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LEVETIRACETAM HOSPIRA 100 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

Lévétiracétam

Solution

  Présentation Prix * Remb.
10 flacon(s) en verre de 5 ml libre NR
* Tarif hors honoraire.
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Résumé des caractéristiques du produit

Lévét iracéta m Hospira est indiqué en monothérapie dans le traitement des crises partielles avec ou
sans généralisation secondaire chez l'adulte et l'adolescent à partir de 16 ans présentant une épilepsie
nouvellement diagnostiquée.

Lévét iracéta m Hospira est indiqué en association
- dans le traitement des crises partielles avec ou sans généralisation secondaire chez l'adulte,
l'adolescent et l'enf ant à partir de 4 ans présentant une épilepsie .
- dans le traitement des crises myocloniques de l'adulte et de l'adolescent à partir de 12 ans
présentant une épilepsie myoclonique juvénile .
- dans le traitement des crises généralisées tonico -cloniques primai r es de l'adu lt e et de
l'adolescent à partir de 12 ans présentant une épilepsie généralisée idiopathique.

La solution à diluer de Lévét iracéta m Hosp ira est une alternative pour les patients quand la prise par
voie orale est momentanément impossible.

Posologie

En monothérapie pour adulte et adolescent à partir de 16 ans

La posologie initiale recommandée est de 250 mg 2 fois par jour ; elle doit êtr e augment ée après 2
sema ines à la posologie thérapeut iqu e initiale de 500 mg 2 fois par jour. La posologie p eut être
augmentée à nouveau de 250 mg 2 fois par jour toutes les 2 semaines en fonction de la réponse
clinique. La posologie maximale est de 1500 mg 2 fois par jour.

Traitement en association, pour adulte ( ? 18 ans) et adolescent (12 à 17 ans) pesant 50 kg ou plus

La
posologie thérapeutique initiale est de 500 mg 2 fois par jour. Cette posologie peut être débutée dès
le premier jour de traitement.

En fonction de la répons e cliniqu e et de la tolérance, la posologie quotidienne peut être augmentée
jusqu'à
1500 mg 2 fois par jour. Les augmentations et diminutions posologiques peuvent se faire par paliers de
500 mg 2 fois par jour toutes les 2 à 4 semaines.

Durée du traitement

Il n'y a pas de données disponibles sur l'administration du lévétiracétam par voie intraveineuse sur
une période de plus de 4 jours.

Populations particulières

Sujet âgé (65 ans et plus)

Un ajustement de la posologie est recommandé chez les sujets âgés présentant une altération de la
fonction rénale (voir "Insuffisance r énale" ci -après).

Insuffisance rénale

La posologie quotidienne doit être adaptée d'après la fonction rénale.

Pour l'adulte, utiliser le tableau ci- dessous et ajuster la posologie comme indiqué. Il est nécessaire de
ca lculer la clairance de la créatinine (ClCr) du patient en ml/min. La ClC r en ml/ min p eut êtr e estimée
à partir de la valeur de la créatinine s ériqu e (en mg/ dl), chez l'a dult e et l'a doles cent de p lus de 50 kg
selon la for mule suivante :

[140-âge (années ) ] x poids (kg)
ClC r (ml/min) = ------------------------------------------- (x 0,85 pour les femmes)
72 x créatinine s ériqu e (mg/ dl)

Ensuite, la clairance de la créatinine est ajustée à la surfac e corporelle comme suit :

ClC r (ml/min)
ClC r (ml/min/1,73 m ²) = -------------------------------- x 1,73
Surface corporelle (m²)

Adaptation posologique chez l'adulte et l'adolescent pesant plus de 50 kg ayant une insuffisance
rénale :
Groupe Clairance de la
créatinine
(ml/min/1,73 m²)
Posologie et fr équence
d'administration

Fonction rénale nor male

- 80

500 à 1 500 mg 2 fois par jour

Insuffisance rénale légère

50-79

500 à 1 000 mg 2 fois par jour

Insuffisance rénale modérée

30-49

250 à 750 mg 2 fois par jour

Insuffisance rénale s évèr e

< 30

250 à 500 mg 2 fois par jour

Patients atteints d'insuffisance
rénale au stade ter minal sous dia lyse (1)
-

500 à 1 000 mg une fois par jour (2)

(1) Une dose de charge de 750 mg est recommandée le premier jour du traitement par lévétiracétam. (2) Après une séance de dialyse, une dose supplémentaire de 250 à 500 mg est recommandée.

Chez l'enfant insuffisant rénal, la posologie
de lévét iracétam doit être ajust ée s elon la fonction rénale
car la clairance du lévét iracéta m est dép endant e de celle -ci. Cette recommandation se base sur une
étu de chez l'adulte insuffisant rénal.

La ClC r en ml/min/1,73 m² peut être estimée à partir de la détermination de la créatinine sérique
(m g/dl), chez le jeu ne adolescent et l'enfant, en utilisant la formule suivante (formule de Schwartz) :

Taille (cm) x ks
ClC r (ml/min/1,73 m²) = - ---------------------------------
Créatinine s ériqu e (mg/ dl)

ks = 0,55 chez l'enfant de moins de 13 ans et chez l'adolescente ; ks = 0,7 chez l'adolescent.

Adaptation posologique chez l'enfa nt et l'a dolescent pesant moins de 50 kg atteint d'insuffisance
rénale :
Groupe Clairance de la
créatinine
(ml/min/1,73 m²)
Posologie et fr équence
Enfants à partir de 4 ans et
adolescents pesant moins de 50 kg
Fonction rénale nor ma le ? 80

10 à 30 mg/kg (0,10 à 0,30 ml/kg)
2 fois par jour
Insuffisance rénale légèr e 50-79 10 à 20 mg/kg (0,10 à 0,20 ml/kg)
2 fois par jour
Insuffisance rénale modérée

30-49 5 à 15 mg/kg (0,05 à 0,15 ml/kg)
2 fois par jour
Insuffisance rénale s évèr e

< 30 5 à 10 mg/kg (0,05 à 0,10 ml/kg)
2 fois par jour
Patients atteints d'insuffisance
rénale au stade ter minal sous dia lyse
-- 10 à 20 mg/kg (0,10 à 0,20 ml/kg)
une fois par jour (1) (2)

(1) Une dose de charge de 15 mg/kg (0,15 ml/kg) est recommandée le premier jour de traitement par
lévét iracéta m.
(2) Après dialyse, une dose supplémentaire de 5 à 10 mg/kg (0,05 à 0,10 ml/kg) est recommandée.

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez le patient atteint d'insuffisan ce hépatiqu e
légèr e à modér ée. Chez le patient atteint d'insuffisance hépatiqu e s évèr e, la clairance de la créatinine
peut sous-estimer l'insuffisance rénale. Par conséquent, une réduction de 50 % de la posologie
quotidienne d'entr etien est recomma ndée en c as de clairance de la créatinine < 60 ml/min/1,73 m ².

Population pédiatrique

Le médecin doit prescrire la forme pharmaceutique, la présentation et le dosage les plus adaptés en
fonction de l'âge, du poids et de la posologie.

En monothérapie

La sécurité et l'efficacité d u lévét iracéta m chez l'enfant et l'adolescent de moins de 16 ans n'ont pas
ét é établies en monot hérapie.
Il n'y a pas de donnée disponible .

Traitement en association chez l'enfant de 4 à 11 ans et l' adolescent (12 à 17 ans) pesant moins de
50 kg

La posologie thérapeutique initiale est de 10 mg/kg 2 fois par jour.

En fonction de la répons e cliniqu e et de la tolérance, la posologie
peut être augmentée jusqu'à 30
mg/kg 2 fois par jour. Les augmentations et diminutions de posologies ne doivent pas dépasser 10
mg/kg 2 fois par jour toutes les 2 semaines. La posologie minimale efficace doit être utilisée.

La posologie chez l'enfant de 50 kg ou plus est la même que chez l'adulte.

Recommandations posologiques chez l'enfant et l'adolescent :
Poids Dose initiale :
10 mg/kg 2 fois par jour

Posologie ma x ima le :
30 mg/kg 2 fois par jour
15 kg (1) 150 mg 2 fois par jour 450 mg 2 fois par jour

20 kg (1) 200 mg 2 fois par jour 600 mg 2 fois par jour

25 kg 250 mg 2 fois par jour 750 mg 2 fois par jour

A partir de 50 kg (2) 500 mg 2 fois par jour 1 500 mg 2 fois par jour

(1)
Les enfants de 25 kg ou moins doivent de préférence initier le traitement avec du lévét iracéta m
100 mg/ml en solution buvable.
(2) La posologie chez l'enfant et l'adolescent de 50 kg ou plus est la même que chez l'adulte.

Traitement en association chez le nourrisson et l'enfant de moins de 4 ans

La sécurité et l'efficacit é d u lévét iracéta m solution à diluer pour perfusion n'ont pas été établies chez
le nourrisson et l'enfant de moins de 4 ans.

Les données actuellement disponibles sont décrites en rubriques 4.8, 5.1 et 5.2 mais aucune
recommandation sur la posologie ne p eut êtr e donnée.

Mode d'administration

Le traitement par lévét iracéta m peut être instauré soit par voie intraveineuse soit par voie orale.

Le passage de la voie orale à la voie intraveineus e et invers ement p eut se fair e direct ement sans
contrôle des taux plasmatiques de lévétiracétam. La posologie totale quotidienne et la fréquence
d'administration doivent être maint enu es.

Lévétiracéta m Hospira solution à diluer doit êtr e utilisé par voie intraveineuse uniquement et la dose
recommandée doit être diluée dans au moins 100 ml d'un solvant compatible et administré par voie
intraveineuse par perfusion intrave ineuse de 15 minutes (voir rubrique 6.6).

Hypersensibilité au principe actif ou aux autres dérivés de la pyrrolidone, ou à l'un des excipients
m entionnés à la rubrique 6.1.

Arrêt du traitement

Conformément à la pratique clinique usuelle, l'arrêt éventuel du traitement par lévét iracéta m doit être
réalisé de manière progressive (par exemple, chez l'adulte et l'adolescent de plus de 50 kg :
diminution de 500 mg deux fois par jour, toutes les deux à quatre semaines ; chez l'enfant et
l'a dolescent pesant moins de 50 kg : diminution de posologie ne devant pas dépasser 10 mg/kg 2 fois
par jour toutes les 2 semaines).

Insuffisance rénale

L'administration
du lévétiracétam à l'insuffisant rénal peut nécessiter une adaptation de la posologie .
Chez le patient atteint d' une insuffisance hépatique sévère, l'évaluation de la fonction rénale est
recommandée a vant de dét er miner la posologie à administrer (voir rubrique 4.2).

Suicide

Des cas de suicide, tentative de suicide, idées et comportement suicidaires ont été rapportés chez des
patients traités par des antiépileptiques (y compris le lévétiracétam). Une méta -analys e des essais
randomisés, contrôlés versus placebo portant sur des médicaments antiépileptiques a montré une
légèr e augmentation du risqu e de p ens ées et comp ortements suicidair es. Le mécanis me de ce ris qu e
n'est pas connu.

Par conséquent, les patients présentant des signes de dépression et/ou des idées et comportements
suicida ires devront être surveillés et un traitement approprié devra être envisagé. Il devra être
recommandé aux patients (et à leur entourage ) de demander un avis médical si des signes de
dépression et/ou des idées et comportements suicidaires surviennent.

Population pédiatrique

Les données disponibles chez l'enfant ne suggèrent pas d'effet sur la croissance et la puberté.
Toutefois, des effets à long terme chez l'enfant sur l'apprentissage, le développement intellectuel, la
croissance, les fonctions endocrines, la puberté et la capacité à avoir des enfants demeurent inconnus.

Excipients

Ce médicament contient 2,5 mmol (ou 57 mg) de sodium par dose maximale (0,8 mmol (ou 19 mg)
par flacon). Ceci est à prendre en compte chez les patients suivant un régime à teneur c ontrôlée en
sodiu m.

Résu mé du profil de tolérance

Le profil des événements indésirables présenté ci -dessous est basé sur l'ana lys e de l'ens emb le des
essais cliniques contrôlés versus placebo réalisés dans toutes les indications, soit un total de 3 416
patients traités par lévétiracétam. Ces données sont complétées par celles de l'utilisation du
lévét iracéta m dans les étu des correspondantes de suivi en ouvert, ainsi que par celles issues de la
surveillance après commercialisation. Les effets indésirables le plus fréquemment rapportés ont été :
rhinopharyngite, somnolence, céphalée, fatigue et sensation vertigineuse. Le profil de tolérance du
lévét iracéta m est généralement simila ire au sein des différent es classes d'â ge (adu lt es et patients
pédiatriques) et pour toutes les indications approuvées dans l'épilepsie. Etant donné que les données
d'exposition au lévétiracétam par voie intr aveineuse sont limitées et qu e les formulations orales et
intraveineuses sont bioéquivalentes , les informations de sécurité du lévétiracétam par voie
intraveineuse reposent sur l'utilisation du lévétiracétam par voie orale.

List e tabulée des effets indés i rables

Les effets indésirables rapportés au cours des étu des cliniqu es (adult e, adoles cent, enfant et nourrisson
de plus de 1 mois) et depuis la commercialisation sont présentés par classe -organe et par fréqu ence,
dans le tableau ci -dess ous. La fréqu ence est définie de la façon suiva nt e : très fréqu ent ( ? 1/10) ;
fréquent (? 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent ( ? 1/1 000 à < 1/100) ; rare (? 1/10 000 à < 1/1 000) et très
rare (< 1/10 000).

S ystème Classe
Organe
MedDR A
Catégories de fr équ ence

Très fréquent Fréquent

Peu fréquent Rare
Infections et
infest ations

Rhinopharyngite Infection
Affections
hématologiques
et
du système
lymphatique

Thrombocytopénie,
leucopénie

Pancytopénie,
neutropénie ,
agranulocytose
Affections du
système
immunitaire
Syndrome
d'hypersensibilité
médicamenteuse
avec éosinophilie
et symptômes
systémiques
(DRESS)
Troubles du
métabolisme et
de
la nutrition

Anorexie Perte de poids,
prise de poids
Hyponatrémie
Affections
psychiatriques

Dépr ession,
hostilité/agressivité,
anxiét é, insomnie,
Tentative de
suicide, idée
suicida ire, trouble
Suicide, trouble
de la
personnalité,

Système Classe
Organe
MedDR A
Catégories de fr équ ence

Très fréquent Fréquent

Peu fréquent Rare
nervosité/irritabilité

psychotique,
trouble du
comportement,
hallucination,
colèr e, état
confusionnel,
attaque de paniqu e,
labilité
émotionnelle/sautes
d'humeur, agitation

trouble de la
pensée

Affections du
syst ème ner veux

Somnolence,
céphalée

Convulsion, trouble
de l'équ ilibr e,
sensation
vertigineuse,
lét hargie,
tremblement

Amnésie, trouble
de la mémoir e,
trouble de la
coordination /
ataxie, paresthés ie,
trouble de
l'attention

Chor éoathétose,
dyskinés ie,
hyperkinésie

Affections
oculair es

Diplopie, vision
trouble

Affections de
l'oreille et du
labyrinthe

Vertige

Affections
respiratoir es,
thoraciqu es et
médiastinales

Toux

Affections
g astro -
intestinales
Dou leur
abdominale,
diarrhée, dysp epsie,
vomissement,
nausée

Pancréatite

Affections
hépatobiliair es

Anomalies des tests
de la fonction
hépatique

Insuffisance
hépatiqu e,
hépatite

Affect ions de la
peau et du tissu
sous -cutané

Eruption cutanée

Alop écie, eczéma,
prurit
Nécrolyse
ép ider miqu e
toxique,
syndrome de
Stevens- Johnson,
ér ythème
polymorphe

Affections
musculo-
squelettiques
et du tissu
Faibless e
musculair e,
mya lgie

Système Classe
Organe
MedDR A
Catégories de fr équ ence

Très fréquent Fréquent

Peu fréquent Rare
conjonctif

Troubles
généraux et
anomalies au site
d'administration

Asthénie/fatigue

Lés ions,
intoxications et
complications
liées aux
procédures

Blessure

Description d'effets indésirables sélectionnés

Le ris qu e d'a norex ie est plus imp ortant lors de la co -administration de topiramate et de lévétiracétam.

Dans plusieurs cas d'alopécie, u ne régr ession a ét é obs er vée à l'arrêt du lévét iracéta m.

Une aplasie médullaire a été identifiée dans quelques cas de pancytopénie.

Population pédiatrique

Chez les patients âgés de 1 mois à moins de 4 ans, un total de 190 patients a été traité par le
lé vétiracétam au cours d'études contrôlées versus placebo et d'études de suivi en ouvert. Soixante
(60) de ces patients ont été traités par le lévétiracétam au cours d'études contrôlées versus placebo.
Chez les patients âgés de 4 à 16 ans, un total de 645 pa tients a été traité par le lévétiracétam au cours
d'études contrôlées versus placebo et d'études de suivi en ouvert. 233 de ces patients ont été traités par
le lévétiracétam au cours des études contrôlées versus placebo. Les données au sein de ces deux
tra nches d'âges pédiatriques sont complétées par la surveillance de l'utilisation du lévétiracétam après
commercialisation.

Le profil de tolérance du lévét iracéta m est généralemen t similair e au sein des différ ent es tranches
d'âge et dans toutes les indicatio ns approuvées dans l'épilepsie. Les résultats de tolérance des patients
pédiatriques suivis dans les études cliniques contrôlées versus placebo sont comparables au profil de
tolérance du lévétiracétam chez les adu lt es, à l'ex ception des effets indés irables comportementaux et
psychiatriques qui sont plus fréquents chez les enfants que chez les adultes. Chez les enfants et les
adolescents âgés de 4 à 16 ans, les vom issements (très fréquents, 11,2%), l'agitation (fréquent,
3,4%), les sautes d'humeur (fréquent, 2,1 %), la labilité émotionnelle (fréquent, 1,7 %), l'agressivité
(fréquent, 8,2 %), le comportement anor mal (fr équent, 5,6 %) et la léthargie (fréquent, 3,9%) ont été
rapportés plus fréquemment que dans les autres classes d'âge ou que dans le profil de tolé rance
général. Chez les nourrissons et les enfants âgés de 1 mois à moins de 4 ans, l'irritabilité (très
fréquent, 11,7 %) et les troubles de la coordination (fréquent, 3,3%) ont été rapportés plus
fréquemment que da ns les autres classes d'âge ou que dans l e profil de t olérance général.

Une étude de tolérance dans la population pédiatrique, étude de non infériorité, en double aveugle,
contrôlée versus placebo, a permis d'évaluer les effets cognitifs et neuropsychologiques du
lévét iracéta m chez les enfants d e 4 à 16 ans ayant des crises partielles. Il a été conclu que le
lévét iracéta m n'était pas différ ent (non inférieur) du pla cebo pour la modification du scor e Leiter -R
Attention and Memor y, Memor y Screen Composite da ns la population per protocole par rapport au
scor e à l'inclusion. Les résultats concernant les fonctions comportementale et émotionnelle ont
indiqué une aggravation du comportement agressif chez les patients traités par le lévét iracéta m , selon

une mesur e standardis ée et
systématique utilisant un instrument validé, la Child Behavio ur CheckList
d'Achenbach (CBCL). Cependant, les sujets traités par le lévétiracétam dans l'étude de suivi à long
ter me en ouvert n'ont pas présenté, en moyenne, d'altér ation des fonctions comportementale et
émotionnelle ; en particulier, les mesur es du comportement agressif n'ont pas montr é d'aggravation
par rapport aux valeurs à l'inclusion.

Déclaration des effets indésirables suspect és

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament e st importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration oe voir Annex e V.

Médicaments antiépileptiques

Les étu des cliniqu es menées chez l'a dult e avant la commercialisation montrent que le lévét iracéta m ne
modifie pas les concentrati ons plasmatiques des autres médicaments antiépileptiques (phénytoïne,
carbamazépine, acide valproïque, phénobarbital, lamotrigine, gabapentine et primidone) et que ceux- ci
n'ont pas d'influence sur la pharmacocinétique du lévét iracéta m .

Comme chez l'adulte, il n'a pas été mis en évidence d'interaction médica menteuse cliniquement
significative chez des enfants recevant jusqu'à 60 mg/kg/jour de lévétiracétam.

Une évaluation rétrospective des interactions pharmacocinétiques chez des enfants et adolescents
ép ileptiques (de 4 à 17 ans) a confirmé que le traitement en association par le lévétiracétam administré
par voie orale n'influ ence pas les concentrations sériqu es à l'état d'équ ilibre de la carbamazépine et du
valproate administrés de façon concomitante. Toutefois, des données suggèrent une augmentation de
la c lairance du lévétiracétam de 20 % chez les enfants prenant des médicaments antiépileptiques
inducteurs enzymatiques. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.

Probénécide

Le probénécide (500 mg q uatre fois par jour), inhib it eu r de la sécr ét ion tubulair e rénale, s'est avér é
inhiber la clairance rénale du métabolite principal mais pas celle du lévétiracéta m. Néanmoins, la
concentration de ce métab olit e rest e faible. Il est prévis ible qu e d'autres mé dicaments éliminés par
sécrétion tubulair e active puissent également réduire la clairance rénale du métabolite. L'effet du

lévét iracéta m sur le prob énécide n'a pas ét é étu dié et l'effet du lévétiracétam sur d'autres
médica ments
sécrétés activement comme le s A.I.N.S., les sulfona mides et le mét hotr exate est inconnu.

Contraceptifs oraux et autres interactions pharmacocinétiques

Le lévét iracéta m à la dos e de 1 000 mg par jour n'a pas modifié la pharmacocinétique des
contraceptifs oraux (éthynilestradiol et lévonorgestrel) ; les paramètres endocriniens (hormone
lut éinisant e et progest ér one) n'ont pas ét é modifiés. Le lévét iracéta m à la dos e de 2 000 mg par jour
n'a pas modifié la pharmacocinétique de la digoxine et de la warfarine ; les temps de prothrombine
n 'ont pas été modifiés. L'administration concomitante avec la digoxine, les contraceptifs oraux et la
warfarine n'a pas modifié la pharmacocinétique du lévétiracétam.

Alcool

Aucune donnée n'est disponible quant à l'interaction du lévétiracétam et de l'alc ool.

Grossesse

D es données post -commercialisation de différents registres grossesses prospectifs ont documenté le
dérou lement et l'issu e de gross ess e de p lus de 1000 femmes exp os ées au lévétiracétam en
monothérapi e durant le premier trimestre de gr oss ess e. Dans l'ens emble, ces données n'ont pas
suggéré d'augmentation substantielle du risque de malformation congénitale majeure, bien qu'un
risqu e t ératogène ne puiss e être complètement exclu. Les t raitements comprenan t plusieurs
antiépileptiques sont associés à un risque plus élevé de malformations congénitales que les
monothérapies, c'est pourquoi une monothérapie doit être envisagée.
Les étu des chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risqu e
potentiel chez l'homme est inconnu.
Sauf en cas de nécessité clinique , le lévétiracétam n'est pas recomma ndé pendant la grossesse ni chez
les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception.

Comme avec d'autres médica ments anti épileptiques, des changements physiologiques pendant la
grossesse peuvent affecter la concentration en lévétiracéta m. Une diminution des concentrations
plasmatiqu es en lévét iracétam a ét é obs er vée p endant la grossess e. Cett e diminution est plus
prononcée p enda nt le troisième trimestre (jusqu'à 60 % de la concentration de base avant la gross ess e).
Une pris e en charge cliniqu e appropriée des femmes enceint es traitées par le lévét iracéta m devra être
assurée. L'arrêt des traitements a nticomitiaux peut entraîner une aggravation de la maladie, qui peut
êtr e préju diciable à la mèr e et au foetus .

Allaitement

Le lévét iracéta m est excr ét é dans le lait maternel. Par cons équ ent, l'allait ement n'est pas recommandé.
Toutefois, si un traitement par le lévétiracétam est néc essaire pendant l'allaitement, le rapport
bénéfice/risque du traitement devra être évalué en considérant l'importance de l'allaitement.

F ertilité

Aucun impact sur la fertilité n'a été détecté lors des études sur l'animal (voir rubrique 5.3). Aucune
donné e clinique n'est disponible, le risque potentiel pour l'homme est inconnu.

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. En
raison de la possibilité de différ ences individuelles en matièr e de sensibilité, certains patients sont
susceptibles de présenter, particulièrement en début de traitement ou après une augmentation de la
posologie , une somnolence ou d'autres symptômes impliquant le système nerveux central. Il est donc

recommandé à ces patients d'être prudents lors de l'exécution de tâches délicates telles que la
conduite
d'un véhicule ou l'utilisation de machines. Il est conseillé aux patients de ne pas conduire ou de ne pas
utilis er de machines tant qu'il n'a pas été établi qu e leu rs capacit és pour de telles activit és ne sont pas
affectées.

Symptômes

Somnolence, agitation, agressivité, diminution du niveau de conscience, dépression respiratoire et
coma ont été observés lors de surdosage avec du lévéti r acéta m.

Conduite à tenir en cas de surdosage

Il n'existe aucun antidote spécifique du lévétiracétam. Le traitement du surdosage sera symptomatique
et pourra comporter une hémodialyse. Le taux d'élimination par dialyse est de 60% pour le
lévét ir acéta m et de 74% pour le métabolite principal.


DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Lévétiracétam Hospira 100 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque ml de solution contient 100 mg d e lévét iracétam.

Chaque flacon de 5 ml contient 500 mg de lévétiracétam.

Excipient à effet not oir e:

Chaque flacon contient 19 mg de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

Solution à diluer pour perf usion (concentré stérile).

Solution limpide et incolor e

Classe pharmacothérapeutique : antiépileptique, autres antiépileptiques, Code ATC : N03AX14.

Le princip e actif, le lévét iracéta m, est un dér ivé de la pyrrolidone (le S-énant iomèr e de l'acétamide ? -
éthyl-2- oxo-1-pyrrolidine), chimiquement non apparenté aux substances actives anticomitiales
ex istant es.

Mécanisme d'action

Le mécanisme d'action du lévétiracétam n'est pas complètement élucidé mais semble être différent
des mécanismes d'action des médicaments antiépileptiques existants. Des essais in vitro et in vivo
suggèr ent qu e le lévét iracéta m ne modifie pas les caractérist iqu es cellu lair es de base ni la
neurotransmission nor male.

Des étu des in vitro montrent que le lévétiracétam agit sur les concentrations calciques intraneuronales
en inhibant partiellement les canaux calciques de type -N et en réduisant la libération du calcium des
rés erves intra neuronales. De plus, le lévétiracétam inverse partiellement l'effet inhibiteur du zinc et
des b éta -car bolines sur les canaux GABAergiqu es et GLYCINer giqu es.
Par ailleurs, des étu des in vitro ont montré que le lévétiracétam se lie à un site spécifique du tissu
cérébral des rongeurs. Ce sit e de liais on est la protéine 2A de la vés icu le synaptiqu e qu i semb le être
impliquée dans la fusion vésiculaire et l'excrétion cellulaire des neurotransmetteurs. Le lévét iracéta m
et ses analogues montrent un degré d'affinité pour la protéine 2A de la vésicule synaptique en
corrélation avec la puissance de protection contre l es cris es dans le modèle d'ép ilepsie des souris
audiogènes. Cett e décou verte suggèr e qu e l'int eraction entr e le lévétiracétam et la protéine 2A de la
vésicule synaptique semble contribuer au mécanisme d'action antiépileptique du médica ment.

Effets pharmacodyna miques

Le lévétiracétam induit une protection contre les crises sur un grand nombre de modèles animaux de

convulsions de type partielles et prima ir es généralisées sans avoir un effet proconvulsivant. Le
métabolite principal est inactif. Chez l'homme, une activité dans les épilepsies partielles et
généralisées (décharge épileptiforme/réponse photoparoxystique) a confirmé le large spectre du profil
pharmacologique du lévétiracétam.

Efficacité et sécurité clinique

En association dans le traitement des crises partielles avec ou sans généralisation secondaire de
l'adulte, de l'adolescent et de l'enfant épileptique à partir de 4 ans.

Chez l'adu lt e, l'efficacit é du lévétiracétam a ét é démon trée dans trois études en double aveugle
contrôlées versus placebo aux doses de 1 000 mg, 2 000 mg ou 3 000 mg par jour, répartis en deux
prises sur une durée de traitement allant jusqu'à 18 semaines. Dans une analyse poolée, le pourcentage
de patients atteignant une réduction de 50% ou plus de la fréquence des crises par tielles par semaine
par rapport à la valeur de base à dose stable (12/14 semaines) était de 27,7%, 31,6% et 41,3% pour les
patients traités respectivement par 1 000, 2 000 ou 3 000 mg de lévétiracétam et de 12,6% pour les
patients sous placebo.

Population pédiatrique

Chez les enfa nts (de 4 à 16 ans), l'efficacit é du lévétiracétam a ét é établie lors d'une étu de en doub le
aveugle contrôlée versus placebo incluant 198 patients sur 14 semaines de traitement. Dans cette
étude, les patients recevaient du lévéti racétam à dose fixe, soit 60 mg/kg/jour (répartis en 2 prises).

44,6% des patients tr aités par lévét iracéta m et 19,6 % des patients sous placebo ont présenté une
réduction de 50% ou plus par rapport à la valeur de base de la fréquence des crises partielles par
semaine. Avec un traitem ent maintenu à long terme, 11,4% des patients étaient libres de cris e depuis
au moins 6 mois et 7,2% des patients depuis au moins un an.

Monothérapie dans le traitement des crises partielles avec ou sans généralisation secondaire chez les
patients à partir de 16 ans présentant une épilepsie nouvellement diagnostiquée.

L'efficacité du lévétiracétam en monothérapie a été établie au cours d'un essai comparatif de non
infériorité en double aveugle, groupes parallèles, versus carbamazépine à libération prolongée (LP)
chez 576 patients de 16 ans et plus présentant une épilepsie nouvellement ou récemment
diagnostiquée. Les patients devaient avoir des crises partielles non provoquées ou seulement des cris es
généralisées tonico -cloniques. Les patients étaient randomisés pour recevoir carbamazépine LP
400-1 200 mg/jour ou lévétiracétam 1 000-3 000 mg/jour. La durée du traitement pouvait aller jusqu'à
121 semaines en fonction de la réponse thérapeutique.

73,0% des pati ents sous lévétiracé tam et 72,8% des patients traités par carbamazépine LP ont ét é
libr es de crise pendant 6 mois ; la différence absolue ajustée entre les traitements étai t de 0,2% (IC
95% : - 7,8 8,2). Plus de la moitié des sujets sont restés libres de crise pendant 12 mois (56,6% et
58,5% des patients sous lévétiracétam et sous carbamazépine LP respectivement).

Dans une étude correspondant à la pratique clinique, chez un nombre limité de patients répondeurs au
lévétiracétam utilisé en association (36 patients adultes sur 69), les antiépileptiques associés ont pu
êtr e arrêtés.

En association dans le traitement des crises myocloniques de l'adulte et de l'adolescent à partir de
12 ans présentant une épilepsie myoclonique juvénile.

L'efficacit é du lévét iracéta m a ét é établie l ors d'une étude en double aveugle contrôlée versus placebo
sur 16 semaines chez des patients de 12 ans et plus souffrant d'épilepsie généralisée idiopathique et
présentant des crises myocloniques dans différents syndromes épileptiques. La majorité des pati ents
avaient une épilepsie myoclonique juvénile. Dans cette étude, le lévétiracétam était administré à la

posologie de 3
000 mg/jour répartis en deux prises. 58,3% des patients traités par lévétiracétam et
23,3% des patients sous placebo ont présenté au mo ins une réduction de 50% du nombre de jours avec
crises myocloniques par semaine. Avec un traitem ent maintenu à long terme, 28,6% des patients
étaient libr es de crises myocloniques pendant au moins 6 mois et 21,0% étaient libres de crises
myocloniques pend ant au moins un an.

En association dans le traitement des crises généralisées tonico- cloniques primaires de l'adulte et de
l'adolescent à partir de 12 ans présentant une épilepsie généralisée idiopathique.

L'efficacit é du lévét iracéta m a ét é démontrée da ns une étude en double aveugle contrôlée versus
placebo sur 24 semaines incluant des adultes, des adolescents et un nombre limité d'enfants souffrant
d'épilepsie généralisée idiopathique avec crises généralisées tonico -cloniques primair es (GTCP) dans
diffé rents syndromes épileptiques (épilepsie myoclonique juvénile, épilepsie - absences de
l'adolescent, épilepsies -abs ences de l'enfant, ép ilepsie avec cris es Grand -ma l du réveil). Dans cett e
étu de, la dos e de lévét iracéta m était de 3 000 mg par jour pour l'adult e et l'adolescent et de
60 mg/kg/jour chez l'enfa nt , répartis en 2 prises.

72,2% des patients traités par le lévét iracéta m et 45,2 % des patients sous placebo avaient une
diminution de la fréqu ence des cris es GTCP de 50 % ou plus par semaine. Avec un traitement
ma intenu à long ter me, 47,4 % des patients étaient libres de crises tonico -cloniques pendant au moins
6 mois et 31,5% pendant au moins un an .

Le profil pharmacocinétique a été caractérisé suite à une administration orale. Une dos e u niqu e de
1 500 mg de lévétiracétam diluée dans 100 ml d'un solvant compatible et injectée par voie
intraveineuse pendant 15 minutes est bioéquivalente à 1 500 mg de lévétiracétam administré per os,
soit 3 comprimés à 500 mg.

L'administra tion intraveineuse de doses allant jusqu'à 4 000 mg dilués dans 100 ml de sér u m
physiologique à 0,9% pendant 15 minutes et de doses allant jusqu'à 2 500 mg dilués dans 100 ml de
s éru m physiologique à 0,9% pendant 5 minutes a été évaluée. Les profils pharma cocinét iqu es et de
tolérance n'ont pas permis d'identifier des conséquences en ter me s de tolérance.

Le lévét iracéta m est une substance très soluble et p er méable. Le profil phar macocinét iqu e est linéa ire,
avec une faible variabilité intra - et interindividu elle. Il n'y a pas de modification de la clairance après
une administration répétée. Le profil pharmacocinétique indépendant du temps du lévétiracétam a été
également confirmé après injection intraveineuse de 1 500 mg 2 fois par jour pendant 4 jours.

Il n 'existe aucune preuve de variabilité significative liée au sexe, à l'origine ethnique, ou au cycle
nycthéméral. Le profil pharmacocinétique est comparable chez le volontaire sain et le patient
épileptique.

Adultes et adolescents

Distribution

Le pic de c oncentration plasmatique (C
max) observé chez 17 sujets après administration intraveineuse
unique de 1 500 mg pendant 15 minutes était de 51± 19 microgra mmes/ml (moyenne arithmétique ±
écart type).

Aucune donnée concernant la distribution tissulaire n'est disponible chez l'homme.

Ni le lévétiracétam, ni son métabolite principal ne se lient de façon significative aux protéines
plasmatiques (< 10%). Le volume de distribution du lévétiracétam est d'environ 0,5 à 0,7 l/kg, valeur
proche du volume total de l'ea u corpor elle.

Biotransformation

Le lévétiracétam n'est pas métabolisé de façon importante chez l'homme. La voie métabolique
principale (24% de la dose) consiste en une hydrolyse enzymatique du gr oupe acéta mide. La
production du métabolite principal, ucb L057, est indépendante des isoformes du cytochrome P
450
hépatique. L'hydrolyse du groupe acétamide a pu être mesurée au niveau d'un grand nombre de tissus,
y compris les cellules sanguines. Le métabolite ucb L057 est pharmacologiquement inactif.

Deux méta bolites mineurs ont également été identifiés. L'un obtenu par hydr oxylation du cycle
pyrrolidone (1,6% de la dose), et l'autre par l'ouve rture du cycle pyrrolidone (0,9% de la dos e). Les
autres composés, non ident ifiés, n'ont représ ent é qu e 0,6 % de la dose.

In vivo , aucune interconversion énantiomérique n'a été mise en évidence pour le lévétiracétam ou pour
son métabolite principal.

In vitro, le lévétiracétam et son métabolite principal n'ont pas montré d'inhibition des activités des
isofor mes du cytochro me P
450 hépatique (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 1A2) de l'enzyme
glucuronyl transférase (UGT1A1 et UGT1A6) et de l'hydroxylase époxyde. En outre, in vitro le
lévétiracétam n'affecte pas la glucuronidation de l'acide valproïque.

Sur les hépatocytes humains en culture, le lévétiracétam a peu ou pas d'effet sur le CYP1A2,
SULTIE1 ou UGTIA1. Le lévétiracétam a causé une légère induction du CYP2B6 et du CYP3A4. Les
données in vitro et les données d'interaction in vivo sur les contraceptifs oraux, la digo xine et la
warfarine montrent qu'aucune induction enzymatique significative n'est attendue in vivo. En
conséquence, une éventuelle interaction du lévét iracétam avec d'autres molécules ou vice versa est
peu probable.

Elimination

La demi -vie plasmatique ch ez l'a dult e est de 7±1 heures et ne varie pas avec la dose, la voie
d'administration ou la répétition des doses. La clairance corporelle totale moyenne est de
0,96 ml/min/kg.

La principale voie d'élimination est ur inaire, représentant environ 95% de la dose (avec environ 93%
de la dose éliminée en 48 heures). L'élimination par voie féca le ne r eprés ent e qu e 0,3% de la dos e.
L'élimination urinaire cumulative du lévétiracétam et de son métabolite principal représente
respectivement 66% et 24 % de la dos e au cours des 48 premières heures.

La clairance rénale du lévétiracétam et de l'ucb L057 est respectivement de 0,6 et 4,2 ml/min/kg, ce
qui indique que le lévétiracétam est éliminé par filtration glomérulaire suivie d'une réabsorption
tubulaire, et qu e le métab olite principal est également éliminé par sécrétion tubulaire active en sus
d'une filtration glomérulaire. L'élimination du lévétiracétam est corrélée à la clairance de la
créatinine .

Sujet âgé

Chez le su jet âgé, la demi -vie est augmentée d'environ 40% (10 à 11 heures), ce qui s'explique par la
diminution de la fonction rénale dans cette population (voir rubrique 4.2).

Insuffisance rénale

La clairance corporelle apparente du lévétiracétam et de son métabolite principal est corrélée à la
clairance de la créatinine. Il est donc r ecomma ndé d'ajuster la dose quotidienne d'entretien du
lévét iracéta m en fonction de la clairance de la créatinine chez les patients atteints d'insuffisance rénale
modér ée à sévère (voir rubrique 4.2).

Chez les sujets adultes anuri
ques ayant une insuffisance rénale au stade terminal, la demi -vie a ét é
d'environ 25 heur es entr e les s éances de dialys e et de 3 ,1 heur es lors des s éances de dialys e.

L'élimination fractionnelle du lévét iracéta m a été de 51 % au cours d'une séance classique de dialys e
de 4 heures.

Insuffisance hépatique

Chez le sujet atteint d'insuffisance hépatique légère à modérée, il n'y a eu aucune modification
significative de la clairance du lévétiracétam. Chez la plupart des sujets atteints d'insuffisance
hépatique s évèr e, la clairance du lévét iracéta m a ét é rédu ite de plus de 50% en raison d'une
insuffisance rénale associée (voir rubrique 4.2).

Population pédiatrique

Enfant (4 à 12 ans)

La pharmacocinétique n'a pas été étudiée chez l'en fant après administration intraveineuse. Toutefois,
sur la base des caractéristiques pharmacocinétiques du lévétiracétam, des données pharmacocinétiques
chez l'ad ulte après administration intra veineuse et des données phar macocinétiques chez l'enfa nt
après administration orale, l'ai re sous la courbe (AUC) devrait être similaire chez les enfants de 4 à
12 ans après administration intra veineus e et orale.

Après administration d'une dose orale unique (20 mg/kg) à des enfants épileptiques (de 6 à 12 ans), la
demi -vie du lévétiracétam a é t é de 6,0 heur es. La clairance corpor elle apparent e, ajustée sur le p oids, a
été supérieure d'environ 30% à celle des adult es ép ileptiqu es.

Après administration répétée d'une dose par voie orale (20 à 60 mg/kg/jour) à des enfants épileptiques
(âgés de 4 à 12 ans), le lévétiracétam a été rapidement absorbé. Le pic de concentration plasmatique
était obtenu 0,5 à 1 heure après administration. Des augmentations linéaires et proportionnelles à la
dose étaient observées pour le pic de concentration plasmatique e t l'aire sous la courbe. La demi-vie
d'élimination était approximativement de 5 heures. La clairance corporelle apparente était de
1,1 ml/min/kg.

Les données non cliniques ne révèlent aucun risque particulier pour l'homme sur la base d'étu des
classiques de tolérance pharmacologique, de génotoxicité, ou de carcinogénicité

Les effets indésirables suivants n'ont pas été obs er vés dans les étu des cliniqu es, ma is ont ét é constatés
chez le rat, et dans une moindr e proportion chez la souris, soumis à des niveaux d'exposition
semblables à ceux utilisés pour l'homme et pourraient a voir une signification clinique : modifications
hépatiques indiquant une réponse d'adaptation comme augmentation du poids, hypertrophie
centrolobulair e, infiltration adipeuse et élévation des enzymes hépatiques dans le plasma.

Aucu n effet indésirable n'a ét é obs er vé chez le rat mâle ou femelle, sur la fertilité ni sur le taux de
reproduction à des doses allant jusqu'à 1 800 mg/kg/jour (6 x la MRHD évaluée en fonction de la
surface corpor elle en mg/ m² ou de l'exposition) administrées aux parents et à la génération F1.

Deux études du développement f oeto -embryonnaire (DFE) ont été réalisées chez le rat à 400, 1 200 et
3 600 mg/kg/jour. A 3 600 mg/kg/jour, dans une seule des études de DFE, une légère diminution du
poids foetal associée à une augmentation marginale des variations/anomalies mineures du squelette ont
été observées. Il n'y a eu aucun effet sur la mortalité embryonnaire et aucune augmentation de
l 'incidence des malformations. Le NOAEL (niveau sans effet indésirable observé) était de
3 600 mg/kg/jour pour les rates gravides (12 x la MRHD évaluée en fonction de la surface corporelle
en mg/m ²) et de 1 200 mg/kg/jour pour les foetus .

Quatre étu des du développement
foeto-embryonnaire ont ét é r éalis ées chez le lapin, cou vrant les dos es
de 200, 600, 800, 1 200 et 1 800 mg/kg/jour. Le niveau de dose de 1 800 mg/kg/jour a induit une
toxicité maternelle marquée et une diminution du poids foetal, associées à un e augmentation des
anomalies cardio- vasculaires/squelettiques chez les foetus . Le NOAEL était < 200 mg/kg/jour pour les
mèr es et de 200 mg/kg/jour pour les foetus (égal à la MRHD éva luée en mg/m ²).

Une étude du développement périnatal et postnatal a été réa lisée chez le rat avec des doses de
lévétiracétam de 70, 350 et 1 800 mg/kg/jour. Le NOAEL était ? 1800 mg/kg/jour pour les femelles
F0 et pour la survie, la croissance et le développement de la descendance F1 jusqu'au sevrage (6 x la
MRHD évaluée en mg/m ²).

Des étu des réalis ées sur des rats et des chiens nouveau -nés et juvéniles ont démontré l'absen ce d'effets
indésirables sur les paramètres standards d'évaluation du développement ou de la maturation à des
doses allant jusqu'à 1 800 mg/kg/jour (6 à 17 fois la MRHD éva luée en mg/m ²).

Evaluation du risque environnemental

L'utilisation de Lévét iracéta m Hosp ir a en co nfor mité avec l' infor mation produit n'est pas susceptible
d'avoir un impact environnemental inacceptable (voir rubrique 6.6).

Acétate de s odiu m trihydraté
Acide acétique glacial
Chlorur e de s odiu m
Eau p our pr éparation injectable

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés
dans la rubrique 6.6 .

2 ans.

La stabilité physico -chimiqu e de la solution diluée conservée dans des poches en PVC a été démontrée
pendant 24 heures à 30°C et entre 2°C et 8°C. D'un point de vue microbiologique, à moins que la
méthode de dilution exclue le risque de contamination microbienne, le produit doit être util is é
immédiatement. S'il n'est pas utilisé immédiatement, le temps de conservation et les conditions de
conservation avant utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur.
Précautions particulières de conservation

Ce médica ment ne nécessit e pas de précautions particulières de conservation.

Pour les conditions de conservation du médicament après dilution , voir la rubrique 6.3.

Flacon de verre (type I) de 5 ml fermé par un bouchon de caoutcho uc en bromobutyl e, et scellé par
une capsule flip -off en a lu miniu m.

Chaque boîte contient 10 ou 25 flacons.

Toutes les prés entations peu vent ne pas être commercialis ées.

Signaler une anomalie