DARZALEX 20 mg/ml solution à diluer pour perfusion

Daratumumab

Solution

  Présentation Prix * Remb.
1 flacon(s) en verre de 5 ml libre NR
1 flacon(s) en verre de 20 ml libre NR
* Tarif hors honoraire.
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Aucune étude disponible

Résumé des caractéristiques du produit

Indications thérapeutiques
DARZALEX,en monothérapie,est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d'un
myélome multiple en rechute et réfractaire, pour lesquels les traitements antérieurs incluaient un
inhibiteur du protéasome et un agent immunomodulateur et dont la maladie a progressé lors du dernier
traitement.

Posologie et mode d'administration
DARZALEX doit être administré par un professionnel de santé dans un environnement où l'ensemble
des moyens de réanimation est disponible.
Posologie
Une médication pré et post-perfusion doit être administrée afin de réduire le risque de réactions liées à
la perfusion (RLP) dedaratumumab. Voir ci-dessous «Médicaments concomitants recommandés»,
«Prise en charge des réactions liées à la perfusion» et la rubrique4.4.
Dose
La doserecommandée de DARZALEX est de 16mg/kg de poidscorporel, administréeen perfusion
intraveineuse conformément au calendrier d'administration suivant:
Tableau1:Calendrier d'administration deDARZALEX
Fréquence d'administrationSemaines
HebdomadaireSemaines1à8

Toutes les 2semainesSemaines9à24
Toutes les 4semainesA partir dela semaine25
jusqu'à progression de la
maladie
Après dilution, la perfusion de DARZALEX doit être administrée par voie intraveineuse en respectant
le débit de perfusion initial adéquat, comme présenté dans le tableau2 ci-dessous. Une augmentation
progressive du débit de perfusion ne doit être envisagée que si la perfusion précédente de
daratumumab a été bien tolérée, comme défini dans le tableau2.
Tableau2:Débits de perfusion pour l'administration de DARZALEX
Volume de
dilution
Débit de
perfusion initial
(première heure)
Paliers
d'augmentation
du débit de
perfusion
Débit de
perfusion
maximal
Première
perfusion
1000mL50mL/heure50mL/heure
toutes les heures
200mL/heure
Deuxième
perfusiona500mL50mL/heure50mL/heure
toutes les heures
200mL/heure
Perfusions
suivantesb500mL100mL/heure50mL/heure
toutes les heures
200mL/heure
aUn changement de schéma de perfusionne doit être appliqué que si la première perfusion de DARZALEX a été bien
tolérée, c'est-à-dire en l'absence de RLPde grade?1 au cours des 3premières heures.bUn changement de schémade perfusionne doit être appliqué que si les 2premières perfusions de DARZALEX ont été
bien tolérées, c'est-à-dire en l'absence de RLPde grade?1 lors de l'utilisation d'un débit final de perfusion
?100mL/h.
Prise en charge des réactions liées à la perfusion
Une prémédication doit être administrée avant le traitement par DARZALEX afin de réduire le risque
de RLP.
En cas de RLP, quel(le)qu'en soit le grade/sévérité, interrompre immédiatement la perfusion de
DARZALEX et traiterles symptômes.
La prise en charge des RLPpourra ensuite nécessiter une diminution du débit de perfusion ou une
interruption du traitement par DARZALEX, comme indiqué ci-dessous (voir rubrique4.4).
?Grade 1?"2 (léger à modéré): une fois l'état du patient stabilisé, la perfusion doit être reprise à
un débit ne dépassant pas la moitié du débit avec lequel la RLPest survenue. Si le patient ne
présente pas de nouveaux symptômes deRLP, l'augmentation du débit de perfusion peut être
reprise en respectant les paliers et intervalles appropriés (tableau2).
?Grade3 (sévère): si la sévérité de la RLPdiminue jusqu'à un grade2 ou inférieur, la reprise de
la perfusion peut être envisagée à un débit ne dépassant pas la moitié du débit avec lequel la
RLPest survenue. Si le patient ne présente pas de nouveaux symptômes, l'augmentation du
débit de perfusion peut être reprise en respectant les paliers et intervalles appropriés (tableau2).
La procédure ci-dessus doit être répétée en cas de réapparition de symptômes de grade3.
Arrêter définitivement le traitement par DARZALEX si le patientprésente un symptôme lié à la
perfusion de grade?3 lors de la perfusion suivante.
?Grade4 (pronostic vital engagé): arrêter définitivement le traitement par DARZALEX.
Oubli de dose(s)
Si une dose prévue de DARZALEXa été oubliée, la dose doit être administrée dès que possible et le
calendrier d'administrationdoit être ajusté en conséquence, en maintenant l'intervalle sans traitement.
Médicamentsconcomitants recommandés
Prémédication
Afin de réduire le risque deRLP, une prémédication doit être administréeà tous les patients environ
1heure avant chaque perfusion de DARZALEX, comme suit:

?corticoïde par voie intraveineuse (100mg de méthylprednisolone,ou dose équivalente d'un
corticoïde à durée d'action intermédiaire ou prolongée), plus
?antipyrétique par voie orale (650à1000mg de paracétamol), plus
?antihistaminique par voie orale ou intraveineuse (25à50mg de diphénhydramine ou
équivalent).
Après ladeuxième perfusion, la dose de corticoïde administrée par voie intraveineuse peut être réduite
(60mg de méthylprednisolone) àla discrétion du médecin.
Médicationpost-perfusion
Afin de prévenir les réactions retardées liées à la perfusion, un corticoïde par voie orale (20mg de
méthylprednisolone ou dose équivalente d'un autre corticoïde selon les pratiques locales) doit être
administré le premier et deuxième jour suivant chaque perfusion(en démarrant le lendemain de la
perfusion).
En complément, pourles patients ayantdes antécédents de troubles pulmonaires obstructifs,
l'utilisation de médicamentspost-perfusion comprenant des bronchodilatateurs à courte et longue
durée d'action, ainsi que des corticoïdes inhalésdoit être envisagée. Après les quatre premières
perfusions, si le patient n'a pas présentéde réaction majeure liée à la perfusion, la médication post-
perfusion inhalée peut être interrompueà la discrétion du médecin.
Prophylaxie de la réactivation duvirus duzona
Une prophylaxie anti-virale doit être envisagée pour prévenirla réactivation du virus du zona.
Populations particulières
Insuffisance rénale
Aucune étude spécifiquen'a étéréalisée avec daratumumab chez les patients atteints d'insuffisance
rénale.D'après une analyse pharmacocinétique (PK) de population, aucun ajustement de dose n'est
nécessaire chez les patients ayant une insuffisance rénale(voir rubrique 5.2).
Insuffisance hépatique
Aucune étude spécifiquen'a été réalisée avec daratumumab chez les patients atteints d'insuffisance
hépatique.
D'après une analyse PKde population, aucun ajustement de dose n'est nécessaire chez les patients
ayant une insuffisance hépatique légère(bilirubine totale comprise entre 1,0 et 1,5 fois la limite
supérieure de la normale [LSN] ou taux d'aspartate amino-transferase [ASAT] > LSN).Daratumumab
n'a pas été étudié chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée àsévère (bilirubine
totale > 1,5 xLSN, quelque soit le taux d'ASAT).Par conséquent, aucune recommandation
posologique ne peut être donnée pour ces populations de patients(voir rubrique5.2).
Sujets âgés
Aucun ajustement posologique n'est jugé nécessaire(voir rubrique5.2).
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité deDARZALEX chez les enfants âgés de moins de 18ans n'ont pas été
établies.
Aucune donnée n'est disponible(voir rubrique5.1).
Mode d'administration
DARZALEX estdestinéà l'utilisation par voie intraveineuse. Il est administré en perfusion
intraveineuse après dilution dans une solution dechlorure de sodium injectable à 9mg/mL (0,9%).
Pour les instructions relativesàla dilution du médicament avant administration, voir rubrique6.6.

Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique6.1.

Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Réactions liées à la perfusion
Des réactions liées à la perfusion (RLP) ont été rapportéeschez environ la moitié des patients traités
par DARZALEX. Surveiller les patients tout au long dela perfusion et de la période suivantla
perfusion.
La majorité (95%) des RLP est survenuelors de la première perfusion. Cinq pourcent des patients ont
eu une RLP qui s'est répétéeà plus d'une perfusion. Les symptômes incluaientprincipalement (? 5%)
une congestion nasale, des frissons, une toux, une rhinite allergique, une irritation de la gorge, une
dyspnéeet des nausées,et étaientde sévéritélégère à modérée. Des RLP sévères (3%) incluant
bronchospasme(1,3%), hypertension (0,6%) et hypoxie(0,6%)ont également été rapportées(voir
rubrique4.8).
Lespatients doivent être prémédiqués avec des antihistaminiques, antipyrétiqueset corticoïdes avant
le traitement par DARZALEX afin de réduire le risque deRLP. En cas deRLP, quelle qu'en soit la
sévérité, la perfusion de DARZALEX doit être interrompue. Une prise en charge médicale/un
traitement symptomatique pour lesRLP doivent être instaurésselon les besoins. Le débit de perfusion
doit être réduit lors de la reprise de la perfusion (voir rubrique4.2).
Afin de prévenir les réactions retardées liées à la perfusion, descorticoïdespar voie orale doivent être
administrés àtous les patients le premier et le deuxième jour suivant chaque perfusion. En
complément, l'utilisation de médicamentspost-perfusion (parexemple, corticoïdes inhalés,
bronchodilatateurs à courte et longue durée d'action) doit être considérée pour les patients présentant
des antécédents de troubles pulmonaires obstructifs afin de prendre en chargeles éventuelles
complications respiratoires(voir rubrique4.2).
Le traitement par DARZALEXdoit être définitivement interrompu si la RLPengage le pronostic vital.
Interférence avec le test indirectà l'antiglobuline (Test de Coombsindirect)
Daratumumab se lie auxCD38 présentsà de faibles taux sur les globules rouges, ce qui peut aboutir à
un résultat positif au test de Coombs indirect. Le résultat positifau test de Coombsindirectinduit par
daratumumab peut persister jusqu'à 6mois après la dernière perfusion de daratumumab.Il a été
démontréque la liaison dudaratumumab aux globules rougespeut masquer la détection des anticorps
irréguliersprésents dans le sérum du patient.La détermination du groupeABO et du Rhésus du patient
n'est pas affectée.
Le groupe sanguin doit être défini et une recherche d'anticorps irréguliersdoit être réaliséechez les
patientsavant l'instauration du traitement par daratumumab.Le phénotypage peut être envisagé avant
l'instauration du traitement par daratumumabconformément à la pratique locale. Le genotypage des
globules rouges n'est pas impacté par daratumumab et peut être réaliséà tout moment.
En cas de transfusion planifiée, le centre de transfusion sanguine doit être informé de cetteinterférence
avec le test indirectà l'antiglobuline(voir rubrique4.5).En cas de transfusion urgente, des concentrés
de globules rouges ABO/RhDcompatibles, sans épreuve directe de compatibilité, peuvent être
administrés, conformément aux pratiques locales des établissementsde transfusion sanguine.
Interférence avec l'évaluation de la réponse complète
Daratumumab est un anticorps monoclonal humain de type IgGkappapouvant être détecté, à la fois
sur l'électrophorèse des protéines sériques (EPS) et l'immunofixation (IFE) utilisées pour le contrôle
clinique de la protéine-M endogène (voir rubrique4.5). Cette interférence peut impacterl'évaluation
de la réponse complète et de la progression de la maladie chez certains patients ayant un myélome à
IgG kappa.

Excipients
Chaque flacon de 5mL et de 20mL deDARZALEX contientrespectivement 0,4mmol et 1,6mmol
(9,3mg et 37,3mg) de sodium. Cela doit être prisen compte chez les patients contrôlant leur apport
alimentaire en sodium.

Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables rapportés le plus fréquemment ont été les RLP (48%); voir rubrique4.4. Les
autres effetsindésirablesrapportésfréquemment (?20%) ont été fatigue(39%), pyrexie (21%), toux
(21%), nausées(27%), dorsalgie(23%), infection des voies respiratoires supérieures (20%), anémie
(27%), neutropénie (22%) et thrombopénie(20%).
Liste tabulée des effets indésirables
Le tableau3résume les effets indésirables survenus chez les patients recevant DARZALEX. Les
données reflètent l'exposition àDARZALEX dans trois essais cliniques poolés, en ouvert ayant inclus
156patients avec un myélome multiple en rechute et réfractaire traités par DARZALEX à la dose de
16mg/kg. La durée médiane de traitement par DARZALEX était de 3,3mois, la durée la plus longue
de traitement étant de 20mois.
Les fréquences sont définies commesuit: très fréquent (?1/10), fréquent (?1/100 à < 1/10), peu
fréquent (?1/1000 à < 1/100), rare (?1/10000 à < 1/1000) et très rare (< 1/10000).Au sein de
chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité,le
cas échéant.
Tableau3:Effets indésirables chez les patients atteints de myélome multipletraitéspar
DARZALEX à la dose de 16 mg/kg
Classe de Systèmes
d'Organes
Effet indésirableFréquence
(Tous grades)
Fréquence(%)
Tous gradesGrade 3-4
Infections etinfestationsPneumonie**Très fréquent116*
Infection des voies
respiratoires
supérieures
201*
Nasopharyngite150
Affections hématologiques et
du système lymphatique
AnémieTrès fréquent2717*
Neutropénie2212
Thrombopénie2014
LymphopénieFréquent66
Troubles du métabolisme et
de la nutrition
Appétit diminuéTrès fréquent151*
Affections du système
nerveux
CéphaléesTrès fréquent121*
Affections vasculairesHypertensionTrès fréquent104*
Affections respiratoires,
thoraciques et médiastinales
TouxTrès fréquent210
Congestion nasale170
Dyspnée151*
Affections gastro-
intestinales
NauséesTrès fréquent270
Diarrhée161*

Co*f  \f150
Vomisseme*f s130
Affections musculo-
squelettiques et systémiques
DorsalgieTrès fréque*ft232*
Arthralgie170
Extrémités
*bs
151*
Douleur musculo-
squelettique *b * x
121*
Troubles généraux et
anomalies au site
d'administration
FatigueTrès fréque*ft392*
Pyrexie211*
Frisso*fs100
Lésions, intoxications et
complications liées aux
procédures
Réactio*f 
perfusio*°aTrès fréque*ft483*
*Sa*fsgra*b4
**«P*f\fie»i*f
 ( \ft les termes«p*f\fiestreptococcique»et «p*f\fielobaire».aLes réactio*f   \f i*f
\ft les termes *b  \fés par les i*f ( 
 aperfusio*f6 
ci-*b.
Réactio*f   \f
Les réactio*f   \f i*fclue*f mais *f  \ft pas aux multiples termes *b3 
i*f\bésirables suiva*f s: co*f( \f *f  6 <6 \fs, rhi*f  ( 6  \f *b ((6
*b/\fée, *f es(tous ?5%), bro*f
* -&6=T.6*/ \fsio*f-,,3%) et hypoxie (1,3%).
Le *b \bia*f\b'apparitio*f\b'u*f
\f était *Àe 1,5 heures (i*f  e: 0,02 à 9,3 heures). Les
*b\bia*f\be perfusio*f  46 
\f*b  \fssuiva*f  étaie*f
respectiveme*f \be 7,0, 4,6 et 3,4 heures.
Hémolyse
Il existe u*f  * \b'hémolyse. U*f  \fce co*f \fue *b
 (\fal *b
  sera
effectuée *b \fs les étu*b
 \fiques etavec les *b\f*f\be sécurité post-commercialisatio*f.
Déclaratio*f\bes effets i*f\bésirables suspectés
La *b
  \f *b  \f*b  
 4    \f *b\bicame*f    \fte. Elle
permet u*f  \fce co*f \fue *b  \féfice/risque *b\bicame*f  \f*f\be
sa*f \béclare*f     \f*b  
éviale système *f \fal *b\béclaratio*f ?"voir A*f\fexe V*.

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Aucune étude d'interaction n'a étéréalisée.
DARZALEX étant un anticorps monoclonal de type IgG1?, il est peu probable que l'excrétion rénale
et le métabolisme induit par les enzymes hépatiques représententles voies d'élimination majoritaires
du daratumumab intact. Ainsi, il n'est pas attendu qu'une variationdes enzymes métabolisant les
médicamentsaffecte l'élimination dudaratumumab. En raison de l'affinité élevée à un épitope unique
sur le CD38, il n'est pas attendu que daratumumab altère les enzymes métabolisant les médicaments.
Interférence avec le test indirect à l'antiglobuline (Test de Coombsindirect)
Daratumumab se lie auxCD38 sur les globules rouges et interfère avec les examens de compatibilité,
incluant la recherchedes anticorps et l'épreuve decompatibilitédirecte(voir rubrique 4.4). Les
méthodes permettant d'atténuerl'interférencedudaratumumab incluent le traitement des panels de
globules rouges pardu dithiothréitol (DTT) afin d'empêcherla liaison du daratumumab aux globules
rouges,outoute autre méthode validée localement. Le système Kell étantégalement sensible au
traitement par le DTT, des concentrés de globules rougesKellnégatifs doivent être utilisésaprès avoir
exclu la présenced'alloanticorps ou les avoir identifiésen utilisant un panel de globules rouges traité
par le DTT.Alternativement, le phénotypage ou le génotypage peut être également envisagé (voir
rubrique 4.4).
Interférence avec l'électrophorèse des protéines sériques et l'immunofixation
Daratumumab peut être détecté sur l'électrophorèse des protéines sériques (EPS) et l'immunofixation
(IFE)utilisées pour contrôler l'immunoglobuline monoclonale du myélome(protéine M). Cela peut
conduire à des résultats faussement positifs de l'EPSet de l'IFEchez les patients ayant un myélome
de type IgG kappa, impactant l'évaluation initiale des réponses complètes selon les critères de
l'«International Myeloma Working Group» (IMWG). Chez les patients ayant une très bonne réponse
partielle persistante, envisager d'autres méthodes pour évaluer la profondeur de la réponse.

Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer/Contraception
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant et jusqu'à 3mois
après l'arrêt du traitement pardaratumumab.
Grossesse
Aucune donnée chez l'être humainou l'animal n'est disponible pour évaluer le risque del'utilisation
dudaratumumab pendant la grossesse. Les anticorps monoclonaux de type IgG1 sont connus pour
traverser leplacentaaprès le premier trimestre de grossesse. Par conséquent,daratumumab ne doit pas
être utilisé pendant la grossesse,sauf si le bénéfice du traitement pour la femme est jugé supérieur aux
risques potentiels pour le foetus.Si une grossesse survientlors du traitement, la patientedevra être
informée du risque potentiel pour le f?"tus.
Allaitement
Aucune donnée n'est disponible concernant l'excrétion dudaratumumab dans le lait maternel humain
ou animal.
Les IgG de la mère sont excrétées dans le lait maternel; cependant, ellesne sont pas retrouvées en
quantités significatives dans la circulation du nouveau-né etdu nourrissoncar elles sont dégradées
dans le tractus gastro-intestinal et ne sont pas absorbées.
L'effet dudaratumumab sur les nouveaux-nés/nourrissons n'est pas connu. Une décision doit être
prise pour déterminer si l'allaitement doit être interrompu ou si le traitement par DARZALEX doit

être arrêté, en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regarddu bénéfice du
traitement pour la femme.
Fertilité
Aucune donnée n'est disponible pour déterminer les effets potentiels dudaratumumab sur la fertilité
de l'homme ou de la femme(voir rubrique 5.3).

Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
DARZALEX n'a aucun effet ou qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à
utiliserdes machines.Cependant, une fatigue a été rapportée chez des patients recevant daratumumab
et ceci doit être pris en compte en cas de conduite ou d'utilisation de machine.

Surdosage
Symptômes et sig*fs
Aucu*f
\be sur*b ( *f3 \fu *b \fslesétu*b
 \fiques. Des *b  \ft jusqu'à 24mg/kg o*f
été a*b \fistrées par voie i*f   \feuse *b \fs u*f \be cli*f e.
Traiteme*ft
Il *f3<   
\f a*f \bote spécifique co*f\fu pour u*f sur*b (\be *b   b. E*f
\be sur*b (6
le patie*f \boit être surveillé pour *b
 tout sig*f/ M\b'effets i*f\bésirables et u*f  \ft
symptomatique approprié *b B  \biateme*f  \fstauré.

Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide
de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet
indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.
1.DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
DARZALEX 20mg/mLsolution à diluer pour perfusion.
2.COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque flacon de 5mL contient 100mg de daratumumab (20mg de daratumumab par mL).
Chaque flacon de 20mL contient 400mg de daratumumab (20mg de daratumumab par mL).
Daratumumab est unanticorps monoclonal humain de type IgG1? dirigé contre l'antigèneCD38,
produit dans une lignée cellulaire de mammifère (ovaires de hamsters chinois [CHO]) à l'aide de la
technologie de l'ADN recombinant.
Excipients à effet notoire
Chaque flacon de 5mL et de20mL de DARZALEXcontient respectivement 0,4mmol et 1,6mmol
(9,3mg et 37,3mg) de sodium.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique6.1.

FORME PHARMACEUTIQUE
Solution à diluer pour perfusion.
La solution est incolore à jaune.

Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique: Age*f  \fti*f  6 a*f
\foclo*f <6 Co*beATC:
L01XC24

Mécanisme d'action
Daratumumab est un anticorps monoclonal (AcM) humain de type IgG1? qui se lie à la protéineCD38
exprimée en grande quantité à la surface des cellules tumorales du myélome multiple. La protéine
CD38 est également expriméeà la surfaced'autres types de cellules et de tissusà divers taux. La
protéineCD38 ade multiples fonctions, telles que l'adhésion médiée par des récepteurs, la
signalisationet l'activité enzymatique.
Daratumumab a démontré provoquer une puissante inhibition de la croissance invivodescellules
tumorales exprimant le CD38. D'après les études invitro, daratumumab peut utiliserdemultiples
fonctions effectricesquiconduisent àla mort de la cellule tumorale par médiation immunitaire. Ces
études suggèrent que daratumumab peut induire lalyse de cellulestumoralespar unecytotoxicité
dépendante du complément, unecytotoxicité cellulaire dépendante des anticorpset unephagocytose
cellulaire dépendante des anticorpsau sein des tumeurs malignes exprimant le CD38.Un sous-
ensemble de cellules myéloïdes suppressives (CD38+MDSCs), decellulesT régulatrices(CD38+Tregs)
et de cellules B (CD38+Bregs) sont sensibles à la lyse cellulaire induite par daratumumab.
Daratumumab induit l'apoptose invitropar le mécanisme de «cross-linking» mé dié par le
fragmentFc.De plus, daratumumab modulel'activité enzymatique du CD38, eninhibant l'activité
enzymatique de la cyclase et en stimulant l'activité de l'hydrolase. La pertinence de ces effets
observés invitrodans la pratique clinique et leurs implications vis-à-vis de la croissance tumorale ne
sont pas clairement connues.
Effets pharmacodynamiques
Numération des cellulesNK (natural killer)et des cellules T
Les cellulesNK sont connues pour exprimer des taux élevés deCD38 et sont sensibles à lalyse
cellulaire induite par daratumumab. Des diminutions de la numération et du pourcentage des
cellulesNK totales(CD16+CD56+) et descellulesNK activées (CD16+CD56dim) dans le sang
périphérique total et la moelle osseuse ont été observées avecle traitement par daratumumab.
Cependant, aucune association n'a été mise en évidence entre les taux initiaux de cellulesNK ou la
cinétique de diminution des cellulesNK et la réponse clinique.
Les cellulesT (CD3+, CD4+ et CD8+) sont aussi connues pour exprimer le CD38, en fonction de leur
stade de développement et de leur niveau d'activation. Des augmentations significatives de la
numération descellulesT CD4+ et CD8+ et du pourcentage de lymphocytesont été observésavec le
traitement par daratumumab dans le sang périphérique totalet la moelle osseuse. De plus, le
séquençage ADN des récepteurs de cellulesT a démontré que la clonalité des cellules T augmentait
avecle traitement pardaratumumab, indiquant des effets immunomodulateurs quipeuvent contribuer
à la réponse clinique.
Immunogénicité
Des patients (n=199) ont été évalués à de multiples temps du traitement et jusqu'à 8 semaines après
la fin du traitement pour rechercher l'apparition d'anticorps anti-médicaments dirigés contre
daratumu mab. Après le début du traitement par daratumumab, aucun des patients n'a présenté de
résultat positif au test de recherche des anticorps anti-daratumumab.
Cependant, la méthode employée a des limites pour détecter les anticorps anti-daratumumab en
présence de concentrations élevées du daratumumab. Par conséquent, l'incidence d'apparition
d'anticorps pourrait ne pas être déterminée de manière fiable.
Efficacité et sécurité cliniques
L'efficacité et la sécurité cliniquesdeDARZALEX pour le traitement des patients atteints de
myélome multiple en rechute etréfractaire ont été démontrées dans deux études en ouvert.
Dansl'étudeMMY2002, 106patients atteints de myélome multiple en rechute etréfractaire ont reçu
16mg/kg de DARZALEX jusqu'à progression de la maladie. L'âge médian des patients était de
63,5ans (intervalleallant de 31à84ans),11%des patients étaient âgés de 75 anset plus, 49% étaient
de sexe masculinet79% étaient caucasiens. Les patients avaientreçu enmédiane 5lignesde
traitement antérieures. Quatre-vingt pourcentdes patients avaient reçu précédemment une autogreffe

de cellules souches. Les traitements antérieurs incluaient le bortézomib (99%), le lénalidomide
(99%), le pomalidomide (63%) et le carfilzomib (50%). À l'inclusion, 97% des patients étaient
réfractaires à la dernière ligne de traitementreçue, 95% étaient réfractaires à la fois à un inhibiteur du
protéasome (IP) et à un agent immunomodulateur (IMiD), 77% étaient réfractaires auxagents
alkylants, 63% étaient réfractaires au pomalidomide et 48% étaient réfractaires au carfilzomib.
Les résultatsd'efficacitéde l'analyse intérmediaire pré-programmée, basés sur l'évaluation d'un
comité de revue indépendant, sont présentés dans le tableau4 ci-dessous.
Tableau4:Résultatsd'efficacité del'étudeMMY2002évalués par le comité de revue
indépendant
Critère d'efficacitéDARZALEX16mg/kg
N=106
Taux de réponse globale1(ORR: RCs+RC+TBRP+RP) [n
(%)]
31 (29,2)
IC à 95% (%)(20,8,38,9)
Réponse complète stringente(RCs) [n (%)]3 (2,8)
Réponse complète (RC) [n]0
Très bonne réponse partielle (TBRP) [n (%)]10 (9,4)
Réponse partielle (RP) [n (%)]18 (17,0)
Taux de bénéfice clinique (ORR+RM)[n (%)]36 (34,0)
Durée médiane deréponse [mois (IC à 95%)]7,4 (5,5 ,NE)
Délai médian pour obtenir uneréponse [mois (intervalle)]1 (0,9;5,6)1critère principal d'évaluation de l'efficacité (critères de l'«International Myeloma Working Group»)
IC=intervalle de confiance; NE=non évaluable; RM=réponse mineure
Le taux de réponse globale (ORR) del'étudeMMY2002 étaitsimilaire quelque soit le type de
traitement antérieur reçu contre le myélome.
Lors de l'actualisation des données de survie avec une durée médiane de suivi de 14,7mois, la survie
globale médiane était de 17,5mois (IC à 95%:13,7, non estimable).
Dansl'étudeGEN501, 42patients atteints d'unmyélome multiple en rechute etréfractaire ont reçu
16mg/kg de DARZALEXjusqu'à progression de la maladie. L'âge médian des patients était de
64ans (intervalle allant de44à76ans), 64% étaient de sexe masculinet76% étaient caucasiens. Les
patients de l'étude avaient reçu en médiane 4lignesde traitement antérieures. Soixante-quatorze
pourcentdes patients avaient reçu précédemment une autogreffe de cellules souches. Les traitements
antérieurs incluaientle bortézomib (100%), le lénalidomide (95%), le pomalidomide (36%) et le
carfilzomib (19%). À l'inclusion, 76% des patients étaient réfractaires à la dernière ligne de
traitement reçue, 64% étaient réfractaires à la fois à un IP et à un IMiD, 60% étaient réfractaires aux
agents alkylants, 36% étaient réfractaires au pomalidomide et 17% étaient réfractaires au carfilzomib.
Une analyse intermédiaire pré-programmée a montré que le traitementpar daratumumab à la dose de
16mg/kg a conduit à une ORR de 36%, avec 5% de RC et 5% de TBRP. Le délai médian de réponse
était de1mois (intervalle allant de0,5à3,2mois). La durée médiane de réponse n'a pas été atteinte
(IC à 95%: 5,6mois,non évaluable).
Lors de l'actualisation des données de survie avec une durée médiane de suivi de15,2mois, la survie
globalemédiane n'a pas été atteinte(IC à 95%: 19,9mois; non estimable), 74% des sujets étant
toujours en vie.
Electrophysiologie cardiaque
Daratumumab,étant une grande protéine,a une faible probabilité d'interagir directement avec les
canaux ioniques. L'effet du daratumumab sur l'intervalle QTc a été évalué après la perfusion du
daratumumab (4 à 24mg/kg) dans une étude en ouvert (GEN501)conduite chez 83patients atteints
d'un myélome multiple en rechute et réfractaire. Les analysesdes modèlesPK/PDlinéaires mixtes
n'ont indiqué aucune augmentation majeure dans l'intervalle QTcF moyen (c.à.d supérieure à 20ms) à
la Cmaxde daratumumab.

Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les
résultats d'études réalisées avec DARZALEX dans tous les sous-groupesde la population pédiatrique
pour l'indication du myélome multiple (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage
pédiatrique).
Une autorisation de mise sur le marché « conditionnelle » a été délivrée pour ce médicament. Cela
signifie que des preuves supplémentaires concernant ce médicament sont attendues.
L'Agence européenne des médicaments réévaluera toute nouvelle information sur ce médicament au
moins chaque année et, si nécessaire, ce RCP sera mis à jour.

Propriétés pharmacocinétiques
Les propriétés pharmacocinétiques (PK) du daratumumabaprès administration par voie intraveineuse
ont été évaluées chez des patients atteints de myélome multiple en rechute etréfractaire,à desdoses
allant de 0,1mg/kg à 24mg/kg. Un modèle PK de population du daratumumab a été développé pour
décrire les caractéristiques PK dudaratumumab et pour évaluer l'influence de covariables sur
l'éliminationdudaratumumab chez les patients atteints de myélome multiple. L'analysePK de
populationa inclus223patients ayant reçuDARZALEX dans deux essais cliniques (150sujets ont
reçu la dose de16mg/kg).
Dans les cohortes traitées par 1à24mg/kg, le pic de concentration sérique (Cmax) après la première
dose a augmentédans une proportion proche dela dose,et le volume de distribution étaitcohérent
avec la distribution initiale dans le compartiment plasmatique. Après la dernière perfusion
hebdomadaire, la Cmaxa augmenté defaçon plus que dose-proportionnelle, ce qui est cohérent avec
une élimination du médicament médiée par la cible. L'ASC a augmenté de façon plus que dose-
proportionnelle et la clairance (Cl) a diminué avec l'augmentationde la dose.Ces observations
suggèrent que le récepteur CD38 peut être saturéà des doses élevées, après quoil'impact sur la
clairance médiée par la cible est minimisé et la clairance du daratumumab est proche dela clairance
linéaire de l'IgG1 endogène. La clairancea également diminué après l'administration de doses
multiples,ce qui peut être dû à la diminution de la massetumorale.
La demi-vie terminale croît avec l'augmentation et la répétition des doses. Aprèsla première dose de
16mg/kg, la mo yenne (écart-type) de la demi-vie terminale estimée du daratumumab était de 9 (4,3)
jours. La demi-vie terminale estimée du daratumumab a augmenté après la dernière dose à 16mg/kg,
mais les données sont insuffisantes pour faire une estimation fiable. D'aprèsl'analyse PK de
population, la demi-vie moyenne (écart-type)associée à une élimination linéaire non spécifique était
d'approximativement 18 (9) jours; c'est lademi-vie terminale qui peut être attendue après saturation
complète de la clairance médiée par la cible et après répétition des dosesdu daratumumab.
Aprèsla fin de la périoded'administration hebdomadaireducalendrier recommandé àla dose de 16
mg/kg,la valeur moyenne (écart-type) de laCmaxsérique était de 915 (410,3)microgrammes/mL, ce
qui est approximativement 2,9fois plus élevéequ'après la première perfusion. Après la fin de la
périoded'administration hebdomadaire, la concentration sériquemoyenne (écart-type) de la dose
résiduelle était de 573(331,5)microgrammes/mL.
D'aprèsl'analyse PK de population, l'état d'équilibre du daratumumab est atteint approximativement
dans le 5èmemois de la période d'administration mensuelle(à partir de la 21èmeperfusion) et le ratio
mo yen (écart-type) entrela Cmaxà l'état d'équilibreet la Cmaxaprès la 1èredose était de 1,6 (0,5). Le
volume mo yen de distributiondans le compartiment central(écart-type) était de 56,98 (18,07)mL/kg.
D'après l'analyse PK de population, le poids corporel a été identifié comme une covariable
statistiquement significative dela clairancededaratumumab. Par conséquent, une posologie baséesur
le poids corporel est une stratégie posologique appropriée pour les patients atteints de myélome
multiple.

Populations particulières
Age et sexe
D'aprèsl'analyse PK de population, l'âge (intervalle : 31 ?"84ans) n'aaucun effet clinique important
sur la PK du daratumumab et l'exposition au daratumumab estsimilaire entre les patientsjeunes (<
65ans, n = 127) et âgés (?65ans, n = 96; ?75 ans, n=18; ? 85ans, n=0).
Le sexe [féminin (n = 91), masculin (n = 132)] n'a pas influencél'expositionau daratumumabà un
degré cliniquementsignificatif.
Insuffisance rénale
Aucune étudespécifique n'a été réalisée avec daratumumab chez les patients atteints d'insuffisance
rénale. Une analyse PK de population a été effectuéeà partirdesdonnées préexistantes surla fonction
rénalede patients traités par daratumumab. Cetta analyse incluait 71patients avec une fonction rénale
normale (clairance de la créatinine [CrCl] ?90 mL/min), 78patients avecune insuffisance rénale
légère (CrCl< 90 et ?60 mL/min), 68patients avecune insuffisance rénale modérée (CrCl< 60 et
?30 mL/min)et 6patients avecune insuffisance rénale sévère ou atteints d'une insuffisance rénale en
phase terminale (CrCl < 30 mL/min). Aucune différence clinique importante concernant l'exposition
au daratumumab n'a été observée entre les patients ayant une insuffisance rénaleet ceux ayant une
fonction rénale normale.
Insuffisance hépatique
Aucune étude spécifiquen'a été réalisée avec daratumumab chez les patients atteints d'insuffisance
hépatique. Il est peu problable que des changements de la fonction hépatique aient un effet sur
l'élimination dudaratumumab puisque les molécules IgG1 telles que daratumumab ne sont pas
métabolisées par les voies hépatiques.
Une analyse PK de population a été effectuéepour évaluer l'effetd'une insuffisance hépatique, telle
que définie par les critères de dysfonction hépatique du CancerNational Institute(NCI), sur la
clairance du daratumumab. Cette analyse a été réalisée à partirdesdonnées pré-éxistantes sur la
fonction hépatique de 223patients. Aucune différence clinique importante n'a été observée concernant
l'exposition au daratumumab entre les patients ayant une insuffisance hépatiquelégère(bilirubine
totale: 1,0 à 1,5 x LSNou ASAT > LSN; n = 34) et ceux ayant une fonction hépatique normale
(bilirubine totaleet ASAT ? LSN; n = 189). Daratumumab n'a pas été étudié chez les patients ayant
une insuffisance hépatique modérée (bilirubine totale> 1,5 à 3 x LSN, quelque soit le tauxd'ASAT)
ou sévère(bilirubine totale> 3 x LSN, quelque soit le taux d'ASAT).
Origine ethnique
D'après l'analyse PK de population, l'exposition au daratumumab était similaire entre les sujets blancs
(n=197) et non-blancs (n=26).

Données de sécurité préclinique
Les données de toxicologie sont issues d'études effectuées avec daratumumab chez des chimpanzés et
d'études effectuées avec un anticorps anti-CD38 analogue chezdes singes cynomolgus. Aucun test de
toxicité chronique n'a été réalisé.
Carcinogénicité et mutagénicité
Aucune étude n'a été effectuée chez l'animal pour évaluer le potentiel carcinogène dudaratumumab.
Toxicologie liée aux fonctions de reproduction
Aucune étude n'a été effectuée chez l'animal pour évaluer les effets potentiels dudaratumumab sur les
fonctions de reproduction ou le développement.
Fertilité
Aucune étude n'a été effectuée chez l'animal pour évaluer les effets potentiels du médicament surla
fertilité masculine ou féminine.

Liste des excipients
Acide acétique glacial
Mannitol(E421)
Polysorbate20
Acétate de sodium trihydraté
Chlorure de sodium
Eau pour préparations injectables

Incompatibilités
Ce médicament ne doit pas être mélangé avecd'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés
dans la rubrique 6.6.

Durée de conservation
Flacons non ouverts
18 mois
Après dilution
D'un point de vue microbiologique, à moins que la méthode d'ouverture/de dilution excluttout risque
de contamination microbienne, le produit doit être utilisé immédiatement. S'il n'est pas utilisé
immédiatement, la durée et les conditions de conservation en cours d'utilisation relèvent de la
responsabilité de l'utilisateuret ne doivent pasdépasser24h au réfrigérateur (2°C ?"8°C)à l'abri de
la lumière, suivi de 15 heures (incluant le temps de perfusion) à température ambiante (15°C ?"25 °C)
et lumièreambiante.Précautions particulières de conservation
À conserver au réfrigérateur (2°C-8°C).
Ne pas congeler.
À conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de la lumière.
Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir la rubrique6.3.

Nature et contenu de l'emballage extérieur
5mL de solution à diluer dans un flacon en verre de type1 muni d'une fermeture en élastomère et d'un
opercule en aluminium constituant un bouchon amoviblecontenant 100mg de daratumumab.Boîte de
1 flacon.
20mL de solution à diluer dans un flaconen verre de type1 muni d'une fermeture en élastomère et
d'un opercule en aluminium constituant un bouchon amoviblecontenant 400mg de daratumumab.
Boîte de 1 flacon.

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