ELOCTA 2000 UI, poudre et solvant pour solution injectable

Efmoroctocog alfa

Poudre

  Présentation Prix * Remb.
1 flacon(s) en verre - 1 seringue(s) préremplie(s) en verre de 3 ml avec piston(s) avec adaptateur(s) pour flacon avec set de perfusion avec tampon(s) alcoolisé(s) avec pansement(s) libre NR
* Tarif hors honoraire.
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Avis de transparence
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Études
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Résumé des caractéristiques du produit

Indicatio ns thérapeutiques

T raitement et prophylaxie des ép is odes hémorragiqu es chez les patients atteints d'hémophilie A (déficit
congénital en facteur VIII).

ELOCTA est indiqué da ns tou tes les tranches d'âge.

Posologie et mode d'administration

Le traitement doit être instauré sous la surveilla nce d'un médecin expérimenté dans le traitement de
l'hémophilie.

Patients non préalablement traités
La sécurité et l'efficacit é d'ELOCT A chez les patients non préalablement traités n'ont pas encore ét é
établies. Aucune donnée n'est disponible.

Posologie
La dose et la durée du traitement substitutif dépendent de la sévérité du déficit en facteur VIII, de la
localisation et de l' intensité de l' épisode hémorragiqu e, ainsi que de l'état clinique du patient.

Le nombre d'unités de facteur VIII Fc recombinant administrées est exp rimé en Unit és Internationales
(UI), conformément au standard actuel de l'OMS pour les produits contenant du facteur VIII. L'activité
coa gulante du facteur VIII dans le plasma est exprimée soit en pourcentage (par rapport au plasma humain
nor mal), soit en U nit és Internationales (par rapport au Standard I nternational du facteur VIII plasmatique).

Une UI d'activité du facteur VIII Fc recombinant correspond à la quantité de facteur VIII contenue dans un
mL de pla s ma hu ma in nor ma l.

Traitement à la demande
Le calcul de la dos e nécessair e de fact eur VIII Fc recombinant est basé sur des données empiriques selon
lesquelles 1 Uunité Int ernationale (UI) de fact eur VIII par kg de poids corpor el augmente l'activité
plasmatique du facteur VIII de 2 UI/dL. La dose néces s aire est déterminée à l'aide de la formule suivante :

Nombre d' Unit és (UI) nécessaires = poids corpor el (kg) ?- augmentation souha itée du taux de fact eur VIII
(%) (UI/dL) ?- 0,5 (UI/kg par UI/dL)

La quantité administrée et la fréquence d'administration doivent toujours être adaptées selon l'efficacité
clinique au cas par cas (voir rubrique 5.2). On ne devrait pas observer de retard dans le délai d'obtention
du pic d'activité.

En cas de survenue de l'un des événements hémorragiques suivants, l'activité du facteur VIII ne doit pas
êtr e inférieure à l' activité plasmatique indiquée (en % de la nor male ou en UI/dL) pendant la période
corresp ondant e. Le tableau 1 peut être utilis é pour établir la posologie lors d 'ép is odes hémorragiqu es et
lors de chirurgies :

Tableau 1 : tableau pour établir la posologie d'ELOCTA lors d' épisodes hémorragiques et de
chirurgie s

Degré d'hémorragie / type
d'intervention chirurgicale
Taux de facteur VIII
nécessaire (% ) (UI/dL)
Fréquence d'administration (heures) /
durée du traitement (jours)
Hémorragie
Début d'hémarthrose, de
saignement musculaire ou
buccal
20 ?" 40 Renouveler l'injection toutes les
12 à 24 heures penda nt au moins 1 jour ,
jusqu'à la fin de l'épisode hémorragique,
indiquée par la disparition de la douleur, ou
l' obtention d'une cicatrisation.
1

Hémarthrose plus étendue,
hémorragie muscula ire ou
hématome
30 ?" 60 Renouveler l'injection toutes les
12 à 24 heures penda nt 3 à 4 jours ou plus
jusqu'à la disparition de la dou leur et de
l'invalidité aiguë.
1

Hémorragie enga geant le
pronostic vital
60 ?" 100 Renouveler l'injection toutes les 8 à 24 heur es
jusqu'à disparition du risque vital.

Chirurgie
Chirurgie mineure, dont
extraction dentaire
30 ?" 60 Renouveler l'injection toutes les 24 heur es,
pendant au moins 1 jour, jusqu'à cicatrisation.

Chirurgie ma jeur e 80 ?" 100
(pré et postop ératoir e)
Renouveler l'injection toutes les 8 à 24 heur es,
selon les besoins, jusqu'à cicatrisation
satisfaisante de la plaie, puis poursuivre le
traitement pendant au moins 7 jours
s upplémentaires afin de maintenir une activité
coa gulante du facteur VIII plasmatique de
30 % à 60 % (UI/dL).
1 Chez certains patients et dans certaines circonstances, l'intervalle entre les doses peut être prolongé jusqu'à
36 heures. Voir la rubrique 5.2 pour les données pharmacocinétiques.

Prophylaxie
Pour la prophylaxie à long terme, la dose recommandée est de 50 UI/kg tous les 3 à 5 jours. La dos e p eut
êtr e ajustée dans un int erva lle de 25 à 65 UI/kg selon la réponse du patient (voir rubrique s 5.1 et 5.2). Dans
certains cas, en particulier chez les jeunes patients, il peut être nécessaire de raccourcir les int ervalles entre
les injections ou d'administrer des doses plus élevées.

Surveillance thérapeutique
Au cours du traitement, il est conseillé d'eff ectuer un dosage approprié du taux de facteur VIII plasmatique
par dosage chronométrique (test de coagulation en un temps) ou par dosage chromogénique afin de
dét er miner la dos e à administrer et la fréqu ence des injections. La répons e au facteur VIII peut différer
d'un patient à l'autre, entra înant des demi -vies et des récup ération s variables. Chez les patients présentant
une insuffisance pondérale ou un surpoids, il peut être nécessaire d'ajuster la dose définie selon le poids
corpor el. Dans le cas particu lier d'intervention s chirurgicale s ma jeur e s, la surveillance précise du
traitement de substitution par une mesure de l'act ivit é coagu lant e plas matiqu e du fact eur FVIII de la
coagulation (activité plasmatique du facteur VIII) est indispensable.

Lorsqu'un test de coa gulation in vitro en un temps basé sur le temps de céphaline activé (TCA) est utilisé
pour déterminer l'activité du facteur VIII dans les échantillons de sang des patients, les résultats
concernant l'activité plasmatique du facteur VIII peuvent être significativement influencés par le type de
réactif de TCA et par l'étalon de référence utilisés pour le test. Ce point est particulièrement important lors
d'un changement de laboratoire et/ou de réactif utilisé pour le test.

Population gériatrique
L'exp érience chez les patients âgés de ? 65 ans est limitée.

Population pédiatrique
Chez les enfants âgés de moins de 12 ans, une administration plus fréquente ou des doses plus élevées
peu vent être nécessair es (voir la rubrique 5.1). Chez les adolescents â gés de 12 ans et plus, les posologies
recomma ndées sont les mêmes qu e chez l'adu lt e.

Mode d'administration
Voie intraveineuse.

ELOCTA doit être injecté par voie intraveineuse pendant plusieurs minutes. Le débit d'administration
devra être dét er miné en fonction du niveau de confort du patient et ne devra pas dépasser 10 mL/ min au
ma x imu m.

Pour les instructions concer nant la reconstitution du médica ment avant administration, voir la rubrique 6.6.

Contre -indications

Hypersensibilité à la substance act ive (facteur VIII de coagulation humain recombinant et/ou fragment Fc)
ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Hypersensibilité
Des réactions d'hyp ersens ibilit é de t yp e aller giqu e s ont p ossibles avec ELOCTA. En cas de survenu e de
symptômes d'hypersensibilité, il faut conseiller aux patients d'interrompre immédiatement l'a dministration
du médicament et de contacter leur médecin.
Les patients doivent être informés des signes de réactions d' hypersensibilité tels que urticaire, urticaire
généralisée, oppression thoracique, respiration sifflante , hypotension et anaphylaxie.

En cas de choc anaphylactique, le traitement médical standard relatif à l'état de choc doit être instauré.

Inhibiteurs
L a formation d'anticorps neutralisants (inhibiteurs) dirigés contre le facteur VIII est une complication
connue du traitement des patients atteints d'hémophilie A. Ces inhibiteurs sont habituellement des
immunoglobulines IgG dirigées contre des sites du facteur VIII impliquées dans l'activité procoagulante ,
qui sont mesurées en unités Bethesda (UB) par mL de plasma par le t est modifié. Le risque d'apparition
d'inhibiteurs est corrélé à l'exposition au facteur VIII, ce risqu e étant le plus élevé pendant les 2 0 premiers
jours d'exposition. Rarement , des inhibiteurs peuvent apparaître après les 100 premiers jours d'exposition.

La présence récurrent e d'inhib it eurs (faible titre) a ét é obs ervée dans certains cas après le passage d'u n
facteur VIII substitutif à un autre chez des patients préalablement traités, exposés au produit pendant plus
de 100 jours et ayant des antécédents de for mation d'inhibiteurs. Par conséquent, il est recomma ndé de
surveiller attentivement l'apparition d'inhibiteurs chez tous les patients après tout changement de produit.

D'une manière générale, tous les patients traités avec un facteur VIII de coagulation doivent faire l'objet
d'une surveillance étroite au moyen d'examens cliniques et biologiques appropriés afin de dét ect er
l'apparition éventuelle d'inhibiteurs . Si le taux d'activité plasmatique du facteur VIII attendu n 'est pas
atteints ou si l' ép is ode hémorragi que n'est pas contrôlé ma lgré l'administration d'une dose appropriée, une
recherche de la présence d 'inhibiteurs du facteur VII I doit êtr e réalisée . Chez les patients présentant des
taux élevés d'inhibiteurs, le traitement par facteur VIII peut être inefficace et d'autres options
thérapeutiques doivent être envisagées. La prise en charge de ces patients doit êtr e effectu ée par des
médecins exp ériment és dans la prise en charge de l'hémophilie et des inhibiteurs du facteur VIII.

Événements cardiovasculaires
Chez les patients présentant des facteurs de risque cardiovasculaires préexistants, le traitement par FVIII
substitutif peut augmenter le risque cardiovasculaire.

Complications liées au cathéter
Si l'utilisation d'un dispositif d'accès veineux central (DAVC) est requ is , le risque de complications liées
au DAVC , telles qu e des infections locales, une bactériémie et une thrombose s ur cathét er, doit être pris en
compte.

Traçabilité du numér o de lot
À chaque administration d'ELOCTA chez un patient, il est fortement recommandé d'enr egistrer et
cons er ver le nom et le numér o de lot du produit afin de tracer le numér o de lot d u médica me nt utilisé par
le patient.

Population pédiatrique
Les mises en garde et précautions s'appliquent aussi bien aux adultes qu'aux enfants.

Considérations relatives aux excipients
Ce médicament contient 0,6 mmol (ou 14 mg) de sodium par flacon. À prendre en compte chez les patients
contrôlant leur apport alimentaire en sodium.

Effets indésirables

Résu mé du profil de s écurit é
Une hyp ersens ibilit é ou des réactions allergiqu es ( s e manifestant par des symptômes tels que : un
gonflement du visage, une éruption cutanée, une urticaire, une oppression thoracique et des difficultés à
respirer, une sensation de brûlure et de piqûre au site de perfusion, des frissons, des bouffées vasomotrices,
une urticaire généralisée, des céphalées, une hypotension, une léthargie, des nausées, une agitation, une
tachycardie) ont ét é obs ervées dans de rares cas et peuvent , dans certains cas , évoluer vers une anaphylaxie
sévère (y compris un choc).

Les patients atteints d'hémophilie A peuvent développer des anticorps neutralisants (inhibiteurs) du
facteur VIII. L a détection d'inhib it eurs se manifest era par une réponse clinique insuffisante. Il est alors
recomma ndé de contacter un centre sp écialis é en hémophili e.

Liste des effets indésirables
Les fréqu ences indiqu ées dans le tableau 2 ci-dessous ont été observées chez un total de 233 patients
atteints d'hémophilie A sévèr e dans le cadr e des étu des cliniqu es de p hase III et d'u ne étude d'extension.
Le nombre total de jours d'exposition a été de 34 746, avec une médiane de 129 (intervalle : 1 ?" 326) jours
d'exposition par sujet.

Le tableau 2 ci -dessous présente les effets indésirables selon la classification de systèmes d? organes
MedDRA (classes de systèmes d'org anes et t ermes préconisés).

Les fréquences sont définies selon les crit ères suivant s : très fréquent (? 1/10), fréquent (? 1/100, < 1/10),
peu fréquent (? 1/1 000, < 1/100), rare (? 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence
indét er minée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Dans chaqu e group e de fréqu ence, les effets indés irables sont prés ent és par ordre décroissant de gravit é.

Tableau 2 : effets indésirables signalés avec ELOCTA au cours des essais cliniques
Classes de systèmes d'organes MedDRA Effets indésirables Fréquence
Affections du système nerveux Cép halées
Sensation vertigineuse
Dysgueusie
Peu fréquent
Peu fréquent
Peu fréquent
Affections cardiaques Bradycardie Peu fréquent
Affect ions vasculair es Hypertension
Bou ffées de chaleur
Angiopathie1
Peu fréquent
Peu fréquent
Peu fréquent
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Toux Peu fréquent
Affections gastro-intestinales Douleur abdominale
basse
Peu fréquent
Affections de la peau et du tissu sous-cutané Éruption cutanée Peu fréquent
Affections musculo-squelettiques et systémiques Arthralgie
Myalgie
Dorsalgie
Gonflement articulaire
Peu fréquent
Peu fréquent
Peu fréquent
Peu fréquent
Troubles généraux et anomalies au site
d'administration
Malaise
Douleur thoracique
Sensation de froid
Sensation de chaleur
Peu fréquent
Peu fréquent
Peu fréquent
Peu fréquent
Investigations Présence d'a nticorps
anti-fact eur VIII2
Peu fréquent
Lésions, intoxications et complications liées aux
procédures
Hypotension liée à la
procédure
Peu fréquent
1 Termes utilisés par l'investigateur : douleur vasculaire après injection d'ELOCTA 2 Un sujet adulte a obtenu un résultat positif au test de détection des anticorps anti -facteur VIII, résultat qui coïncidait
avec une mesure unique d'un titre d'anticorps neutralisants de 0,73 unités Bethesda/mL en semaine 14. La présence
d'anticorps neutralisants n'a pas été confirmée lors du renouvellement du test 18 jours plus tard et le test a été négatif
lors des visites suivantes. Une au gmentation de la clairance (CL) a été notée en semaine 14 mais celle -ci est revenue à
la normale lors de la poursuite du traitement par le rFVIIIFc.

Données post-commercialisation
Après commercialisation, une apparition d'inhibiteurs du FVIII a été rappor tée.

Population pédiatrique
Concernant les effets indés irables, il n'a pas été obs er vé de différ ence entre les populations p édiatriqu es et
adult es.

Déclaration des effets indésirables suspect és
La déclaration des effets indés irables suspect és après auto risation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé
déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration ?" voir Annexe V .

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Aucu ne int eraction n'a ét é rapportée entre le facteur VIII de coagulation humain (ADNr) et d'autres
médica me nts. Aucune étude d'interaction n'a ét é réalis ée avec ELOCT A.

Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse et allaitement
ELOCTA n'a fait l'objet d'aucune étude sur les fonctions de reproduction chez l'animal. Une étude sur le
passage transplacentaire a été effectuée chez la souris (voir rubrique 5.3). En raison de la raret é de
l'hémophilie A chez la femme, il n'y a pas de donnée disponible sur l'utilisation de facteur VIII lors de la
grossesse ou de l'allaitement. Par conséquent, le facteur VIII ne doit être utilis é p endant la gross ess e et
l'allaitement qu'en cas de nécessité absolue.

Fertilité
Aucu ne donnée n'est disp onib le concer nant la fertilit é. Aucu ne étu de sur la fertilit é n'a ét é réalis ée chez
l'anima l avec ELOCTA.

Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

ELOCTA n'a aucun effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Surdosag e

Aucun symptôme de surdosage n'a été rapporté.

Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de
nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet indésirable
suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

ELOCTA 250 UI poudre et solvant pour solution injectable

ELOCTA 500 UI poudre et solvant pour solution injectable

ELOCTA 750 UI poudre et solvant pour solution injectable

ELOCTA 1000 UI poudre et solvant pour solution injectable

ELOCTA 1500 UI poudre et solvant pour solution injectable

ELOCTA 2000 UI poudre et solvant pour solution injectable

ELOCTA 3 000 UI poudre et solvant pour solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

ELOCTA 250 UI poudre et solvant pour solution injectable
Chaque flacon contient nominalement 250 UI d'efmor octocog alfa. Après reconstitution, cha que mL de
solu tion injectable contient environ 83 UI d'efmor octocog alfa.

ELOCTA 500 UI poudre et solvant pour solution injectable
Chaque flacon contient nominalement 500 UI d'efmor octocog alfa. Après reconstitution, cha que mL de
solution injectable contient environ 167 UI d'efmor octocog alfa.

ELOCTA 750 UI poudre et solvant pour solution injectable
Chaque flacon contient nominalement 750 UI d'efmor octocog alfa. Après reconstitution, cha que mL de
solution injectable contient environ 250 UI d'efmor octocog alfa.

ELOCTA 1000 UI poudre et solvant pour solution injectable
Chaque flacon contient nominalement 1 000 UI d'efmoroctocog alfa. Après reconstitution, cha que mL de
solution injectable contient environ 333 UI d'efmor octocog alfa.

ELOCTA 1500 UI poudre et solvant pour solution injectable
Chaque flacon contient nominalement 1 500 UI d'efmoroctocog alfa. Après reconstitution, cha que mL de
solution injectable contient environ 500 UI d'efmor octocog alfa.

ELOCTA 2000 UI poudre et solvant pour solution injectable
Chaque flacon contient nominalement 2 000 UI d'efmoroctocog alfa. Après reconstitution, cha que mL de
solution injectable contient environ 667 UI d'efmor octocog alfa.

ELOCTA 3000 UI poudre et solvant pour solution injectable
Chaque flacon contient nominalement 3 000 UI d'efmoroctocog alfa. Après reconstitution, cha que mL de
solution injectable contient environ 1 000 UI d'efmor octocog alfa.

L'activité ( Unit és Internationales) est déterminée par la méthode chromogénique de la Pharmacopée
européenne par comparaison avec un standard interne établi par rapport au standard de l'OMS pour le
facteur VIII. L'activit é sp écifiqu e d'ELOCT A est de 4 000 ?" 10 200 UI/mg de protéine.

L'efmor octocog alfa est un facteur VIII de coagulation huma in r ecombinant fusionné au fragment Fc d' u ne
immunoglobuline hu ma ine [rFVIIIFc] de 1 890 acides aminés. Il est produit par la technologie de l'ADN
recombinant dans une lignée de cellules rénales embryonnaires humaines (HEK) sans aucun ajout de
protéines exogènes d'origine humaine ou animale lors des étapes de culture cellulaire, de purification ou de
for mulation finale.

Excipient à effet notoir e

0,6 mmol (ou 14 mg) de sodium par flacon.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudr e et solvant pour s olution injectable.

Poudr e : poudre ou agglomérat lyophilisé, blanc à blanc cassé.
Solvant : solution limpide et incolore d'eau pour préparations injectables.

Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeuti que : non encore attribuée, code ATC : non encore attribué

Mécanisme d'action
Le complex e facteur VIII/facteur von Willebrand se compose de 2 molécules (facteur VIII et facteur
von Willebrand) aux fonctions physiologiques différentes. Lors de l'activation de la cascade de
coagulation, le facteur VIII est converti en facteur VIII activé et diss ocié du facteur von Willebrand. Le
facteur VIII activé agit comme cofacteur du facteur IX activé, accélérant la conversion du facteur X en
facteur X activé à la surfa ce des phospholipides. Le facteur X activé convertit la prothrombine en
thrombine. La thrombine convertit alors le fibrinogène en fibrine, conduisant à la formation d'un caillot.

L'hémophilie A est une maladie héréditaire de la coagulation sanguine liée à l'X, qui est du e à une
diminution du taux de facteur VIII fonctionnel et se traduit par des hémorragies au niveau des articulations,
des muscles ou des organes internes, lesquelles surviennent spontanément ou à la suite d'un traumatisme
accidentel ou chir urgical. Le traitement de substitution augmente les taux plasmatiques de facteur VIII, ce
qu i per met u ne correction t emp oraire du déficit et de la tendance hémorragiqu e.

ELOCTA (efmoroctocog alfa) est une protéine de fusion entièrement recombinante disposant d'une demi -
vie prolongée. ELOCTA est comp os é d 'un fact eur VIII de coa gulation huma in recombina nt délét é du
domaine B lié de façon covalente au fragment Fc de l'immunoglobuline G1 humaine (IgG1) . La région Fc
de l'immunoglobuline G1 humaine (IgG1) s e lie au récept eur Fc néonatal (FcRn) . Ce récept eur exprimé
tout au long de la vie est l'acteur principal d'une voie naturelle qui protège les immunoglobulines (IgG)
contre la dégradation lysosoma le, les maintena nt plus longtemps dans la circulation sanguine, par un
phénomène de recyclage et prolongeant ainsi leur demi -vie plasmatique. L'efmor octocog alfa se lie au
récept eur Fc néonatal, exploitant cette même voie naturelle qui retarde la dégradation lysosomale de la
substance active et lui confèr e une demi -vie plasmatique plus longue que celle du facteur VIII endogène.

Efficacit é et sécurité cliniques
La sécurité , l'efficacit é et la pharmacocinét iqu e d'ELOCT A ont ét é évalu ées dans le cadre de 2 étu des
pivots de phase 3 internationales, en ouvert ; une étu de de p hase 3, appelée ici étude I, et une étu de
pédiatrique de phase 3, appelée étude II (voir Population pédiatrique).

L'étude I a comparé l'efficacit é de 2 protocoles de traitement prophylactique ( individualisé et
hebdomadaire) à celle du traitement à la d emande. Au total, 165 patients de s ex e masculin (âgés de
12 à 65 ans) atteints d'hémophilie A s évèr e et préalablement traités ont ét é recrut és dans l'étu de. L es sujets
qui recevaient un traitement prophylactique avant leur entr ée da ns l'étude ont été placés da ns le groupe de
prophylaxie individualisé e. Les sujets qui recevaient un traitement à la dema nde avant leur entrée dans
l'étude pouvaient soit rejoindre le groupe de prophylaxie individualisée s oit êtr e randomis és pour int égr er
les groupes de prophylax ie hebdomadaire ou de traitement à la demande. Dans le groupe de prophylaxie
individualisé e, les sujets ont commencé par un traitement deux fois par semaine constitué de 25 UI/kg le
premier jour, suivi de 50 UI/kg le quatrième jour. La dose et la fréquence d'administration de la
prophylaxie individualisé e ont ét é ajust ées dans u n int ervalle de 25 à 65 UI/kg tous les 3 à 5 jours. La dose
prophylactique hebdomadaire était de 65 UI/kg. Par ailleurs, l'étude I a évalué l'efficacité hémostatique du
traitement po ur les épisodes hémorragiques et a établi l'efficacité hémostatique du traitement au cours de
la prise en charge p éri -opératoire des sujets soumis à des interventions chirurgicales majeures.

Prophylaxie individualisée : parmi les 117 sujets ayant pu être évalu és dans le groupe de prophylaxie
individualisé e da ns l'étu de I, l'int er valle médian entre les dos es a ét é de 3,51 (écart inter quartile : 3,17 ?"

4,43) jours et la dose hebdomadaire totale médiane a été de 77,90 (écart interquartile : 72,35 ?"
91,20) UI/kg.

Les taux de saignement annualisés médians chez les patients pour lesquels l'efficacité a été évaluée , ont ét é
de 1,60 (écart interquartile : 0,0 ?" 4,69) dans le groupe de prophylaxie individualisée, de 3,59 (1,86 ?" 8,36)
dans le groupe de prophylaxie hebdomadaire et de 33,57 (21,14 ?" 48,69) dans le groupe de traitement à la
demande. Aucun épisode hémorragique ne s'est produit chez 45,3 % des sujets sous prophylaxie
individualisé e et chez 17,4 % des sujets sous prophylaxie hebdomadaire.

Traitement des épisodes hémorragiques : sur les 757 événements hémorragiques observés au cours de
l'étu de I, 87,3 % ont pu être contrôlés par 1 injection et, globalement, 97,8 % par 2 injections ou moins. La
dose médiane par injection utilisée pour traiter un épisode hémorragique a été de 27,35 (écart interquartile :
22,73 ?" 32,71) UI/kg. La dose globale médiane utilisée pour traiter un épisode hémorragique a été de
31,32 UI/kg (23,53 ?" 52,53) dans le groupe de prophylaxie individualisé e et le groupe de prophylaxie
hebdom adaire, et de 27,35 UI/kg (22,59 ?" 32,71) dans le groupe de traitement à la demande.

Prise en charge péri-opératoire (prophylaxie chirurgicale) : au total, 23 inter ventions chirurgicales
ma jeur es ont ét é réalis ées et évalu ées chez 22 sujets de l'étu de I et dans une étude de prolongation. La
plupart des sujets (95,7 %) ont reçu une dose préopératoire unique pour maintenir l'hémostase pendant
l'intervention chirurgicale. La dose média ne par injection utilisée pour maintenir l'hémostase pendant
l'intervention était de 58,3 (intervalle : 45 ?" 102) UI/kg. Le jour de l'intervention chirurgicale, la plupart
des sujets ont reçu une deuxième injection. La dos e totale reçu e le jour de l'int er vention a ét é compris e
entre 50,8 et 126,6 UI/kg.

Population pédiatrique âg ée de < 12 ans
Au total, 71 patients pédiatriques de sexe masculin, atteints d'hémophilie A sévèr e et déjà traités
précédemment, ont été recrutés dans l'étude II. Sur les 71 sujets recrutés, 69 ont reçu au moins 1 dose
d'ELOCTA et étaient évaluables pour les crit ères d'efficacit é. Les sujets étaient âgés de moins de 12 ans
(35 âgés de < 6 ans et 34 âgés de 6 à < 12 ans). Le traitement prophylactique initial était constitué de
25 UI/kg le premier jour, suivi de 50 UI/kg le quatrième jour. Une dose allant jusqu'à 80 UI/kg et un
intervalle d'administration réduit à seulement 2 jours étaient autorisés et ont été utilisés chez un nombre
limité de patients de l'étude.

Prophylaxie individualisée : chez les sujets pédiatriques sous prophylaxie individualisé e, l'interva lle
média n entre les dos es a été de 3,49 (écart int erquartile : 3,46 ?" 3,51) jours et la dos e heb doma daire totale
médiane a été de 91,63 (écart interquartile : 84,72 ?" 104,56) UI/kg parmi les sujets âgés de < 6 ans et de
86,88 (écart interquartile : 79 ,12 ?" 103,08) UI/kg parmi ceux âgés de 6 à < 12 ans. La majorité des patients
(78,3 %) a continué le traitement avec alternance des doses (médiane de 31,73 UI/kg pour la dose la plus
faible et de 55,87 UI/kg pour la dose la plus élevée). Le taux de saignem ent annualisé global médian a été
de 1,96 (écart interquartile : 0,00 ?" 3,96). Aucun épisode hémorragique ne s'est produit chez 46,4 % des
sujets pédiatriques.

Traitement des épisodes hémorragiques : sur les 86 événements hémorragiques observés au cours d e
l'étu de II, 81,4 % ont pu être contrôlés par 1 injection et, globalement, 93,0 % des ép is odes hémorragiqu es
ont pu être contrôlés par 2 injections ou moins. La dose médiane par injection utilisée pour traiter un
épisode hémorragique a été de 49,69 (écart interquartile : 29,41 ?" 56,82) UI/kg. La dose globale médiane
utilisée pour traiter un épisode hémorragique a été de 54,90 UI/Kg (29,41 ?" 71,09).

L'Agence europ éenne des médica ments a différ é l'ob ligation de sou mettre les résultats d'études réalis ées
avec ELOCTA dans un ou plusieurs sous -groupes de la population pédiatrique da ns le traitement du déficit
congénital en facteur VIII (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Propriétés pharmacocinétiques

T outes les études pharmacocinétiques avec ELOCTA ont été menées chez des patients atteints
d'hémophilie A s évèr e préalablement traités . Les données prés ent ées dans cett e rubriqu e ont ét é obt enu es
au moyen de dosa ges chr onométriques et chromogéniques. Les paramètres pharmac ocinétiques obtenus
par dosages chromogéniques ont ét é similair es à ceux obtenus par dosages chronométriques .

Les propriét és pharmacocinét iqu es ont ét é évalu ées chez 28 sujets (âgés de ? 15 ans) ayant reçu ELOCTA
(rFVIIIFc). Après u ne p ériode de s evrage t hérapeutique d'au moins 96 heur es (4 jours), les sujets ont reçu
une dose unique de 50 UI/kg d'ELOCTA. Des échantillons pour analyse phar macocinétique ont été
prélevés avant administration, puis à 7 reprises jusqu'à 120 heur es (5 jours) après administratio n. Les
paramètres pharmacocinétiques observés après l'administration de 50 UI/kg d'ELOCTA sont présentés
dans les tableaux 3 et 4.

Tableau 3 : paramètres pharmacocinétiques d'ELOCTA par dosage chr onométrique
Paramètres pharmacocinétiques1
ELOCTA
(IC à 95 %)
N = 28
Récup ération incrémentielle (UI/dL par
UI/ kg)
2,24
(2,11 ?" 2,38)
ASC/dose
(UI*h/dL par UI/kg)
51,2
(45,0 ?" 58,4)
Cmax (UI/dL) 108
(101 ?" 115)
CL (mL/h/kg) 1,95
(1,71 ?" 2,22)
t½ (h) 19,0
(17,0 ?" 21,1)
TR M (h) 25,2
(22,7 ?" 27,9)
Vé q. ( mL/ kg) 49,1
(46,6 ?" 51,7) 1 Les paramètres pharmacocinétiques présentés correspondent aux moyennes géométriques (IC à 95 %).
Abr éviations : IC = int ervalle de confia nce ; C
max= activité maximale ; ASC = aire sous la courbe de
l'activité du FVIII en fonction du temps ; t
½= demi -vie terminale ; CL = clairance ; Vé q. = volume de
distribution à l'état d'équilibre ; T RM = temps de rés idence moyen.

Tableau 4 : paramètres pharmacocinétiques d'ELOCTA par dosage chromogénique
Paramètres pharmacocinétiques
1
ELOCTA
(IC à 95 %)
N = 27
Récup ération incrémentielle (UI/dL par
UI/ kg)
2,49
(2,28 ?" 2,73)
ASC/dose
(UI*h/dL par UI/kg)
47,5
(41,6 ?" 54,2)
Cmax (UI/dL) 131
(104 ?" 165)
CL (mL/h/kg) 2,11
(1,85 ?" 2,41)
t½ (h) 20,9
(18,2 ?" 23,9)
TR M (h) 25,0
(22,4 ?" 27,8)
Véq. ( mL/ kg) 52,6
(47,4 ?" 58,3) 1 Les paramètres pharmacocinétiques présentés correspondent aux moyennes géométriques (IC à 95 %).
Abr éviations : IC = int ervalle de confia nce ; C
max= activité maximale ; ASC = aire sous la courbe de
l'activité du FVIII en fo nction du temps ; t
½= demi -vie terminale ; CL = clairance ; Vé q. = volume de
distribution à l'état d'équilibre ; T RM = temps de rés idence moyen.

Les données pharmacocinétiques démontrent qu e la demi -vie plasmatique d'ELOCTA est prolongée.

Population pédiatrique
Les paramètres pharmacocinétiques d'ELOCTA ont été déterminés chez des adolescents au cours de
l'étu de I (les prélèvements pour analyse pharmacocinétique ont été réalisés avant administration, puis à de
multiples reprises jusqu'à 120 heures [5 jou rs] après administration) et chez des enfants da ns l'étude II (les
prélèvements pour analyse pharmacocinétique ont été réalisés avant administration, puis à de multiples
reprises jusqu'à 72 heures [3 jours] après administration). Les tableaux 5 et 6 présent ent les paramètres
pharmacocinétiques calculés sur la base des données pédiatriques recueillies chez les sujets âgés de moins
de 18 ans.

Tableau 5 : paramètr es pharmacocinétiqu es d'ELOCT A chez les sujets pédiatriqu es par dosage
chronométrique
Paramètres
pharmacocinétiques
1 Étude
II Étude I* < 6 ans 6 à < 12 ans 12 à < 18 ans
N = 23 N = 31 N = 11
Récup ération
incrémentielle (UI/dL par
UI/ kg) 1,90
(1,79 ?" 2,02) 2,30
(2,04 ?" 2,59) 1,81
(1,56 ?" 2,09)
ASC/dose
(UI*h/dL par UI/kg) 28,9
(25,6 ?" 32,7) 38,4
(33,2 ?" 44,4) 38,2
(34,0 ?" 42,9)
t½ (h)
12,3
(11,0 ?" 13,7) 13,5
(11,4 ?" 15,8) 16,0
(13,9 ?" 18,5)
TR M (h)
16,8
(15,1 ?" 18,6) 19,0
(16,2 ?" 22,3) 22,7
(19,7 ?" 26,1)
CL (mL/h/kg)
3,46
(3,06 ?" 3,91) 2,61
(2,26 ?" 3,01) 2,62
(2,33 ?" 2,95)
Vé q. ( mL/ kg )
57,9
(54,1 ?" 62,0) 49,5
(44,1 ?" 55,6) 59,4
(52,7 ?" 67,0)
1 Les paramètres pharmacocinétiques présentés correspondent aux moyennes géométriques (IC à 95 %).
Abr éviations : IC = int ervalle de confia nce ; ASC = aire sous la courbe de l'activité du FVIII en fonction
du temps ; t
½ = demi -vie terminale ; CL = clairance ; T RM = temps de rés idence moyen ; Véq. = volume
de distribution à l'état d'équilibre.
* L es paramètres phar macocinét iqu es chez les sujets âgés de 12 à < 18 ans ont été mesurés chez des sujets
issus de tous les groupes de l'étude I, avec différents schémas de prélèvement.

Tableau 6 : paramètr es pharmacocinétiqu es d'ELOCT A chez les sujets pédiatriqu es par dosage
chromogénique
Paramètres
pharmacocinétiques
1 Étude
II Étude I* < 6 ans 6 à < 12 ans 12 à < 18 ans
N = 24 N = 27 N = 11
Récupération progressive
(UI/dL par UI/kg) 1,88
(1,73 ?" 2,05) 2,08
(1,91 ?" 2,25) 1,91
(1,61 ?" 2,27)
ASC/dose
(UI*h/dL par UI/kg) 25,9
(23,4 ?" 28,7) 32,8
(28,2 ?" 38,2) 40,8
(29,3 ?" 56,7)
t½ (h)
14,3
(12,6 ?" 16,2) 15,9
(13,8 ?" 18,2) 17,5
(12,7 ?" 24,0)
TR M (h)
17,2
(15,4 ?" 19,3) 20,7
(18,0 ?" 23,8) 23,5
(17,0 ?" 32,4)
CL (mL/h/kg)
3,86
(3,48 ?" 4,28) 3,05
(2,62 ?" 3,55) 2,45
(1,76 ?" 3,41)
Vé q. ( mL/ kg)
66,5
(59,8 ?" 73,9) 63,1
(56,3 ?" 70,9) 57,6
(50,2 ?" 65,9)
1 Les paramètres pharmacocinétiques présentés correspondent aux moyennes géométriques (IC à 95 %).
Abr éviations : IC = int ervalle de confia nce ; ASC = aire sous la courbe de l'activité du FVIII en fonction
du temps ; t
½ = demi -vie terminale ; CL = clairanc e ; T RM = temps de rés idence moyen ; Véq. = volume
de distribution à l'état d'équilibre.
* L es paramètres phar macocinét iqu es chez les sujets âgés de 12 à < 18 ans ont été mesurés chez des sujets
issus de tous les groupes de l'étude I, avec différents schémas de prélèvement.

Par comparaison avec les adolescents et les adult es, la clairance p eut être p lus élevée et la demi -vie plus
courte chez les enfants âgés de moins de 12 ans, ce qui est cohérent avec les observations effectuées pour
les autres facteurs de coagulation. Ces différences doivent être prises en compte lors du choix de la
posologie.

Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études de toxicologie en administration aiguë et répétée (qui ont
inclus des évaluations de la toxicité locale et de pharmacologie de sécurité) n'ont pas révélé de risque
particulier pour l'homme. Aucu ne étude n'a ét é menée pour évalu er la génot ox icit é, la cancérogenèse, la
toxicité sur les fonctions de reproduction ou le développement embryo- f?"tal. Une étude sur le passage
transplacentaire a montré qu'ELOCTA traverse le placenta en faible quantité chez la souris.

Liste des excipients

Poudr e
Saccharose
Chlorure de sodium

L-Histidine
Chlorure de calcium dihydr até
Polysorbate 20
Hydroxyde de sodium (pour l'ajustement du pH)
Acide chlorhydrique (pour l'ajustement du pH)

Solvant
Eau pour préparations injectables

Incompatibilités

En l'absence d'études de compatibilité, ce médica ment ne doit pas être mélangé avec d'autres
médicaments.

Seul le kit de perfusion fourni doit être utilisé car le traitement pourrait échouer en raison de l'adsorption
du facteur VIII de coagulation sur les surfaces internes de certains équipements d'injection.

Durée de conservat ion

Flacon non ouvert
3 ans

Pendant la durée de conservation, le produit peut être conservé à température ambiante (jusqu'à 30 °C)
pendant une période unique ne dépassant pas 6 mois. La date à laquelle le produit est sorti du réfrigérateur
doit être insc rite sur la boîte. Après avoir ét é cons er vé à temp érature ambia nt e, le produ it ne doit pas être
remis au réfrigérateur. Ne pas utiliser après la date de péremption imprimée sur le flacon ou plus de six
mois après avoir sorti la boîte du réfrigérateur.

Apr ès reconstitution
Apr ès reconstitution, la stabilité physico -chimiqu e a ét é démontr ée p enda nt 6 heur es lorsqu e le produ it est
conservé à température ambiante (jusqu'à 30 °C). Cons er ver le produ it à l'abri de la lu mièr e. Après
reconstitution, si le produit n'a pas été utilisé dans un délai de 6 heures, il doit être éliminé. D'un point de
vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement après reconstitution. S'il n'est pas utilisé
immédiatement, les durées et conditions de conservation avant utilisation relèvent de la responsabilité de
l'utilisateur.
Précautions particulières de conservation

À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler. Conser ver le flacon dans l'emballa ge
ext érieur, à l'abri de la lu mièr e.

Pour les conditions de conservation du médica ment après reconstitution, voir la rubrique 6.3.

Nature et contenu de l'emballage extérieur et équipement spécial pour l'utilisation,
l'ad ministration ou la greffe

Chaque boîte contient :
- un flacon en verre de t yp e 1 avec un bouchon en caoutchouc chlorobutyle sans latex, contenant la
poudre ;
- 3 mL de s olvant dans une s eringu e prér emp lie en verr e de typ e 1 avec un bouchon-piston en
caoutchouc bromobutyle sans latex ;
- un piston de s eringu e ;
- un adaptateur pour flacon stérile pour la reconstitution ;
- un kit de perfusion stérile ;
- deux ta mp ons imprégnés d'alcool ;
- deux pansements ;
- une compr ess e de gaze.

B oîte de 1.

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