous -cutanée de peginterféron bêta-1a chez des patients atteints de SEP, le pic de
concentration a été atteint entre 1 et 1,5 jours après l'administration d'une dose . La C
ma x observée (moyenne
±DS) était de 280 ± 79 pg/mL suite à une adm inistration répétée de 125 microgrammes toutes les deux
semaines.
L'administration sous- cutanée d'une seule dose de 63 (6MUI), 125 (12MUI) et 188 (18MUI) microgrammes
respectivement de peginterféron bêta-1a a donné des valeurs d'exposition environ 4-, 9-, et 13-fois plus
élevées (A SC
168h) et une concentration maximale environ 2-, 3.5- et 5 -fois plus élevée, par comparaison à
l'administration intramusculaire de 30 (6MIU) microgrammes d'interféron bêta-1a non pégylé.

Distribution

Après des doses répétées de 125 microgrammes toutes les deux semaines par injection sous- cutanée, le
volume de distribution non corrigé pour la biodisponibilité (moyenne±D S) était de 481 ± 105 L.

Biotransformation et élimination

La clairance urinaire (rénale) semble être la voie d'excrétion principale de Plegridy. Le procédé de
conjugu aison covalente d'un groupement PEG à une protéine peut modifier les propriétés in vivo de la
protéine non modifiée, y compris une baisse de la clairance rénale et de la protéolyse, d'où l 'allongement de
la demi -vie circulante. Par conséquent, la demi- vie (t
1/2) du peginterféron bêta-1a est approximativement
2-fois plus longue que celle de l'interféron bêta-1a non pé gylé chez les sujets volontaires sains. Chez les
patients atteints de sclérose en plaques, la demi- vie t
1/2 (moyenne ±DS) du peginterféron bêta-1a était de
78 ± 15 heures à l'état d'équilibre. La clairance moyenne du peginterféron bêta- 1a à l'état d'équilibre était de
4.1 ± 0.4 L/h.

Populations spéciales

Insuffisance rénale

Une é tude d e dose unique réalisée chez les sujet s sains et les sujets présentant divers degrés d'insuffisance
rénale ( légère, modérée et sévère ainsi que des sujets atteints de maladie rénale en phase terminale) a montré
une hausse fractionnelle de l'aire sous la courbe (ASC 13 -62%) et du C
ma x (42- 71%) chez les sujets
présentant une insuffisance rénale légère (taux de filtration glomérulaire estimé de 50 à ?80
mL/min/1.73m
2), modérée (taux de filtration glomérulaire estimé de 30 à <50 mL/min/1.73m2), et sévère
( taux de filtra tion glomérulaire estimé de <30 mL/min/1.73m2), par rapport aux sujets présentant une
fonction rénale normale (taux de filtration glomérulaire estimée de >80 mL/min/1.73m2). Les sujets
présentant une maladie rénale en phase terminale nécessi tant une hémodialyse 2 - 3 fois par semaine ont
présenté une ASC et un C
ma x similaires par rapport aux sujets à fonction rénale normale. Chaque
hémodialyse a réduit la concentration du peginterféron bêta -1a d'environ 24%, ce qui suggère que
l'hémodialyse é limine partiellement le peginterféron bêta- 1a de la circulation systémique.

Fonction hépatique

Le profil pharmacocinétique du peginterféron bêta-1a n'a pas été évalué chez les patients présentant une
insuffisance hépatique.

Patients âgés

L'expérience clinique chez les patients âgés de plus de 65 ans est limitée. Cependant, les résultats issus d'une
analyse pharmacocinétique de population (chez des patients jusqu'à 65 ans) suggèrent que l'âge ne modifie
pas la clairance du peginterféron bêta-1a.

Sexe

Aucun effet du sexe sur le profil pharmacocinétique du peginterféron bêta -1a n'a été mis en évidence dans
une analyse pharmacocinétique de la population.

Race

Aucun effet de la race sur le profil pharmacocinétique du peginterféron bêta- 1a n'a été mis en évidence dans
une analyse pharmacocinétique de la population.

Données de sécurité précliniques

Toxicité

Suite à l'administration sous -cutanée répétée de peginterféron bêta- 1a chez les singes rhésus avec des doses
atteignant 400 fois (basé sur l'exposition, l'AS C) la dose thérapeutique recommandée, aucun effet autre que
les faibles réactions pharmacologiques à l'interféron bêta- 1a connues chez les singes rhésus n'a été observé
suite à la première et la deuxième dose hebdomadaire. Des études de toxicologie à dose répétée ont été
limitées à 5 semaines du fait que l'exposition était largement réduite à partir de 3 semaines en raison de la
formation d'anticorps anti interféron-bêta- 1a humain chez les singes rhésus. Par conséquent, la sécurité à
lo ng terme de l'administration chronique de Plegridy chez les patients ne peut être évaluée sur la base de ces
études.

Mutagenèse

Le peginterféron bêta-1a n'est pas mutagène in vitro dans le test des mutations bactériennes inverses (test
d' Ames) ni clastogène in vitro sur les cellules lymphocytes humaines.

Carcinogenèse

Le peginterféron bêta- 1a n'a pas été testé pour vérifier la carcinogénicité chez les animaux. Basé sur le profil
pharmacologique connu de l'interféron bêta- 1a et l'expérience clinique avec l'interféron bêta, le potentiel de
carcinogénécité serait faible.

Toxicité sur la reproduction

Le peginterféron bêta- 1a n'a pas été testé chez les animaux en gestation pour évaluer sa toxicité sur la
reproduction . Des études de fertilité et de développement ont été menées chez les singes rhésus avec
l'interféron bêta -1a non pégylé. À très hautes doses, des effets anovulatoires et abortifs ont été observés chez
l 'animal. Aucune information n'est disponible sur les effets potentiels du peginterféron bêta -1a sur la fertilité
chez le mâle. Suite à l'administration répétée de peginterféron bêta- 1a chez les singes femelles ayant atteint
la maturité sexuelle, des effets sur la durée du cycle menstruel et les taux de progestérone ont été observés.
La réversibilité des effets sur la durée du cycle menstruel a été démontrée. La validité d'extrapolation de ces
données non cliniques chez l'être humain n'est pas connue.

Les données provenant d'études menées sur d'autres produits contenant de l'interféron bêta n'ont pas révélé
de potentiel tératogène. Les informations sur les effets de l'interféron bêta-1a durant les périodes péri- et
post- natales sont limitées.

Liste des excipients

Acétate de sodium trihydrate
Acide acétique, glacial
L-Arginine chlorhydrate
Polysorbate 20
Eau pour préparation injectable

Incompatibilités

Sans objet

Durée de conservation

3 ans

Plegridy peut être conservé à température ambiante ( jusqu'à 25°C) jusqu'à 30 jours maximum à condition
d'êt re à l'abri de la lumière. Plegridy laissé à température ambiante pendant un total de 30 jours doit être, soit
utilisé, soit détruit. Si on ne sait pas si Plegridy a été laissé à température ambiante pendant 30 jours ou plus,
il doit être détruit.

Précautions particulières de conservation

Conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).
Ne pas congeler.
Conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de la lumière.

Voir la rubrique 6.3 pour plus d'informations su r les consignes de conservation à température ambiante (
jusqu'à 25°C).

Nature et contenu de l'emballage extérieur

Seringue prérempli e en verre (type I) de 1 ml avec bouchon en caoutchouc bromobutyle et protège- aiguille
rigide en thermoplastique et polypropylène, contenant 0,5 ml de solution.
Conditionnement disponible : Boîte de deux ou six seringues préremplies de 125 microgrammes (seringues à
étiquette grise) dans des barquettes hermétiques en plastique.

Le coffret d'initiation Plegridy contient une seringue préremplie de 63 microgrammes (seringue avec une
étiquette orange, 1
ère dose) et une seringue préremplie de 94 microgrammes (seringue avec une étiquette
bleue, 2ème dose) dans des barquettes hermétiques en plastique.

Il est possible que tout es les conditionnements ne soient pas disponibles.

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