LYNPARZA 50 mg, gélule

Olaparib

Gélule

  Présentation Prix * Remb.
4 flacon(s) polyéthylène haute densité (PEHD) avec fermeture de sécurité enfant de 112 gélule(s) 4 755,25 € 100 %
* Tarif hors honoraire.
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Résumé des caractéristiques du produit

Lynparza est indiqué en monothérapie pour le traitement d'entretien des patientes adultes atteintes
d'un cancer épithélial séreux de haut grade de l'ovaire, des trompes de Fallope ou péritonéal primitif,
récidivant et sensible au platine avec une mutation du gène BRCA (germinale et / ou somatique) et qui
sont en réponse (réponse complète ou réponse partielle) à une chimiothérapie à base de platine.

Le traitement par Lynparza doit être instauré et supervisé par un médecin expérimenté dans
l'utilisation des médicaments anticancéreux.

Les patientes doivent avoir une confirmation de mutation (germinale ou somatique) du gène de
prédisposition au cancer du sein (BRCA) avant que le traitement par Lynparza soit initié. Le statut
mutationnel BRCA doit être déterminé par un laboratoire expérimenté utilisant une méthode de test
validée (voir rubrique 5.1).

Les données sont limitées chez les patientes ayant des tumeurs avec une mutation du gène BRCA
d'origine somatique (voir rubrique 5.1).

Le conseil génétique pour les patientes porteuses de mutations du gène BRCA doit être effectué
conformément aux réglementations locales.

Posologie

La dose recommandée de Lynparza est de 400 mg (huit gélules) prise deux fois par jour, soit une dose
quotidienne totale de 800 mg.

Les patientes doivent commencer le traitement avec Lynparza au plus tard 8 semaines après la fin de
leur schéma posologique à base de platine.

Il est recommandé de poursuivre le traitement jusqu'à progression de la maladie sous-jacente. Il
n'existe pas de données sur un re-traitement par Lynparza après une nouvelle rechute (voir
rubrique 5.1).

Oubli d'une dose
Si une patiente oublie une dose de Lynparza, elle doit prendre la prochaine dose normale au moment
prévu.

Adaptations de la dose
Le traitement peut être interrompu pour prendre en charge des effets indésirables tels que des nausées,
des vomissements, des diarrhées et une anémie, et une diminution de la dose peut être envisagée (voir
rubrique 4.8).

La réduction de dose recommandée est de 200 mg deux fois par jour (soit une dose quotidienne totale
de 400 mg).

Si une nouvelle réduction finale de la dose est nécessaire, une diminution de la dose à 100 mg deux
fois par jour (soit une dose quotidienne totale de 200 mg) peut être alors envisagée.

Patientes âgées
Aucune adaptation de la dose initiale n'est nécessaire chez les patientes âgées. Les données cliniques
sont limitées chez les patientes âgées de 75 ans ou plus.

Patientes avec une insuffisance rénale
L'effet de l'insuffisance rénale sur l'exposition à Lynparza n'a pas été étudié. Lynparza peut être
administré chez les patientes ayant une insuffisance rénale légère (clairance de la
créatinine > 50 ml/min).

Les données sont limitées chez les patientes ayant une insuffisance rénale modérée (clairance de la
créatinine < 50 ml/min) ou une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) et la
sécurité d'emploi et l'efficacité n'ont pas été établies. Par conséquent, l'utilisation de Lynparza n'est
pas recommandée chez ces patientes insuffisantes rénales.

Lynparza peut seulement être utilisé chez les patientes ayant une insuffisance rénale modérée ou
sévère si le bénéfice l'emporte sur le risque potentiel et la fonction rénale de la patiente et les
événements indésirables devront être surveillés étroitement.

Patientes avec une insuffisance hépatique
L'effet de l'insuffisance hépatique sur l'exposition à Lynparza n'a pas été étudié. Par conséquent,
l'utilisation de Lynparza n'est pas recommandée chez les patientes ayant une insuffisance hépatique
(bilirubinémie supérieure à 1,5 fois la limite supérieure de la normale), car la sécurité et l'efficacité
n'ont pas été établies.

Patientes non-caucasiennes
Les données cliniques disponibles chez les patientes non-caucasiennes sont limitées. Cependant,
aucune adaptation de la dose n'est nécessaire sur la base de l'appartenance ethnique (voir
rubrique 5.2).

Patientes avec un indice fonctionnel compris entre 2 et 4
Les données cliniques disponibles sont très limitées chez les patientes avec un indice fonctionnel
compris entre 2 et 4.

Population pédiatrique
La sécurité d'emploi et l'efficacité de Lynparza chez les enfants et les adolescentes n'ont pas été
établies.
Aucune donnée n'est disponible.

Mode d'administration

Lynparza est utilisé par voie orale.

Compte tenu de l'effet de la nourriture sur l'absorption de l'olaparib, les patientes doivent prendre
Lynparza au moins une heure après la prise de nourriture et s'abstenir de manger pendant de
préférence au moins les deux heures suivantes.

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Allaitement pendant le traitement et un mois après la dernière prise (voir rubrique 4.6).

Toxicité hématologique

Une toxicité hématologique a été rapportée chez des patientes traitées par de l'olaparib incluant des
diagnostics cliniques et/ou des résultats biologiques d'anémie, de neutropénie, de thrombocytopénie et
de lymphopénie généralement légère ou modérée (grade 1 ou 2 évalué selon les Critères de
Terminologies Standards pour les Evénements Indésirables (CTCAE : Common Terminology Criteria
for Adverse Events)). Les patientes ne doivent pas débuter le traitement par Lynparza tant que la
toxicité hématologique induite par une thérapie anti-cancéreuse antérieure n'est pas résolue (les taux
d'hémoglobine, de plaquettes et de neutrophiles doivent être compris dans l'intervalle des valeurs
normales ou être de grade CTCAE 1). La détermination initiale de la numération formule sanguine
complète, suivie par une surveillance mensuelle est recommandée au cours des 12 premiers mois de
traitement puis de façon périodique ensuite afin de rechercher des modifications cliniquement
significatives de ces paramètres au cours du traitement.

Si une patiente développe une toxicité hématologique sévère ou un besoin répété de transfusions
sanguines, le traitement par Lynparza doit être interrompu et des examens hématologiques appropriés
doivent être initiés. Si les paramètres sanguins restent cliniquement anormaux après 4 semaines
d'interruption du traitement par Lynparza, il est recommandé de pratiquer un myélogramme et/ou une
analyse cytogénétique du sang.

Syndrome myélodysplasique/leucémie aiguë myéloïde

Des cas de syndrome myélodysplasique/leucémie aiguë myéloïde (SMD/LAM) ont été rapportés chez
un petit nombre de patientes, qui avaient reçu Lynparza seul ou en association avec d'autres
médicaments anti-cancéreux ; la majorité des cas ont été fatals. La durée du traitement par l'olaparib
chez les patientes qui ont développé un SMD /LAM variait de moins de 6 mois à plus de 2 ans. Les
cas étaient typiques de SMD secondaire/LAM liée à la thérapie anticancéreuse. Toutes les patientes
présentaient des facteurs potentiels favorisant le développement de SMD/LAM ; la majorité des cas
étaient des patientes porteuses de mutation gBRCA et certaines de ces patientes avaient des
antécédents de cancer antérieur ou de dysplasie de la moelle osseuse. Toutes ces patientes avaient reçu
auparavant une chimiothérapie à base de sels de platine et beaucoup avait également reçu d'autres
agents endommageant l'ADN et de la radiothérapie. Si le SMD et/ou la LAM sont confirmés pendant
le traitement par Lynparza, il est recommandé que la patiente soit traitée de façon appropriée. Si un
traitement anticancéreux supplémentaire est recommandé, Lynparza doit être interrompu et ne doit pas
être donné en association avec un autre traitement anticancéreux.

Pneumopathie

Des cas de pneumopathie ont été rapportés chez un petit nombre de patientes recevant l'olaparib, et
certains de ces cas ont eu une évolution fatale. Les cas rapportés de pneumopathie ne présentaient pas
de profil clinique cohérent et leur interprétation était rendue difficile par la présence d'un certain
nombre de facteurs de prédisposition (cancer et/ou métastases pulmonaires, maladie pulmonaire sous-
jacente, antécédents tabagiques et/ou traitement antérieur par chimiothérapie et radiothérapie). En cas
d'apparition ou d'aggravation de symptômes respiratoires tels que dyspnée, toux et fièvre ou de mise
en évidence d'une anomalie radiologique, le traitement par Lynparza doit être interrompu et des

examens doivent rapidement être initiés. Si la pneumopathie est confirmée, le traitement par Lynparza
doit être arrêté et la patiente traitée de manière appropriée.

Toxicité embryo-foetale

En raison de son mécanisme d'action (inhibition de PARP), l'olaparib pourrait nuire au foetus en cas
d'administration chez la femme enceinte. Des études non cliniques chez le rat ont montré que
l'olaparib induit des effets indésirables sur la survie embryo-foetale et des malformations foetales
majeures lors d'expositions à des doses inférieures à la dose recommandée chez l'Homme de 400 mg
deux fois par jour.

Grossesse/contraception

Lynparza ne doit être pris ni pendant la grossesse ni chez les femmes en âge de procréer qui n'utilisent
pas de méthode de contraception efficace pendant toute la durée de leur traitement et pendant un mois
après avoir reçu la dernière prise de Lynparza (voir rubrique 4.6).

Interactions

L'administration concomitante d'olaparib avec des inducteurs ou inhibiteurs puissants du CYP3A doit
être évitée (voir rubrique 4.5).

Si une patiente recevant déjà l'olaparib nécessite un traitement par un inhibiteur du CYP3A ou un
inhibiteur de la P-gp, une surveillance étroite des effets indésirables liés à l'olaparib et une prise en
charge de ces effets par une réduction de dose est recommandée.

Résumé du profil de sécurité

Le traitement par l'olaparib en monothérapie a été associé à des effets indésirables d'intensité
généralement légère ou modérée (grade CTCAE 1 ou 2) ne nécessitant généralement pas l'arrêt du
traitement. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours des essais cliniques chez
les patientes recevant de l'olaparib en monothérapie (? 10 %) étaient des nausées, des vomissements,
des diarrhées, une dyspepsie, une fatigue, des céphalées, une dysgueusie, une diminution de l'appétit,
des sensations vertigineuses, une anémie, une neutropénie, une lymphopénie, une augmentation du
volume corpusculaire moyen et une augmentation de la créatinine.

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été identifiés au cours des études cliniques conduites chez des
patientes traitées par Lynparza en monothérapie. Leur fréquence est présentée selon la classification
CIOMS III (Council for International Organizations Of Medical Sciences) des fréquences puis listés
par Classe de Systèmes d'Organes (SOC) MedDRA et termes préférés. Les fréquences de survenue des
effets indésirables sont définies de la façon suivante : très fréquent (? 1/10) ; fréquent (? 1/100 à
< 1/10) ; peu fréquent (? 1/1000 à < 1/100) ; rare (? 1/10 000 à < 1/1000) et très rare (< 1/10 000).
Cette partie inclut uniquement les données provenant d'études terminées pour lesquelles l'exposition
des patientes est connue.

Tableau 1 Liste tabulée des effets indésirables

Effets indésirables
Classe de
systèmes
d'organes selon
MedDRA Fréquence des effets indésirables
tous grades CTC Fréquence des effets
indésirables de grade CTC 3 et
plus
Troubles du
métabolisme et
de la nutrition Très fréquent
Diminution de l'appétit Peu fréquent
Diminution de l'appétit
Affections du
système nerveux Très fréquent
Céphalées, Sensation vertigineuse,
Dysgueusie Peu fréquent
Sensation vertigineuse,
Céphalées
Affections
gastro-
intestinales Très fréquent
Nausées, Vomissements, Diarrhée,
Dyspepsie
Fréquent
Douleur abdominale haute, Stomatite Fréquent
Nausées, Vomissements,
Diarrhée
Peu fréquent
Douleur abdominale haute,
Stomatite
Troubles
généraux et
anomalies au site
d'administration Très fréquent
Fatigue (y compris asthénie) Fréquent
Fatigue (y compris asthénie)

Effets indésirables
Classe de
systèmes
d'organes selon
MedDRA Fréquence des effets indésirables
tous grades CTC Fréquence des effets
indésirables de grade CTC 3 et
plus
Investigations
Très fréquent
Anémie (diminution de l'hémoglobine) a,b,
Neutropénie (diminution du nombre absolu
de neutrophiles)
a,b, Lymphopénie
(diminution des lymphocytes) a,b,
Augmentation de la créatininémie a,d
Augmentation du volume corpusculaire
moyen a, c
Fréquent
Thrombocytopénie (diminution des
plaquettes)
a,b Très fréquent
Anémie (diminution de
l'hémoglobine)
a,b, Lymphopénie
(diminution des lymphocytes) a,b
Fréquent
Neutropénie (diminution du
nombre absolu de
neutrophiles)
a,b,
Thrombocytopénie (diminution
des plaquettes)
a,b
Peu fréquent
Augmentation de la
créatininémie
a, d a Représente l'incidence des résultats biologiques et non des événements indésirables rapportés. b Les diminutions étaient de grade CTCAE 2 ou plus pour l'hémoglobine, le nombre absolu de
neutrophiles, les plaquettes et les lymphocytes.
c Augmentation du volume corpusculaire moyen par rapport à la valeur initiale jusqu'à une valeur
supérieure à la LSN (limite supérieure de la normale). Les niveaux semblaient revenir à la
normale après l'arrêt du traitement et ne semblaient pas avoir de conséquences cliniques.
d Les données d'une étude en double aveugle, contrôlée versus placebo, ont montré une
augmentation médiane jusqu'à 23 % (en pourcentage par rapport à la valeur initiale), restant
constante avec le temps et revenant à la valeur initiale après l'arrêt du traitement, sans séquelles
cliniques apparentes. Au départ, les évènements indésirables de grade CTC 0 concernaient 90 %
des patientes et ceux de grade CTC 1 concernaient10 %.

Description d'effets indésirables sélectionnés

Les toxicités gastro-intestinales sont fréquemment rapportées lors d'un traitement par l'olaparib et sont
généralement de bas grade (grade CTCAE 1 ou 2), intermittentes et peuvent être prises en charge par
une interruption du traitement, une diminution de la dose et/ou un traitement concomitant (par
exemple un traitement antiémétique). Une prophylaxie antiémétique n'est pas requise.

L'anémie et les autres toxicités hématologiques sont généralement de bas grade (grade CTCAE 1
ou 2) toutefois, des événements indésirables de grade CTC 3 et plus ont été rapportés. La
détermination initiale de la numération formule sanguine complète suivie par une surveillance
mensuelle est recommandée au cours des 12 premiers mois de traitement puis périodiquement afin de
rechercher des changements cliniquement significatifs de ces paramètres au cours du traitement qui
pourrait nécessiter une interruption ou une diminution de la dose et/ou un traitement supplémentaire.

Population pédiatrique

Aucune étude n'a été menée chez les patientes pédiatriques.

Autres populations spéciales

Des données de sécurité limitées sont disponibles chez les personnes âgées (âge ? 75 ans) et les
patientes non-caucasiennes.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration oe voir Annexe V.

Aucune étude formelle d'interaction médicamenteuse n'a été réalisée.

Interactions pharmacodynamiques

Les études cliniques d'olaparib en association avec d'autres médicaments anticancéreux, y compris les
agents endommageant l'ADN, indiquent une potentialisation et une prolongation de la toxicité
myélosuppressive. La dose recommandée de Lynparza en monothérapie n'est pas adaptée pour une
association avec d'autres médicaments anticancéreux.

L'association de l'olaparib avec des vaccins ou des agents immunosuppresseurs n'a pas été étudiée.
Par conséquent, la prudence est de mise si ces médicaments sont co-administrés avec l'olaparib et les
patientes doivent être étroitement surveillées.

Interactions pharmacocinétiques

Effet des autres médicaments sur l'olaparib
Les CYP3A4/5 sont les isoenzymes principalement responsables de la clairance métabolique de
l'olaparib. Les études cliniques pour évaluer l'impact des inhibiteurs et des inducteurs connus du
CYP3A n'ont pas été menées; il est par conséquent recommandé que les inhibiteurs puissants connus
(par exemple itraconazole, télithromycine, clarithromycine, inhibiteurs de protéase boostés, indinavir,
saquinavir, nelfinavir, bocéprévir et télaprévir) ou les inducteurs (par exemple phénobarbital,
phénytoïne, rifampicine, rifabutine, rifapentine, carbamazépine, névirapine et millepertuis) de ces
isoenzymes soient évités avec l'olaparib (voir rubrique 4.4).

In vitro, l'olaparib est un substrat du transporteur d'efflux P-gp. Les études cliniques pour évaluer
l'impact des inhibiteurs et inducteurs connus de la P-gp n'ont pas été menées.

Effet de l'olaparib sur les autres médicaments
L'olaparib peut inhiber le CYP3A4 in vitro et on ne peut pas exclure que l'olaparib puisse augmenter
les expositions aux substrats de cette enzyme in vivo. Par conséquent, une attention particulière est
requise lorsque des substrats du CYP3A4 sont utilisés avec l'olaparib, en particulier ceux à marge
thérapeutique étroite (par exemple simvastatine, cisapride, ciclosporine, alcaloïdes de l'ergot de seigle,
fentanyl, pimozide, sirolimus, tacrolimus et quétiapine).

Le potentiel d'induction des CYP3A, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 et de P-gp par
l'olaparib n'est pas connu et il ne peut pas être exclu que l'olaparib puisse réduire l'exposition des
substrats de ces enzymes métaboliques et de ce transporteur de protéines en cas de co-administration.
L'efficacité des contraceptifs hormonaux peut être réduite en cas de co-administration avec l'olaparib
(voir aussi rubriques 4.4 et 4.6).

In vitro, l'olaparib peut être un inhibiteur de la P-gp et est un inhibiteur de BRCP, OATP1B1, OCT1
et OTC2. Il ne peut pas être exclu que l'olaparib puisse augmenter l'exposition aux substrats de la
P-gp (par exemple statines, digoxine, dabigatran et colchicine), de la BRCP (par exemple
méthotrexate, rosuvastatine et sulfasalazine), de l'OATP1B1 (par exemple bosentan, glibenclamide,
répaglinide, statines et valsartan), de l'OTC1 (par exemple metformine) et de l'OTC2 (par exemple la
créatinine sérique). En particulier, des précautions sont à prendre lorsque l'olaparib est administrée en
association avec une statine.

Femmes en âge de procréer / contraception chez les femmes

Les femmes susceptibles de procréer ne doivent pas être enceintes au cours du traitement par Lynparza
ou au moment de débuter le traitement. Un test de grossesse doit être effectué chez toutes les femmes
pré-ménopausées avant traitement. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception
efficace pendant le traitement et pendant 1 mois après avoir reçu la dernière prise de Lynparza.
Compte-tenu d'une interaction potentielle entre l'olaparib et les contraceptifs hormonaux, l'ajout
d'une méthode contraceptive non hormonale et des tests de grossesse réguliers doivent être envisagés
pendant le traitement (voir rubrique 4.5)

Grossesse

Les études effectuées chez les animaux ont mis en évidence une toxicité sur la fonction de
reproduction dont un effet tératogène grave et des effets sur la survie embryofoetale chez le rat à une
dose d'exposition maternelle systémique plus faible que la dose thérapeutique utilisée chez l'Homme
(voir rubrique 5.3). Il n'y a pas de données sur l'utilisation de l'olaparib chez les femmes enceintes,
cependant, sur la base du mécanisme d'action de l'olaparib, Lynparza ne doit pas être utilisé pendant la
grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception efficace au cours du
traitement et pendant 1 mois après avoir reçu la dernière prise de Lynparza. (Voir paragraphe
précédent « Femmes en âge de procréer / contraception chez les femmes » pour plus d'information sur
l'utilisation des méthodes de contrôle des naissances et les tests de grossesse).

Allaitement

Il n'y a pas d'études chez l'animal sur l'excrétion de l'olaparib dans le lait maternel. L'excrétion de
l'olaparib ou ses métabolites dans le lait humain n'est pas connue. Lynparza est contre-indiqué
pendant l'allaitement et pendant 1 mois après avoir reçu la dernière prise, compte-tenu des propriétés
pharmacologiques du produit (voir rubrique 4.3).

Fertilité

Il n'existe pas de données cliniques concernant la fertilité. Dans les études animales, aucun effet sur la
conception n'a été observé mais il existe des effets indésirables sur la survie embryo-foetale (voir
rubrique 5.3).

Pendant le traitement par Lynparza, une asthénie, une fatigue et des sensations vertigineuses ont été
rapportées et les patientes qui présentent ces symptômes doivent être prudentes lors de la conduite de
véhicules ou l'utilisation de machines.

Il n'existe aucun traitement spécifique en cas de surdosage par Lynparza et les symptômes du
surdosage ne sont pas établis. En cas de surdosage, les médecins doivent suivre les mesures
d'accompagnement général et le traitement doit être symptomatique.


de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet
indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

Lynparza 50 mg gélules

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque gélule contient 50 mg d'olaparib.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

Gélule.
Gélule blanche, opaque, de taille 0, portant la mention ?OLAPARIB 50 mg? et le logo AstraZeneca
imprimé à l'encre noire.

Classe pharmacothérapeutique : Autres agents antinéoplasiques, code ATC : non encore attribué

Mécanisme d'action et effets pharmacodynamiques

Lynparza est un puissant inhibiteur des enzymes poly (ADP-ribose) polymérase humaines (PARP-1,
PARP-2 et PARP-3) et il a été montré qu'il inhibait la croissance de certaines lignées de cellules
tumorales in vitro et la croissance tumorale in vivo soit en monothérapie soit en association avec des
chimiothérapies de référence.

Les PARP sont nécessaires à la réparation efficace des cassures simple brin de l'ADN ; un aspect
important de la réparation induite par la PARP est qu'après la modification de la chromatine, la PARP
s'automodifie et se dissocie de l'ADN pour faciliter l'accès aux enzymes nécessaires à la réparation
par excision de base (BER). Quand Lynparza est lié au site actif de la PARP associé à l'ADN, il
empêche la dissociation de la PARP et la piège sur l'ADN, bloquant ainsi le processus de réparation.
Dans les cellules en réplication, cela conduit à des cassures double brin de l'ADN (CDBs) quand les
fourches de réplication rencontrent l'adduit PARP-ADN. Dans les cellules normales, la réparation par
recombinaison homologue (HRR) qui requiert des gènes BRCA 1 et 2 fonctionnels, est efficace pour
réparer ces cassures double brin de l'ADN. En l'absence de gènes BRCA-1 et BRCA-2 fonctionnels,
ces cassures double brin de l'ADN ne peuvent pas être réparées par recombinaison homologue. A la
place de cela, des voies alternatives et sujettes à l'erreur sont activées, comme la jonction des
extrémités non-homologues (NHEJ :Non-Homologous End Joining) conduisant à une augmentation de
l'instabilité génomique. Après un certain nombre de cycles de réplication, l'instabilité génomique peut
atteindre des niveaux trop importants et entraîner la mort des cellules cancéreuses, étant donné que les
cellules cancéreuses ont une quantité élevée d'ADN endommagé par rapport aux cellules normales.

Sur des modèles in vivo ayant un déficit du gène BRCA, l'olaparib donné après un traitement par
platine a entraîné un retard dans la progression tumorale et une augmentation de la survie globale en
comparaison au traitement par platine seul.

Détection de la mutation du gène BRCA

Les patientes sont éligibles au traitement par Lynparza si elles ont une mutation délétère suspectée ou
confirmée du gène BRCA (c'est-à-dire une mutation qui perturbe le fonctionnement normal du gène)
soit dans la lignée germinale soit dans la tumeur (détectée au moyen d'un test validé approprié).

Efficacité clinique

La sécurité d'emploi et l'efficacité d'olaparib en traitement d'entretien chez des patientes atteintes d'un
cancer de l'ovaire séreux de haut grade, y compris des trompes de Fallope ou péritonéal primitif,
récidivant et sensible au platine (platinum-sensitive relapsed ou PSR), après au moins deux lignes de
chimiothérapie contenant du platine, ont été étudiées dans le cadre d'un essai de phase II, randomisé,
en double aveugle, contrôlé versus placebo (étude 19). L'étude a comparé l'efficacité du traitement
d'entretien par l'olaparib administré jusqu'à la progression de la maladie versus l'absence de traitement
d'entretien chez 265 patientes atteintes d'un cancer séreux de l'ovaire PSR (136 olaparib et
129 placebo) en réponse (RC [réponse complète] ou RP [réponse partielle]) confirmée par RECIST
et/ou critère CA-125 comme défini par le Gynecologic Cancer InterGroup (GCIG) (au moins 50 % de
réduction des taux de CA-125 par rapport au dernier échantillon pré-traitement confirmé 28 jours plus
tard) suite à deux lignes de platine ou plus. Le critère principal d'évaluation était la survie sans
progression (SSP) évaluée par l'investigateur selon les critères RECIST 1.0. Les critères secondaires
d'efficacité étaient la SG (survie globale), le TCM (taux de contrôle de la maladie) défini comme
RC/RP + SD (maladie stabilisée) confirmé, le critère de qualité de vie liée à la santé HRQoL (Health

related quality of life) et les symptômes liés à la maladie. Des analyses exploratoires du temps
jusqu'au premier traitement suivant ou au décès (TFST) et du temps jusqu'au second traitement ou
jusqu'au décès (TSST- une approximation de la SSP2) ont également été réalisées.

Seules les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire récidivant et sensible au platine (PSR) avec une
maladie dont la sensibilité au platine était intermédiaire (intervalle libre de 6 à 12 mois) et les patientes
avec une maladie sensible au platine (intervalle libre > 12 mois) en réponse suite à la dernière ligne de
chimiothérapie à base de platine ont été incluses dans l'étude. Les patientes ne pouvaient pas avoir
reçu auparavant de traitement par l'olaparib ou autre traitement par inhibiteur de PARP. Les patientes
pouvaient avoir reçu précédemment un traitement par bevacizumab, sauf dans le cadre de la ligne
administrée immédiatement avant la randomisation. Un re-traitement avec l'olaparib n'était pas
autorisé après progression sous olaparib.

Les patientes ont été randomisées dans l'étude avec une médiane de 40 jours après avoir terminé leur
dernière chimiothérapie à base de platine. Elles ont reçu en moyenne 3 traitements antérieurs de
chimiothérapie (intervalle 2 et 11) et 2,6 traitements antérieurs de chimiothérapie contenant du platine
(intervalle 2 et 8).

Les patientes du groupe olaparib ont eu une durée de traitement plus longue que celles du groupe
placebo. Un total de 54 (39,7 %) patientes ont reçu le traitement pendant > 12 mois dans le groupe
olaparib contre 14 (10,9 %) patientes dans le groupe placebo.

L'étude a atteint son objectif principal, à savoir une amélioration statistiquement significative de la
SSP avec le traitement d'entretien en monothérapie par l'olaparib en comparaison au placebo dans la
population générale (HR 0,35 ; IC à 95 % 0,25-0,49 ; p < 0,00001); de plus, une analyse en sous-
groupes programmée au préalable en fonction du statut de mutation du gène BRCA a identifié les
patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire avec mutation du gène BRCA (n=136 ; 51,3 %) comme le
sous-groupe tirant le plus bénéfice maximal du traitement d'entretien par l'olaparib en monothérapie.

Les patientes avec mutation du gène BRCA (n=136) ont obtenu une amélioration statistiquement
significative de la SSP, TFST et TSST. L'amélioration de la SSP médiane a été de 6,9 mois pour les
patientes traitées par l'olaparib versus placebo (HR 0,18 ; IC à 95 % 0,10-0,31 ; p < 0,00001 ; médiane
11,2 mois versus 4,3 mois). L'évaluation par l'investigateur de la survie sans progression (SSP) était
conforme à l'analyse en aveugle par un centre radiologique indépendant. Le temps entre la
randomisation et le début du premier traitement suivant ou le décès (TFST) a été plus long de 9,4 mois
chez les patientes traitées par l'olaparib (HR 0,33 ; IC à 95 % 0,22-0,50 ; p < 0,00001 ; médiane de
15,6 mois versus 6,2 mois). Le temps entre la randomisation et le début du second traitement suivant
ou le décès (TSST) a été plus long de 8,6 mois pour les patientes traitées par l'olaparib (HR 0,44 ;
IC à 95 % 0,29-0,67 ; p = 0,00013 ; médiane de 23,8 mois versus 15,2 mois). Il n'y avait pas de
différence statistiquement significative pour la survie globale (HR 0,73 ; IC à 95 % 0,45-1,17 ;
p = 0,19 ; médiane 34,9 mois versus 31,9 mois). Au sein de la population mutée pour le gène BRCA, le
taux de contrôle de la maladie à 24 semaines était de 57 % et 24 % pour les patientes des groupes
olaparib et placebo respectivement.

Aucune différence statistiquement significative n'a été observée entre l'olaparib et le placebo
concernant les symptômes déclarés par les patientes ou la qualité de vie liée à la santé HRQoL
mesurée par les taux d'amélioration ou d'aggravation du FACT/NCCN Ovarian Symptom Index
(FOSI), de l'indice de résultat de l'essai (Trial Outcome Index : TOI) et de l'évaluation fonctionnelle
dans le traitement du cancer de l'ovaire (FACT-O total).

Les principaux résultats d'efficacité de l'étude 19 pour les patientes avec mutation du gène BRCA sont
présentés dans le Tableau 2 et les Figures 1 et 2.

Tableau 2 : Résumé des principaux résultats d'efficacité pour les patientes sensibles au platine avec
mutation BRCA en rechute d'un cancer de l'ovaire (étude 19)

SSP N (événements/
patientes) (%) SSP médiane
(mois) HR a IC à 95 % Valeur de
p
Olaparib 400 mg
deux fois par jour 26/74 (35 %) 11,2
Placebo 46/62 (74 %) 4,3 0,18 0,10-0,31 <0,00001
TSST- une
approximation de la
SSP2 N TSST médiane
(mois) HRa IC à 95 % Valeur de
p
Olaparib 400 mg
deux fois par jour 42/74 (57 %) 23,8
Placebo 49/62 (74 %) 15,2 0,44 0,29-0,67 0,00013
SG intermédiaire
(maturité 52 %) N SG médiane
(mois) HRa IC à 95 % Valeur de
p
Olaparib 400 mg deux
fois par jour 37/74 (50 %) 34,9
Placebob 34/62 (55 %) 31,9 0,73 0,45-1,17 0,19 a HR = Hazard Ratio. Une valeur < 1 est en faveur de l'olaparib. L'analyse a été réalisée au moyen
d'un modèle des risques proportionnels de Cox avec comme facteurs le traitement, le temps
jusqu'à progression de la maladie avec l'avant-dernier traitement par platine, la réponse
objective au dernier traitement par platine et l'origine juive.
b Environ un quart des patientes sous placebo du sous-groupe avec mutation de BRCA (14/62 ;
22,6 %) ont reçu un traitement ultérieur par inhibiteur de PARP.
N Nombre d'événements/nombre de patientes randomisées ; SG survie globale ; SSP survie sans
progression ; IC intervalle de confiance ; TSST Temps entre la randomisation et le début du
second traitement suivant ou du décès.

Figure 1 Etude 19 : courbe de Kaplan-Meier de la SSP chez les patientes avec mutation de
BRCA (maturité 53 % - évaluation de l'investigateur)

mois 0 3 6 9 12 15
n-olaparib 74 59 34 15 5 0
n-placebo 62 35 13 2 0 0

-----olaparib 400 mg deux fois par jour, ____placebo, abscisse = temps depuis la randomisation en
mois, ordonnée=SSP (survie sans progression), n-olaparib= nombre de patientes à risque-olaparib,
n-placebo=nombre de patientes à risque-placebo

Figure 2 Etude 19 : courbe de Kaplan-Meier de la SG chez les patientes avec mutation de
BRCA (maturité 52 %)

mois 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51
n-
olaparib 74 71 69 67 65 62 56 53 50 48 39 36 26 12 7 0 0 0
n-
placebo 62 62 58 52 50 46 39 36 33 29 29 27 21 10 4 0 0 0

-----olaparib 400 mg deux fois par jour, ____placebo, abscisse = temps depuis la randomisation en
mois, ordonnée=SG (survie globale), n-olaparib= nombre de patientes à risque-olaparib,
n-placebo=nombre de patientes à risque-placebo

Dans l'étude 19, 18 patientes ont été identifiées avec une tumeur présentant une mutation somatique
BRCA (une mutation dans la tumeur mais sauvage dans la lignée germinale). Les données limitées
pour ces patientes avec une tumeur présentant une mutation somatique du gène BRCA (sBRCA)
montrent que moins d'événements « progression » ou « décès» ont été rapportés pour les patientes
sous olaparib en comparaison au placebo (Tableau 3).

Tableau 3 Résumé de la survie sans progression et de la survie globale : population mutée sBRCA dans
l'étude 19

N
événements/patientes
(%)
SSP
Olaparib 400 mg 2 fois par jour 3/8 (38 %)
Placebo 6/10 (60 %)
SG
Olaparib 400 mg 2 fois par jour 4/8 (50 %)
Placebo 6/10 (60 %)

Population pédiatrique

L'Agence Européenne du Médicament a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les
résultats d'études réalisées avec Lynparza dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans
l'indication du cancer de l'ovaire (sauf pour les rhabdomyosarcomes et les tumeurs germinales) (voir
rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

La pharmacocinétique d'olaparib à la dose de 400 mg deux fois par jour en gélules est caractérisée par
une clairance plasmatique apparente de ~8,6 L/h, un volume de distribution apparent de ~167 L et une
demi-vie terminale de 11,9 heures.

Absorption

Après administration orale d'olaparib sous forme de gélules, l'absorption est rapide, les concentrations
plasmatiques maximales étant typiquement atteintes au bout de 1 à 3 heures. En cas d'administration
répétée, il n'y a pas d'accumulation marquée, l'état d'équilibre étant atteint en ~3 à 4 jours.

La co-administration avec de la nourriture ralentit le taux (t
ma x retardé de 2 heures) et augmente
marginalement l'étendue de l'absorption de l'olaparib (ASC augmentée d'approximativement 20 %).
Par conséquent il est recommandé que les patientes prennent Lynparza au moins une heure après une
prise de nourriture et s'abstiennent de manger pendant de préférence au moins les deux heures
suivantes(voir rubrique 4.2).

Distribution

La liaison in vitro de l'olaparib aux protéines aux concentrations plasmatiques atteintes après
l'administration de 400 mg deux fois par jour est de ~82 %.

Biotransformation

In vitro, le CYP3A4 s'est révélé être l'enzyme principalement responsable du métabolisme de
l'olaparib.

Après administration orale de
14C-olaparib à des femmes, l'olaparib inchangé a représenté la majorité
de la radioactivité circulante dans le plasma (70 %) et a été le composant majeur retrouvé à la fois
dans l'urine et dans les fèces (respectivement 15 % et 6 % de la dose). Le métabolisme de l'olaparib est
important. La majeure partie du métabolisme a été attribuée à des réactions d'oxydation, un certain
nombre des composants produits subissant par la suite une glucuroconjugaison ou une
sulfoconjugaison. Jusqu'à 20, 37 et 20 métabolites ont été détectés respectivement dans le plasma,
l'urine et les fèces, la majorité d'entre eux représentant < 1 % de la substance dosée. Un groupe
hydroxy cyclopropyle à cycle ouvert et deux métabolites mono-oxygénés (chacun ~10 %) ont été les
principaux composants circulants, l'un des métabolites mono-oxygénés étant également le métabolite
majeur dans les excrétas (6 % et 5 % de la radioactivité respectivement urinaire et fécale).

In vitro, l'olaparib produit une légère voire aucune inhibition des CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9,
2C19, 2D6 ou 2E1 et il n'est pas attendu d'inhibition dépendante du temps cliniquement significative
d'une des enzymes P450.
Les données in vitro ont également montré que l'olaparib n'est pas un substrat de OATP1B1,
OATP1B3, OCT1, BCRP ou MRP2 et n'est pas un inhibiteur de OATP1B3, OAT1 ou MRP2.

Elimination

Sur une période de recueil de 7 jours après l'administration d'une dose unique de 14C-olaparib, ~86 %
de la radioactivité administrée ont été récupérés : ~44 % dans l'urine et ~42 % dans les fèces. La
majeure partie a été excrétée sous forme de métabolites.

Populations particulières

Insuffisance rénale
L'impact de l'insuffisance rénale sur l'exposition à l'olaparib n'a pas été étudié. L'olaparib peut être
administré chez les patientes ayant une insuffisance rénale légère (clairance de la
créatinine > 50 ml/min). Les données sont limitées chez les patientes ayant une insuffisance rénale
modérée (clairance de la créatinine < 50 ml/min) ou une insuffisance rénale sévère (clairance de la
créatinine < 30 ml/min) (voir rubrique 4.2).

Insuffisance hépatique
L'effet de l'insuffisance hépatique sur l'exposition à l'olaparib n'a pas été étudié. L'utilisation de
l'olaparib n'est pas recommandée chez les patientes ayant une insuffisance hépatique
(bilirubinémie > 1,5 fois à la limite supérieure de la normale).

Personnes âgées
Les données sont limitées chez les patientes âgées de 75 ans et plus. Une analyse de la population à
partir des données disponibles n'a pas mis en évidence de relation entre les concentrations
plasmatiques d'olaparib et l'âge des patientes.

Poids
Il n'y a pas de données chez les patientes obèses (IMC > 30 kg/m
2) ou les patientes en insuffisance
pondérale (IMC < 18 kg/m2). Une analyse de population à partir des données disponibles n'a pas
montré que le poids de la patiente influe sur les concentrations plasmatiques d'olaparib.

Origine ethnique
Les données sont insuffisantes pour évaluer l'effet potentiel de l'origine ethnique sur la
pharmacocinétique de l'olaparib puisque l'expérience clinique est prédominante chez les Caucasiennes
(94 % des patientes incluses dans l'analyse de la population étaient caucasiennes). Dans les données
limitées disponibles, il n'y a pas de différence ethnique prononcée dans la pharmacocinétique de
l'olaparib entre les patientes japonaises et caucasiennes.

Population pédiatrique

Aucune étude de pharmacocinétique avec l'olaparib n'a été menée chez les patients pédiatriques.

Génotoxicité

L'olaparib n'a montré aucun potentiel mutagène, mais s'est montré clastogène dans des cellules de
mammifère in vitro. Lors d'administration orale chez des rats, l'olaparib a induit la formation de
micronoyaux au niveau de la moelle osseuse. Cette clastogénicité est cohérente avec la pharmacologie
connue de l'olaparib et elle indique l'existence d'un potentiel génotoxique chez l'être humain.

Toxicité de doses répétées

Dans les études de toxicité de doses répétées d'une durée maximale de 6 mois conduites chez les rats et
les chiens, des doses orales quotidiennes d'olaparib ont été bien tolérées. L'organe cible majeur de la
toxicité dans les deux espèces a été la moelle osseuse, avec des modifications associées à des
paramètres hématologiques périphériques. Ces événements sont survenus à des expositions inférieures
à celles observées en clinique et ont été en grande partie réversibles dans un délai de 4 semaines après
l'arrêt du traitement. Les études ex vivo utilisant des cellules médullaires humaines ont également
confirmé que l'olaparib est cytotoxique pour les cellules médullaires humaines.

Toxicologie sur la reproduction

Dans une étude de fertilité menée chez des rats femelles traitées jusqu'à l'implantation, bien qu'un
allongement du cycle ait été observé chez certains animaux, les performances d'accouplement et la
fertilité n'ont pas été affectées. Il a néanmoins été observé une légère réduction de la survie embryo-
foetale.

Dans les études de développement embryo-foetal chez le rat, et à des doses n'induisant pas de toxicité
maternelle significative, l'olaparib a réduit la survie embryo-foetale, diminué le poids des foetus et
entraîné des anomalies du développement foetal, y compris des malformations majeures au niveau des
yeux (par exemple anophtalmie, microphtalmie), une malformation des vertèbres/côtes et des
anomalies viscérales et squelettiques.

Carcinogénicité

Aucune étude de carcinogénicité n'a été conduite avec l'olaparib.

Contenu de la gélule

Macrogol- 32 glycérides lauriques

Enveloppe de la gélule

Hypromellose
Dioxyde de titane (E171)
Gomme gellane (E418)
Acétate de potassium

Encre d'impression

Laque
Oxyde de fer noir (E172)

Sans objet.

2 ans
Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30 C.

Flacon en plastique PEHD avec fermeture de sécurité enfant contenant 112 gélules.
Boîte de 448 gélules (4 flacons de 112 gélules).

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