KETOCONAZOLE HRA 200 mg, comprimé

Kétoconazole

Comprimé

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Résumé des caractéristiques du produit

Ketoconazole HRA est indiqué dans le traitement du syndrome de Cushing endogène chez les adultes et les
adolescents âgés de p lus de 12 ans.

Le traitement do it être initi é et surveillé par des médecins spécialisés en endocrinologie ou en médecine
interne et qui possèdent les équipements appropri és permettant de mesurer les réponses biochimiques , dans
la mesure où la dose doit être adaptée aux besoins thérapeut iques du patient, en se basant sur la normalisation
des taux de co rtisol.

Posologie

Initiation

La dose recommandée pour les adultes et les adolescents lors de l'initiation du traitement est de 400 à 600
mg/ jour pris par voie orale répartie en deux ou trois prises distinctes et cette dose peut être augmentée
rapidement à 800 - 1200 mg/ jour répartis en deux ou trois prises distinctes .

Lors de l'initiation du traitement, le taux de cortisol libre urinaire doit être contrôlé à intervalles de quelques
jours /semaines.

Ad aptation de la posologie

La dose quotidienne de Ketoconazole HRA doit être adaptée périodiquement au cas par cas dans l'objectif de
normaliser les taux d e cortisol libre urinaire et/ou de cortisol plasmatique.
- Une augmentation de la dose de 200 mg/jour tous les 7 à 28 jours peut être envisagée si les taux de
cortisol libre urinaire et/ou de cortisol plasmatique sont supérieurs à la limite de la normale , dans la
mesure où la dose est tol érée par le patient ;
- Une dose d'entretien de 400 mg/ jour à une dose maximale de 1200 mg/ jour peut être prise par voie
orale en 2 ou 3 prises distinctes afin de rétablir les taux normaux de cortisol. Dans la plupart des
publications, la dose d'entretien variait de 600 mg/jour à 800 mg/jour.

-
Lorsque la dose efficace de Ketoconazole HRA est établie, le contrôle des taux de cortisol libre
urinaire et/ou de cortisol plasmatique peut être réalisé tous les 3 à 6 mo is (voir rubrique 4.4) ;
- Dans le cas d' une insuffisance surrénale et selon la sévérité de l' évènement , la dose de Ketoconazole
HRA sera diminuée d'au moins 200 mg/ jour ou le traitement sera temporairement arrêté et/ou
associé à traitement glucocorticoïde jusqu'à la ré solution de l'événement . Ketoconazole HRA peut
être réintroduit plus tard, à une dose inférieure (voir rubrique 4.4) ;
- Le traitement par Ketoconazole HRA peut êt re arrêté brusquement sans nécessité d'une réduction
progressive de la dose lorsqu' un change ment de stratégie thérapeuti que est envisagé (par ex. une
chirurgie).

Contrôle de la fonction hépatique

Avant de commencer le traitement, il est obligatoire :

- de doser les enzymes hépatiques (ASAT, ALAT, gamma GT et phosphatase alcaline) et le taux de
bilirubine
- d'informer les patients du risque d'hépatotoxicité , y compris d'arrêter le traitement et de contacter
immédiatement leur médecin s'ils se sentent mal ou si des symptômes apparaissent, comme l'anorexie,
les nausées, les vomissements, la fatigue, la jaunisse, des douleurs abdominales ou des urines foncées. Si
tel est le cas, le traitement doit être arrêté immédiatement et des analyses de la fonction hépatique
doivent être réalisée s.

En raison de l'hépatotoxicité connue du kétoconazole , le traitement ne sera pas initié chez les patients dont le
taux d'enzyme s hépatiques est au -dessus de 2 fois la limite supérieure de la normale ( voir rubrique 4.3).

Pendant le traitement :

- un suivi clinique étroit sera mis en place
- les enzymes hépatiques (ASAT, ALAT, gamma GT et phosphatase alcaline), ainsi que le taux de
bilirubine seront mesurés à intervalles fréquents :
o une fois par semaine pendant un mois, après l'initiation du traitement
o puis, une fois par mois pendant 6 mois.
o une fois par semaine pendant un mois chaque fois que la dose est augmentée.

En cas d' augmentation des enzymes hépatiques de moins de 3 fois la limite supérieure de la normale, un
contrôle plus fréquent des bilans de la fonction hépatique sera réalisé et la dose quotidienne sera réduite d'au
moins 200 mg.

En cas d' augmentation des enzymes hé patiques égale ou de plus de 3 fois la limite supérieure de la normale,
Ketoconazole HRA devra être arrêté immédiatement et ne devra pas être réintroduit en raison du risque de
toxicité hépatique grave. Ketoconazole HRA devra être arrêté sans aucun délai si des symptômes cliniques
d'hépatite surviennent.

En cas de traitement à long terme (plus de 6 mois) :
Bien que l'hépatotoxicité soit généralement observée lors de l'initiation du traitement et au cours des six
premiers mois du traitement, le contrôle des enzymes hépatiques doit être pratiqué selon des critères
médicaux. Par mesure de précaution, dans le cas d'une augmentation de la dose après les six premiers mois
de traitement, le contrôle des enzymes hépatiques devra être répété à raison d'une fois par semaine pendant
un mois.

Schéma posologique de la thérapie d'entretien
La thérapie d'entretien consécutive peut être administ rée de deux manières différentes :
- Par schéma « inhibition seule » : la posologie d'entretien de Ketoconazole HRA peut être poursu ivie
telle que décrite ci -dessus ;

-
Par schéma « inhibition- et-remplacement » : la dose d'entretien de Ketoconazole HRA sera ré-
augmentée de 200 mg et associée à un traitement glucorticoïde substitutif (voir rubrique 4.4).

P opulations spéciales

Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité de Ketoconazole HRA chez les enfants âgés de moins de 12 ans n'ont pas été
établies. Aucune recommandation sur la posolog ie ne peut être donnée pour des enfants de moins de 12 ans .
La posolog ie chez les adolescents de plus de 12 ans est la même que chez les adultes (voir rubriques 5.1 et
5.2) .

Patients âgés
Les données sur l'utilisation de Ketoconazole HRA chez les patients de plus de 65 ans sont limitées , mais
aucune observation ne semble indiquer qu'une adaptati on spécifique de la dose soit nécessaire chez ces
pat ients ( voir rubrique 5.2).

Patients atteints d'insuffisance rénale
Bien que les données soient limitées, la pharmacocinétique de Ketoconazole HRA n'est pas
significativement différente chez les patient s atteints d'insuffisance rénale par rapport aux sujets sains et
auc une adaptation spécifique de la dose n'est recommandée pour cette population.

Patients atteints d'insuffisance hépatique
Le kétoconazole est contre -indiqué chez les patients atteints d'in suffisance hépatique aiguë ou chronique
(voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.3).

Sexe, poids et race
Aucune évaluation n'a été faite pour analyser les différences éventuelles de la pharmacocinétique du
kétoconazole entre les hommes et les femmes et les données évaluant l'effet du poids sur la
pharmacocinétique du kétoconazole sont très limitées.

Mode d'administration

Par voie orale.

- Hypersensi bilité au kétoconazole et/ou à tout médicament antifongique dérivé de l' imidazole, ou à l'un
des excipients mentionnés à la rubrique 6.1
- Maladie aiguë ou chronique du foie et/ou si le taux des enzymes hépatiques avant le traitement est à 2
fois au -dessus de l a limite supérieure de la normale (voir rubriques 4.2 et 4.4)
- Femmes enceintes ( voir rubrique 4.6)
- Femmes qui allaitent ( voir rubrique 4.6)
- Prolongation cong énital e ou acquise de l'intervalle QTc , documentée
- Prise concomitant e avec les médicaments suivants, qui peuvent interagir et entraîner des effets
indésirables potenti ellement menaçants po ur le pronostic vital ( rubriques 4.4 et 4.5) :
o Les i nhibiteurs de l' HMG-CoA ré ductase métabolisés par le CYP3A4 (par ex. simvastatin e,
atorvastatin e et lovastatin e) en raison du risque de toxicité musculaire, y compris la
rhabdomyolys e
o L'é pléré none , en rai son du risque accru d'hyper kaliémie et d' hypotension
o Les substances qui peuvent avoir une augmentation de leurs concentrations plasmatiques et un
risque d'induire une prolongation de l'intervalle QT : méthadone, disopyramide, quinidine,

dronédarone, pimozi
de, sertindole, saquinavir (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg bid),
ranolazine, mizolastine, halofantrine
o Le d abigatran , en raison de l'augmentation du risque de saignement
o Le t riazolam, le midazolam oral et l'a lprazolam, en raison d'un potentiel de sédation prolongée
ou augmentée et d'une dépression respirat oire
o Les alcaloïdes de l'ergot de seigle (par ex. dihydroergotamine, ergométrine (ergonovine),
ergotamine et m éthylergomé trine (méthylergonovine) , en raison du risque accru d'ergotisme et
d'autres effets indésirables vasospastiques graves
o La lurasidone
o La quétiapine , en raison d'un risque accru de toxicit é
o La té lithromycin e et la clarithromycine, chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère, en
raison d'un risque accru d'hé patotoxicité et de pr olongation de l'intervalle QT
o La fé lodipine, la nisoldipine , en raison d'un risque accru d'oedème et d'insuffisance cardiaque
congestive
o La colchicine , chez les patients atteints d'insuffisance rénale, en raison d'un risque accru d'effets
indésirables sévères
o L'irinoté can, en raison d'une modification du mé tabolisme de ce médicament
o L'évé rolimus, le sirolimus ( également connu sous le nom de rapamycin e), en raison d'une
augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments
o Le vard énafil , chez les hommes âgés de plus de 75 ans, en raison d'un risque accru d'effets
indésirables
o La fésotérodine et la solifénacine chez les patients atteints d'insuffisance rénale
La liste ci -dessus n'est pas une liste exhaustive des composés qui peuvent interagir avec le kétoconazole et
entraîner des réactions potentiellement menaçantes pour le pronostic vital .

Contrôle de la fonction h épatique
Les enzymes hépatiques doivent être contrôlées chez tous les patients so us Ketoconazole HRA. En raison
d'un risque de toxicité hépatique grave, un suivi étroit des patients est nécessaire (voir rubrique 4.2).

Contrôle du fonctionnement des glandes surrénales
La fonction surrénal ie nne doit être suivie à intervalles réguliers dans la mesure où une insuffisance surrénale
peut survenir pendant le traitement dans certain es situations de déficience relative en cortisol , du fait d'une
demande accrue en glucocorticoïdes (par ex. en cas de stress, chirurgie ou infection) , et/ou en cas de
surdosage par Ketoconazole HRA ( pour les patients tr aités par un schéma thérapeutique « inhibition seule »)
ou d'insuffisance du traitement glucocorticoïde substitutif (pour les patients sous schéma thérapeutique
« inhibition- et-remplacement »). Le co rtisol sérique ou plasmatique et/ou le cortisol salivaire et/ou les taux
de cortisol libre urinaire seront contrôlés au minimum dans la semaine suivant l'initiation de Ketoconazole
HRA et périodiquement par la suite . Lorsque les taux de cortisol libre urin aire/s érique /plasmatique sont
normalisés ou proches de la cible et que la dose efficace de Ketoconazole HRA est établie, le contrôle peut
être réalisé tous les 3 à 6 mois (voir rubrique 4.2 pour l'adaptation de la dose en cas d'insuffisance
surrénale ).

To us les patients doivent être surveillés et informés des signes et symptômes associ és à l' hypocortisolism e
( par ex. faiblesse, fatigue, anorexie, naus ées, vomi ssements, perte de poids, hypot ension, hyponatrémie,
hyperkal iémi e et /ou hypoglyc émie).

Si les sy mptômes cliniques évoquent une insuffisance surrénale, les taux de cortisol doivent être mesurés et
Ketoconazole HRA sera temporairement arrêté ou la dose réduite et, le cas échéant, un traitement de

substitution par
glucocorticoïde sera initié . Ketoconazo le HRA peut être réintroduit par la suite, à une dose
inférieure (voir rubrique 4.2).

Schéma thérapeutique « inhibition-et -remplacement »
Il faut éduquer les patients traités par schéma inhibition -et -remplacement à adapter leur dose de traitement
glucocorticoïde substitutif en conditions de stress (voir rubrique 4.2). En outre, ils doivent recevoir une carte
de soins d'urgence et être équipés d'une trousse de glucocortico ïde d'urgence .

Contrôle de l'intervalle QTc
Un contrôle visant à détecter tout effet sur l'intervalle QTc est conseillé. Un ECG doit être réalisé :
- Avant le début du traitement par Ketoconazole HRA
- Dans la semaine consécutive au début du traitement
- Par la suite, conformément aux indications cliniques .

En cas de co -administration d'un agent connu pour augmenter l'intervalle QTc (voir rubrique 4.5), un
contrôle par ECG est recommandé.

Contraception
Les femmes doivent être informées sur les méthodes de prévention de la grossesse. Au minimum, les
femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive efficace (voir rubrique 4.6).

Diminution de l'acidité gastrique
L'absorption est altérée lorsque l'acidité gastrique diminue. Des médicaments neutralisant l'acide (par ex.
l' hydroxy de d'aluminium ) ne doivent pas être administrés pendant au moins 2 heures suivant la prise de
Ketoconazole HRA. Chez les pat ients avec achlorhydri e, tels que certains patients atteints du SIDA et l es
patients sous anti-acides (par ex . H2-antagonist es, inhibiteurs de la pompe à protons ), il est conseillé
d' administ rer Ketoconazole HRA avec une boisson acidulée, par ex. des boissons à base de cola, jus
d'orange .
Si des anti -acide s sont ajoutés ou retirés, la dose de kétoconazole doit a lors être adaptée à nouveau en
fonction de s taux de cortisol.

I nteraction potentielle avec des médicaments
Ketoconazole HRA a un haut potentiel d'interactions médicamenteuses cliniquement importantes.
Ketoconazole HRA est principalement mé tabolisé par l'intermédiaire de CYP3A4. La co-administrati on
d'inducteurs enzymatiques importants du CYP3A4 peut réduire la biodisponibilité de Ketoconazole HRA.
Un examen des médicaments concomitants doit être réalisé lors de l'initiation du traitement par kétoconazole
dans la mesure où le kétoconazole est un puissant inhibiteur du CYP3A4. La rubrique du RCP traitant des
produits utilisés de manière concomitant e doit être consult ée quant aux recomm andations concernant la co -
administration avec de puissants inhibiteurs du CYP3A4.
Ketoconazole HRA est un puissant i nhibiteur du CYP3A4 : l' inhibition du CYP3A4 par Ketoconazole HRA
peut augmenter l'exposition des patients à un certain nombre de médicaments qui sont métabolisés par
l'intermédiaire de ce système enzymatique ( voir rubrique 4.5).
Ketoconazole HRA est égale ment un puissant inhibiteur de la P-glycoprotéine : l' inhibition de la P -gp par
Ketoconazole HRA peut augmenter l'exposition des patients à des médicaments qui sont des substrats de la
P -gp ( voir rubrique 4.5).
Les substrats métabolisés par le CYP3A4 et/ou les substrats de la P-gp connus pour leur prolongation de
l'intervalle QT peuvent être contre -indiqués avec Ketoconazole HRA, dans la mesure où l'association des
deux peut entraîner un risque accru de tachyarythmies ventriculaires, y compris des cas de torsade de
pointes, une arythmie potentiellement fatale (voir rubrique 4.3).

U tilisation avec des médicaments hépatotoxiques

La c
o-administration de Ketoconazole HRA et d'autres médicaments connus pour leur effet potentiellement
hépatotoxique (par ex. paracétamol ) n'est pas recommandée dans la mesure où l'association des deux peut
entraîner un risque accru de lésions du foie .

Utilisation avec pasiréotide
La co-administration de Ketoconazole HRA et de pasir éotide n'est pas recommandée dans la mesure où
l'ass ociation des deux peut entraîner une prolongation de l'intervalle QT chez les patients ayant des troubles
du rythme cardiaque ( voir rubrique 4.5).

Coexistence de maladies inflammato ires/auto -immun es
L'e xacerbation ou le dé veloppement de maladies inflammatoires/auto -immun es ont été décrits après
rémission du syndrome de Cushing, y compris après un traitement par k étoconazole. Les patients atteints à la
fois de syndrome de Cushing et de maladies inflammatoires/auto -immun es doivent être surveillés après la
normalisation des taux de cortisol sous ké toconazole.

Alcool
Il faut conseill er aux patients de ne pas consommer d'alcool pendant le traitement ( voir rubrique 4.5).

Mise en garde concernant les excipients
Ce médicament contient du lactose. Les p atients avec de rares problèmes héréditaires d'intolérance au
galact ose, déficience en lactase de Lapp ou malabsorption du glucose-galactose, ne doivent pas prendre ce
médicament.

Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquents sont l' insuffisance surrénale, les nausées, les vomissements, les
douleurs abdominales, la diarrhée, le prurit, les éruptions cuta nées et l'augmentation des enzymes
hépatiques.
L'effet indésirable le plus sévère est l'hépatotoxicit é, essentiellement sous forme de toxicité hépatocellulaire
aiguë, mais qui peut également entraîner une maladie cholestatique ou une toxicité de type mixte . L'ASAT,
l' ALAT, gamma GT, la bilirubin e et la phosphatase alcaline doivent être contrôlées à intervalles fréquents
lors du traitement ( voir rubrique s 4.2 et 4.4).

Tableau récapitulatif des effets indésirables
La sécurité de Ketoconazole HRA a été évaluée en se basant sur les articles publiés et sur l'utilisation du
kétoconazole comme traitement antifongique .

Les effets indésirables énumérés ci -après dans le tableau 2 sont classés par classes de systèmes d'organes.
Les groupes de fréquence s ont définis conformément à la convention suivante : très fréquent ( ? 1/10),
fréquent ( ? 1/100 à <1/10), peu fréquent ( ? 1/1000 à < 1/100), rare ( ? 1/10000 à < 1/1000), très rare
(< 1/10000) et fréquence indéterminée : ne peut être estimée sur la base des d onnées disponibles.
Dans chacun des groupes de fréquence, les effets indésirables sont présentés selon un ordre décroissant de
gravité.

Tabl eau 2 : Incidence des effets indésirables et des anomalies biologiques marquées, rapportés dans la
littérature chez des patients adultes et adolescent s

Classe de système s
d'organes
Fr équence Effets indésirables
Affections
hématologiques et
du système
lymphatique
Peu fréquent Thrombocytopénie
Affections du
système immunitaire
Peu fréquent Troubles allergiques, y compris un choc
anaphylacti que, une réaction
anaphylactoïde et une réaction
anaphylactique et angio-oedème
Affections
endocriniennes
Fréquent Insuffisance surrénale
Affections
psychiatriques
Indéterminé Insomnie, nervosité
Troubles du
métabolisme et de l a
nutrition
Indéterminé

Intolérance à l'alcool, anorexie,
augmentation de l'appétit
Affections du
système nerveux
Peu fréquent Céphalées, vertiges, somnolence
Indéterminé

Pression intracrânienne accrue (oedème
papillaire, fontanelle bombée), paresthésie
Affections oculaires Indéterminé

Photophobie
Affections
respiratoires,
thoraciques et
médiastinales
Indéterminé Épistaxis
Affections gastro-
intestinales
Fréquent Nausées, douleurs abdominales,
vomissements, diarrhée.
Indéterminé Dyspepsie, flatulence, décoloration de la

langue, bouche sèche, disgueusie
Affections
hépatobiliaires
Très fréquent Examens de la fonction hépatique
anormaux
Rare Hépatotoxicité grave, y compris jaunisse,
hépatite , nécrose hépati que, cirrhose
hé pati que, insuffisance hépatique y compris
des cas nécessitant une greffe ou entraînant
la mort . (Voir 4.4 Mises en garde spéciales
et précautions d'emploi)
Affections de la peau
et du tissu sous-
cutané
Fréquent Prurit, éruption cutanée
Peu fréquent Urticaire, alopécie
Indéterminé

Photosensibilité, érythème multiforme,
dermatite, érythème, xérodermie
Affections musculo-
squelettiques et
systémiques
Indéterminé

Myalgie, arthralgie
Affections des
organes de
reproduction et du
sein
Indéterminé

Troubles menstruels, azoospermie,
dysfonctionnement é rectile, gynécomasti e
Troubles généraux et
anomalies au site
d'administration
Peu fréquent Asthénie
Très rare Pyrexie
Indéterminé

-'dème périphérique, malaise, bouffées de
chaleur
Investigations Très fréquent Augmentation des enzymes hépatiques
Peu fréquent Diminution plaquettaire
Indéterminé

Diminution temporaire des concentrations
de testostérone

Description des effet s indésirables sélectionnés

Hépatotoxicité
La toxicité hépatique grave due au traitement par kétoconazole est rare (1/15000). Des lésions
hé patocellula ires aiguës ont principalement été observées, tout comme les lésions chlolestatiques ou une
toxicité de type mixte. Des cas fatals ont été rapportés particulièrement lorsque le traitement est poursuivi en
dépit de l'élévation enzymatique du foie . Des augmentations des enzymes hépatiques ( ? 5N et > 5N) ont été
observées chez ~13,5 % et ~2 ,5% des patients, se produisant respectivement au cours des six premiers mois
du traitement. Les taux d'enzymes hépatiques son t redevenus normaux en 2 à 12 semaines après une
diminution de la dose ou un arrêt du ké toconazole . L'hé patotoxicité ne semble pas être dose- dépendante.
Tous les facteurs potentiels associés à l'hé patotoxicité et les taux anormaux d'enzymes hépati ques détectés
avant l'initiation de Ketoconazole HRA doivent être pris en compte avant d'envisager un traitement par
Ketoconazole HRA . Ketoconazole HRA ne doit pas être administ ré lorsque les enzymes hépatiques sont plus
élevés que 2 fois la limite normale supérieure ou en association avec d'autres médicaments hépatotoxiques .
Le contrôle des enzymes hépatiques doit être réalisé une fois par semaine pendant le premier mois du
traitement , puis une fois par mois pendant 6 mois . Si une augmentation des enzymes hépatiques est détectée
et qu'elle est inférieure à 3 fois la limite normale supérieure, un contrôle plus étroit de la fonction hépatique
sera réalisé et la dose quotidienne sera diminuée d'au moins 200 mg. Si une augmentation des taux
enzymatiques du foie est supérieure à 3 fois la limite normale supérieure, Ketoconazole HRA doit être arrêté
immédiatement et ne sera pas réintroduit en raison du risque de toxicité hépatique grave.

Insuffisance surrénale

Une insuffisance surrénale peu
t survenir chez les pat ients sous kétoconazole sans substitution corticostéro ïde
(schéma bloc- seul) ou si la thérapie de remplacement des glucocortico ïdes est insuffisante (pour les patients
tr aités par schéma bloc- et-remplacement ). Contrôler et expliquer aux patients les signes et les symptômes
associ és à l'hypocortisolism e ( par ex. faiblesse, fatigue, anorexie, naus ées, vomi ssements, hypotension,
hyperkal iémie, hyponatr émie, hyperkal iémie ou hypoglyc émie). L' insuffisance surrénale peut être détectée
par des bilans cliniques pér iodiques et par le contrôle des taux plasmatique /sérique ou salivaire du cortisol.
En cas d'insuffisance surrénale, le traitement par Ketoconazole HRA sera temporairement suspendu ou la
dose réduite et, si nécessaire, complété par une corticothérap ie de substitution .

P opulation pé diatrique
La fré quence d'hé patotoxicit é pourrait être plus élevée chez les adolescents que chez les adult es. Dans la
litté rature, parmi 24 p atients pé diatriques traités par ké toconazole, deux d'entre eux ont développé une
hépatotoxicité sévère . Une adolescente de 14 ans, qui avait été traitée pour la maladie de Cushing par
k étoconazole 200 mg deux fois par jour, a présenté, un mois plus tard, une jaunisse, une anorexie avec fièvre,
des naus ées et des vomissements. Le kétoconazole a été interrompu mais son état s'est rapidement détérioré
et elle est décédée. Une adolescente de 17 ans a été traitée par kétoconazole à raison de 1200 mg/jour pour
un carcinome surrénalien avec métastases hépatiques et a démontré des examens modifiés de la fonction
hépatique après 22 jours . Après l'arrêt du ké toconazole , les enzymes hépatiques sont retournées à leur taux
normal en 3 semaines (voir rubrique 5.1).

Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet
une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent
tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration oe voir Annexe V .

Voir rubri que 4.3 Contre -indications , pour la liste des médicaments qui sont contre- indiqués pendant le
traitement par Ketoconazole HRA.

Médicaments affectant l' absorption de Ketoconazole HRA
Les médicaments qui agissent sur l'acidité gastrique altèrent l' absorption de Ketoconazole HRA ( voir
rubrique 4.4).

Effets d'autres médicaments sur le métabolism e de Ketoconazole HRA
Ketoconazole HRA est principalement métabolisé par le cytochrome CYP3A4.
Les inducteurs enzymatiques tels que rifampicin e, rifabutin e, carbamaz épine, isoniazide , névirapine,
mitotane et phé nytoïne peuvent réduire considérablement la biodisponibilité de Ketoconazole HRA.
L'utilisation de Ketoconazole HRA avec de puissants inducteurs enzymatiques n'est pas recommandée.
Les puissants inhibiteurs du C YP3A4 ( par ex. des antiviraux tels que ritonavir, darunavir renforcé par
ritonavir et fosamprenavir renforcé par ritonavir) peuvent augmenter la biodisponibilité de Ketoconazole
HRA ; ces médicaments doivent être utilisés avec prudence lorsqu'ils sont co-a dministrés avec Ketoconazole
HRA et les patients doivent être étroitement surveillés pour détecter tous signes et sympt ômes éventuels
d'insuffisance surrénale. La dose de Ketoconazole HRA doit être adaptée en conséquence.

Effets de Ketoconazole HRA sur le métabolism e des autres médicaments
- Ketoconazole HRA est un puissant inhibiteur du CYP3A4 et peut inhiber le mé tabolisme de
médicaments métabolisés par cette enzyme. Ceci peut entraîner une augmentation et/ou une prolongation
de leurs effets, y compris des effets indésirables.
- Ketoconazole HRA peut inhiber le transport des médicaments par la P -gp, ce qui peut entraîner une
concentration plasmatique accrue de ces médicaments.
- Le ké toconazole inhibe la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP, pour Bre ast Cancer
Resistance Protein ) dans les études in vitro. L es données de l' inhibition indiquent qu'il n'y a pas de
risque d' interaction avec des substrats de la BCRP au niveau systémique. Toutefois, le ké toconazole peut
être un inhibiteur de la BCRP au nive au intestinal à des concentrations cliniquement pertinentes. Compte
tenu de l'absorption rapide du ké toconazole, l'ingestion de substrats de la BCRP doit être différée de 2
heures après la prise de két oconazole.

Table
au 1 Interactions et recommanda tions pour la co-administration.
Les i nteractions entre le kétoconazole et d'autres médicaments sont récapitulées dans le tableau ci -dessous
( l'augmentation est indiquée par « ?' », la diminution par « oe » et pas de changement par « oe » ). Les taux
d'interaction mentionnés ci- dessous ne sont pas des valeurs absolues et peuvent dépendre de la dose de
kétoconazole administrée, c'est-à -dire que de nombreux résultats sont rapportés suite à une dose de 200 mg
de kétoconazole et on peut s'attendr e à une interaction plus forte à une dose plus élevée et/ou un interval le
plus court entre les doses. La liste suivante n'est pas une liste exhaustive des interactions entre le
kétoconazole et d' autres médicaments.

Médicament par
domaine
thérapeutique
Effet attendu sur les taux
médicamenteux
Recommandation en matière de co-
administration
Opioïde analgésique
Méthadone

Potentielle ?' des concentrations
plasmatiques de la méthadone
Contre-indication due au risque accru
d'événements cardiovasculaires
graves, y compris la prolongation QT
et torsade de pointes ou dépression
respirato ire ou du SNC (voir rubrique
4.3).
Buprénorphine par voie
IV et sublinguale
Buprénorphine :
ASC : ?' 1,5 fois supérieure
Cmax : ?' 1,7 fois supérieure
Contrôle minutieux.
La dose de buprénorphine doit être
adaptée.
Alfentanil, fentanyl

Potentielle ?' des concentrations
plasmatiques de l'alfentanil et du
fentanyl
Un contrôle minutieux des effets
indésirables ( dépression respirat oire,
séda tion) est recomm andé. Il peut
s'avérer nécessaire de diminuer la
dose d'alfentanil et de fentanyl.
Oxycodone

Une ?' des concentrations plasmatiques
d'oxycodone a été observé e

Contrôle minutieux.
La dose d' oxycodone peut être
adaptée.
Anti-arythmiques
Disopyramide
Quinidine

Dron édarone

Potentielle ?'des concentrations
plasmatiques de la disopyramide et de la
quinidine

Des doses répétées de 200 mg de
ké toconazole quoti diennement ont
entraîné une augmentation 17 fois
supérieure de l'exposition au
dronédarone.
Contre-indication due au risque
d'événements cardiovasculaires
graves , y compris la prolongation QT
(voir rubrique 4.3).
Digoxine Potentielle ?' des concentrations
plasmatiques de la digoxine
Un contrôle minutieux des taux de
digoxine est recommandé.
Anticoagulants et
antiplaquettaires

Rivaroxaban

Rivaroxaban :
ASC : ?' 2,6 fois supérieure
Cmax : ?' 1,7 fois supérieure
Non recommandé en raison du risque
d'augmentation des saignements .
Cilostazol

Cilostazol :
ASC : ?' 2,2 fois supérieure

L'activité p harmacologi que globale du
c ilostazol augmente de 35% lorsqu' il est
co-administré avec le kétoconazole.
Contrôle minutieux.
Une dose de cilostazol de 50 mg
deux fois par jour est recommandée
en association avec Ketoconazole
HRA.
Warfarine et autres
médicaments similaires
Potentielle ?' des concentrations
plasmatiques de warfarine
Contrôle minutieux.
Rapport international normalisé

Médicament par
domaine
thérapeutique
Effet attendu sur les taux
médicamenteux
Recommandation en matière de co-
administration
à la coumarine (INR, pour international normalised
ratio) ; contrôle recommandé.
Dabigatran

Dabigatran :
ASC: ?' 2,6 fois supérieure
Cmax : ?' 2,5 fois supérieure.
Contre-indication due à un risque
accru de saignements (voir rubrique
4.3).
Anticonvulsifs
Carbamazépine
Phénytoïne

Potentielle ?' des concentrations
plasmatiques de la carbamazépine et de
la phénytoïne

Potentielle oe des concentrations
plasmatiques attendue
(Induction de l'enzyme CYP3A)
Non recommandé.
( Voir également « Effets d'autres
médicaments sur le métabolisme de
Ketoc onazole HRA »).
Antidiabétiques
Répaglinide

Répaglinide :
AS C : ?' 1,2 fois supérieure
Cmax : ?' 1,2 fois supérieure
Contrôle minutieux.
L'adaptation de la dose de
répaglinide peut s'avérer nécessaire.
Saxagliptine Saxagliptine :
ASC : ?' 2,5 fois supér ieure
Cmax : ?' 1,6 fois supérieure
Associ ée à une diminution des valeurs
correspondantes pour le métabolite actif
Contrôle minutieux.
L'adaptation de la dose de
saxagliptine peut s'avérer nécessaire.

Anti-infectieux
Rifabutine
Rifampicine
Isoniazid
Potentielle ?' des concentrations
plasmatiques de rifabutine.
Potentielle oe des concentrations
plasmatiques de kétoconazole attendue.
(Induction de l'enzyme CYP3A)
Non recommandé. (Voir également
« Effets des autres médicaments sur
le métabolisme de Ketocon azole
HRA »)
Télithromycine
Clarithromycine
Télithromycine
ASC : ?' 2 fois supérieure
Cmax : ?' 1,5 fois supérieure
Potentielle ?' des concentrations
plasmatiques de clarithromycine
Non recommandé.
Contre-indication chez les patients
atteints d'insuffisance rénale sévère
en raison d' un risque de prolongation
QT et d'effets hépatiques indésirables
graves (voir rubrique 4.3)
Praziquantel

Une ?' des concentrations plasmatiques
de praziquantel a été observée

Contrôle minutieux.
L'adaptation de la dose de
praziquantel peut s'avérer nécessaire.
Médicaments anti-
céphalée

Alcaloïdes de l'ergot de
seigle comme la
dihydroergotamine,
l'ergométrine
(ergonovine),
l'ergotamine et la
méthylergométrine
(méthylergonovine)
Potentielle ?' des concentrations
plasmatiques d'alcaloïdes de l'ergot de
seigle
Contre-indication en raison d'un
risque accru d'ergotisme et d'autres
effets indésirables vasospastiques
graves (voir rubrique 4 .3).
Élétriptan

Élétriptan :
ASC : ?' 5,9 fois supérieure
Cmax : ?' 2,7 fois supérieure
Non recommandé.

Antinéoplasiques
Sunitinib
Dasatinib
Sunitinib :
ASC : ?' 1,5 fois supérieure
Non recommandé en raison du risque
d'augmentation de l'exposition à ces

Médicament par
domaine
thérapeutique
Effet attendu sur les taux
médicamenteux
Recommandation en matière de co-
administration
Lapatinib
Nilotinib
Erlotinib

Cmax : ?' 1,5 fois supérieure
Lapatinib :
ASC : ?' 3,6 fois supérieure
Nilotinib :
ASC : ?' 3,0 fois supérieure
Erlotinib :
ASC : ?' 1,9 fois supérieure
Cmax : ?' 1,7 fois supérieure
Dasatinib
Une ?' des concentrations plasmatiques
de Dasatinib a été observée
médicaments et d'une prolongation
QT .
Irinotecam Irinotecam :
ASC : ?' 2,1 fois supérieure
Contre-indication en raison d'une
altération du métabolisme de ce
médicament (voir rubrique 4.3).
Bortézomib
Busulfan
Docetaxel
Imatinib
Bortézomib :
ASC : ?' 1,4 fois supérieure
Imatinib :
ASC : ?' 1,4 fois supérieure
Cmax : ?' 1,3 fois supérieure
Une ?' des concentrations plasmatiq ues
de docetaxel a été observée
Potentielle ?' des concentrations
plasmatiques de busulfan
Contrôle minutieux.
L'adaptation de la dose de chacun
des médicaments peut s'a vérer
nécessaire.

Paclitaxel

Paclitaxel :
Aucun change ment de la concentration
plasmatique n'a été observé avec le
concentré de paclitaxel. Aucune étude
n'a été réalisée avec les nanoparticules
liées à l'albumine.
Contrôle minutieux.
L'adaptation de la dose de paclitaxel
peut s'avérer nécessaire.

Vincristine, vinblastine
(vinca -alcaloïdes)
Potentielle ?' des concentrations
plasmatiques des v inca - al calo ïdes
Contrôle minutieux car elles peuvent
causer une survenue précoce et/ou
une gravité accrue des effets
indésirables.
Antipsychotiques,
anxiolytique s et
hypnotiques

Triazolam
Alprazolam
Midazolam oral

ASC : une ?' a été observée
Cmax : ?' a été observée

Contre-indication en raison du risque
de sédation prolongée ou accrue et de
dépression respirato ire (voir rubrique
4.3).
Midazolam IV

Midazolam :
ASC : ?' 1,6 fois supérieure

Contrôle minutieux.
L'adaptation de la dose de
Midazolam IV peut s'avérer
nécessaire.
Lurasidone

Lurasidone :
ASC : ?' 9 fois supérieure
Cmax : ?' 6 fois supérieure
Contre-indication en raison du risque
accru d'effets indésirables (voir
rubrique 4.3).
Pimozide

Potentielle ?' des concentrations
plasmatiques de pimozide.
Contre-indication en raison du risque
d'effets cardiovasculaires graves, y
compris d'une prolongation QT (voir
rubrique 4.3).
Buspirone

Potentielle ?' des concentrations
plasmatiques de buspirone

Contrôle minutieux.
L'adaptation de la dose de buspirone
peut s'avérer nécessaire.

Médicament par
domaine
thérapeutique
Effet attendu sur les taux
médicamenteux
Recommandation en matière de co-
administration
Aripiprazole

Aripiprazole
ASC : ?' 1,6 fois supérieure
Cmax : ?' 1,4 fois supérieure

Contrôle minutieux.
La dose d'aripiprazole doit être
diminuée de moitié environ par
rapport à la dose prescrite.
Halopéridol Potentielle ?' des concentrations
plasmatiques d'halopéridol.

Non recommandé en raison du risque
de prolongation QT et de symptômes
extrapyramidaux. Il peut s'avérer
nécessaire de réduire la dose
d'halopérodil.
Sertindole

Potentielle ?' des concentrations
plasmatiques de sertindole.

Contre-indication en raison du risque
de prolongation QT (voir rubrique
4.3).
Réboxétine

Réboxétine
ASC : ?' 1,5 fois supérieure des deux
énantiomères
Non recommandé en raison de la
marge thérapeutique étroite de la
réboxétine.
Quétiapine

Quétiapine
ASC : ?' 6,2 fois supérieure
Cmax : ?' 3,4 fois supérieure
Contre-indication car la toxicité liée à
la quétiapine pourrait augmenter
(voir rubrique 4.3).
Rispéridone

Potentielle ?' de l'ASC de la rispéridone :

Contrôle minutieux.
L'adaptation de la dose de
rispéridone peut s'avérer nécessaire.

Produits anti-VIH

Maraviroc

Maraviroc :
ASC : ?' 5 fois supérieure
Cmax : ?' 3,4 fois supérieure
Contrôle minutieux.
La dose de maraviroc doit être
réduite à 150 mg deux fois par jour.
Saquinavir
(saquinavir/ritonavir
1000/100 mg bid)

Saquinavir :
ASC : oe
Cmax : oe
Kétoconazole
ASC : ?' 2,7 fois supérieure
Cmax : ?' 1,5 fois supérieure
(Inhibition de l'enzyme CYP3A4 par
ritonavir)
Contre-indication en raison du risque
de prolongation QT ( voir rubrique
4.3).
Indinavir

Indinavir (600 mg TID) :
ASC : oe 1,2 fois supérieure
Cmin : ?' 0,7 fois supérieure
(Concerne l'indinavir 800 mg TID seul)
Contrôle minutieux. Il faut envisager
de réduire la dose d'indinavir à 600
mg toutes les 8 heures.
Névirapine

Kétoconazole :
ASC : oe 0,28 fois supérieure
Cmax : oe 0,56 fois supérieure
Névirapine : taux plasmatiques : ?' 1,15 à
1,28 fois supérieure par rapport aux
contrôles historiques

(Induction de l'enzyme CYP3A)
Non recommandé
Ritonavir
Kétoconazole :
ASC : ?' 3,4 fois supérieure
Cmax : ?' 1,6 fois supérieure

(Inhibition de l'enzyme CYP3A4)

Une réduction de la dose de
kétoconazole doit êtr e envisagée
quand co- administré
avec ritonavir en
tant qu'antiviral ou stimulant
pharmaco cinétique (voir également
« Effets d'autres médicaments sur le
métabolisme de Ketoconazole

Médicament par
domaine
thérapeutique
Effet attendu sur les taux
médicamenteux
Recommandation en matière de co-
administration
HRA »).
Bêtabloquants
Nadolol

Une ?' des concentrations plasmatiques
de nadolol a été observée
Contrôle minutieux. L'adaptation de
la dose de nadolol peut s'avérer
nécessaire.
Inhibiteurs des canaux
calciques

Félodipine
Nisoldipine

ASC : une ?' a été observée
Cmax : une ?' a été observée

Contre-indication en raison d'un
risque accru d'oedème et
d'insuffisance cardiaque con gestive
(voir rubrique 4.3).
Autres dihydropyridines
Vérapamil
Potentielle ?' des concentrations
plasmatiques de ces médicament s.
Contrôle minutieux. L'adaptation de
la dose des dihydropyridines et de
vérapamil peut s'avérer nécessaire .

Médicaments
cardi ovasculaires,
divers autres
médicaments

Ranolazine

Ranolazine :
ASC : ?' 3,0 à 3,9 fois supérieure

Contre-indication en raison du risque
d'événements cardiovasculaires
graves , y compris la prolongation QT
(voir rubrique 4.3).
Aliskirène

Aliskirène :
ASC : ?' 1,8 fois supérieure

Contrôle minutieux.
L'adaptation de la dose d'aliskirène
peut s'avérer nécessaire.
Bosentan

Bosentan :
ASC : ?' 2 fois supérieure
Cmax : ?' 2 fois supérieure
Non recommandé en raison de la
toxicité hépatique potentielle ( voir
rubrique 4.3).
Diurétiques
Éplérénone

Éplérénone :
ASC : ?' 5,5 fois supérieure

Contre-indication en raison du risque
accru d'hyperkal iémie et
d'hypotension (voir rubrique 4.3).
Médicaments gastro-
intestinaux

Aprépitant

Aprépitant :
ASC : ?' 5 fo is supérieure

Contrôle minutieux.
L'adaptation de la dose d'aprépitant
peut s'avérer nécessaire.
Dompéridone

Dompéridone :
ASC : ?' 3,0 fois supérieure
Cmax : ?' 3,0 fois supérieure
Non recommandé en raison du risque
accru de prolongation QT .
Immunosuppresseurs
Évérolimus
Sirolimus (rapamycin e)

Évérolimus
ASC : ?' 15,3 fois supérieure
Cmax : ?' 4,1 fois supérieure
Sirolimus (rapamycin e) :
ASC : ?' 10,9 fois supérieure
Cmax : ?' 4,4 fois supérieure
Contre-indication en raison de la
forte augmentation des
concentrations de ces médicaments
( voir rubrique 4.3).
Temsirolimus

Tacrolimus
Temsirolimus :
ASC : oe
Cmax : oe
Métabolite actif du ciclésonide :
ASC : ?' 3.5 fois supérieure
Non recommandé sauf si nécessaire.
C ontrôle minutieux. L' adaptation de
la dose de ces médicaments peut
s'avérer nécessaire.

Médicament par
domaine
thérapeutique
Effet attendu sur les taux
médicamenteux
Recommandation en matière de co-
administration
Ciclosporine
Budésonide
Ciclésonide

Reste des médicaments
Une ?' des concentrations plasmatiques
de ces médicaments a été observée
Dexaméthasone,
fluticasone,
méthylprednisolone
Potentielle ?' des concentrations
plasmatiques de ces médicaments
Contrôle minutieux.
L'adaptation de la dose de ces
médicaments peut s'avérer
nécessaire.
Médicaments
hypolipidémiants

Lovastatine,
simvastatin e,
atorvastatin e*

Potentielle ?' des concentrations
plasmatiques de ces médicaments.
Contre-indication en raison d'un
risque accru de la toxicité musculo -
squelettique , y compris la
rhabdomyolyse (voir rubrique 4.3).
Médicaments des voies
respiratoires

Salmétérol Salmétérol
ASC : ?' 15 fois supérieure
Cmax : ?' 1,4 fois sup érieure

Non recommandé en raison d'un
risque accru de prolongation QT.
Médicaments
urologiques

Fésotérodine
Toltérodine
Solifénacine

Métabolite actif de la fésotérodine :
ASC : ?' 2,3 fois supérieure
Cmax : ?' 2,0 fois supérieure

Solifénacine
ASC : ?' 3,0 fois supérieure

Une ?' des concentrations plasmatiques
de toltérodine a été observée
Non recommandé en raison d'un
risque accru de prolongation QT.
La fésotérodine et la solifénacine
sont contre -indiquées chez les
patients atteints d'insuffisance r énale
( voir rubrique 4.3).
Inhibiteurs de la
phosphodiest érase
(PDE5)

Sildénafil
Tadalafil
Vardé nafil

Tadalafil :
ASC : ?' 4 fois supérieure
Cmax : ?' 1,2 fois supérieure

Vardé nafil
ASC : ?' 10 fois supérieure
Cmax : ?' 4 fois supérieure

Potentielle ?' des concentrations
plasmatiques de sildénafil
Non recommandé en raison du risque
accru d'effets indésirables.

Le vardénafil est contre -indiqué chez
les hommes de plus de75 ans (voir
rubrique 4.3).
Autres
Colchicine

Une ?' des concentrations plasmatiques
de colchicine a été observée
Non recommandé en raison d'un
risque accru de la toxicité liée à la
colchicine.
Contre -indication chez les patients
atteints d'insuffisance rénale ( voir
rubrique 4.3).
Tolvaptan

Une ?' des concentrations plasmatiques
de tolvaptan a été observée
Contre-indication en raison d'une
augmentation des concentrations

Médicament par
domaine
thérapeutique
Effet attendu sur les taux
médicamenteux
Recommandation en matière de co-
administration
plasmatiques (voir rubrique 4.3).
Cinacalcet

Cinacalcet
ASC : ?' 2 fois supérieure
Cmax : ?' 2 fois supérieure
Contrôle minutieux.
L'adaptation de la dose de cinacalcet
peut s'avérer nécessaire.
Ébastine

Une ?' des concentrations plasmatiques
d'ébastine a été observée
Non recommandé en raison d'un
risque accru de prolongation QT.
Mizolastine
Halofantrine

Potentielle ?' des concentrations
plasmatiques de ces médicaments.
Contre-indication en raison du risque
d'effets cardiovasculaires graves, y
compris la prolongation de QT (voir
rubrique 4.3).

* La r
osuvastatine n'est pas un substrat du CYP 3A4. Ketoconazole HRA n'a produit aucun changement de la
pharmacocinét ique de la rosuvastatin e ; il est donc peu probable que la c o-administration de Ketoconazole HRA et de
rosuvastatine augmente le risque de toxicité de la rosuvastatin e. D'autres statines qui ne sont pas des substrats du
CYP3A4 (pravastatin e et fluvastatin e) peuvent être co -administ rées avec Ketoconazole HRA .

Autres interactions

Des cas exceptionnels de ré actions semblables à celles du d isulfiram e ont été rapportés lorsque le
kétoconazole était co -administré avec de l'alcool, réactions caractérisées par de s bouffées de chaleur, une
éruption cutanée, un oedème périphérique, des naus ées et des céphalées. Tous ces symptômes ont totalement
disparu en quelques heures.

La c o-administration du ké toconazole et de pasir éotide n'est pas recommandée dans la mesure où
l' association des deux médicaments peut entraîner une prolongation de l'intervalle QT chez les patients
atteints de troubles du rythme cardiaque connus.

Il n'y a aucune preuve d' interaction entre Ketoconazole HRA et les autres inhibiteurs de la st éro ïdog enèse
( par exemple métyrapone).

Grossesse
Les données cliniques concernant l'utilisation de Ketoconazole HRA chez la femme enceinte sont
insuffisantes. Des données précliniques montrent que Ketoconazole HRA traverse le placenta et est
t é ratog ène. Ketoconazole HRA est contre-indiqué pendant la grossesse et il ne doit pas être utilisé chez les
femmes capables de procréer qui n'utilisent pas de méthode efficace de contraception (voir rubrique 4.3).

Allaitement
Étant donné que le ké toconazole est excrété dans le lait maternel, les mères sous traitement ne doivent pas
allaiter leur bébé pendant leur traitement par Ketoconazole HRA (voir rubrique 4.3).

Fertilité
Des études chez des animaux ont démontré des effets sur les paramètres reproducteurs des mâles et des
femelles ( voir rubrique 5.3).

Aucune étude spécifique n'a été réalisée pour évaluer l'effet du kétoconazole quant à l'aptitude à conduire
des véhicules ou utiliser des machines. Il faut avertir les patients du risque potentiel d'étourdissements et de
somnolence (voir rubrique 4.8) et leur conseiller de ne pas conduire de véhicules ni d'util iser de machines si
c es symptômes apparaissent .

Il n'existe pas d' antidote connu du Ketoconazole HRA . La dose maximal e qui a été utilisée pour le
traitement de s syndromes de Cushing est de 1600 mg/ jour.
Dans l'éventualité d'un surdosage accidentel, le traitement consiste en mesures de soutien . Dans la première
heure consécutive à l'ingestion, un lavage gastrique peut être fait. Du charbon actif peut être donné s i cela
semble approprié.
Dans l'éventualité de signes indicateurs d'une insuffisance surrénale, outre les mesures générales visant à
éliminer le médicament et réduire son absorptio n, une dose de 100 mg d'hydrocortisone doit être administ rée
immédiatement, conjointement à des perfusions de solutions sali nes et de glucose. Une surveillance étroite
sera nécessaire : la pression artérielle et l'équilibre hydroélectrolyte seront contrôlés pendant quelques jours.


DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Ketoconazole HRA 200 mg, comprimés

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé contient 200 mg de k étoconazole.

Excipient à effet no toire : chaque comprimé contient 19 mg de lactose (sous forme de lactose monohydraté).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

Comprimé.

R ond biconvexe, de couleur blanc cassé à crème clair , de 10 mm de diamètre.

Classe pharmacothérapeutique : non encore attribuée. Code ATC : non encore attribué

Mécanisme d'action
Le kétoconazole est un inhibiteur de la stéroïdogenèse. Le ké toconazole est un dérivé de l' imidazole qu i est
un puissant inhibiteur de la synthèse du cortisol résultant de sa capacité à inhiber plusieurs enzymes
cytochrome s P450 dans les glandes surrénales . Le ké toconazole inhibe principalement l' activité de
l'h ydroxylase -17? , mais il inhibe également les étapes de la 11 -hydroxylation et, à des doses plus élevées,
l'enzyme de clivage de la chaîne latérale de cholestérol . Le kétoconazole est donc un inhibiteur de la
synthèse du cortisol et de l'aldost érone. Le kétoconazole est également un puissant inhibiteur de la sy nthèse
des androgènes , inhibant l'activité de l a lyase C17-20 dans les glandes surrénales et également dans les
cellules Leydig.
À part l'effet bloquant des glandes surrénales, le ké toconazole peut également avoir des effets directs sur les
cellules tumorales corticotropes chez les patients atteints de la maladie de Cushing.

Efficacité
clinique
L'efficacité et la sécurité du két oconazole dans le traitement du syndrome de Cushing, toutes causes
confondues, ont été décrites par le biais de plusieurs études r étrospectives publiées, d'examens de dossiers et
d'études de cas. Le contrôle des taux de c ortisol, sérique/plasmatique ou urinaire , a été utilisé pour évaluer
l'efficacité du traitement en même temps que l'évaluation des symptômes cliniques du syndrome de
Cushing. Plus de 800 patients ont été traités par ké toconazole sur une durée et selon des modalités de
traitement variable s. Environ 200 patients ont été traités pendant plus de 6 mois et certains d'entre eux ont
été traités pendant plusieurs années.

Les taux de cortisol libre urinaire (CLU) ont été rapide ment normalisés chez environ 50% des patients sous
kétoconazole. Les taux de réponse variaient entre 43 et 80% selon les études et les critères pour définir une
réponse. Environ 75% des patients ont atteint une diminution de plus de 50% des taux de CLU sous
ké toconazole par rapport aux taux prétraitement.

Association de traitement s
Le ké toconazole a été utilisé à la fois en monothérapie et en association avec d'autres médicaments,
principalement avec la mé tyrapone, chez des patients atteints d'une maladie plus sévère, n'ayant pas
totalement répondu à un seul médicament ou nécessitant une diminution de la dose d'au moins un des
médicam ents pour améliorer la tolérance. Le kétoconazole a également été utilisé avec d'autres traitements ,
tels que la chirurgie et la radiation de l'hypophy se. Dans l'ensemble, le kétoconazole s'est avéré être un
médicament efficace pour norm aliser les taux de cortisol , tout es causes du syndrome de Cushing confondues
et, si toléré, le traitement par két oconazole peut être poursuivi pendant longtemps.

Phénomène d'échappement
Chez environ 10 à 15% des patients traités par két oconazole , on a observé un « phénomène d'échappement »
qui renforce le besoin d'un suivi clinique et bio chimique à long terme de ces patients. Si ce type de
phénomène se manifeste, il se peut qu'une autre dose plus élevée soit nécessaire afin de maintenir le s taux de
c ortisol dans les limites normales.

U tilisation dans la maladie de Cushing
Les données de 535 patients atteints de la maladie de Cushing et traités par kétoconazole, ainsi que 13 études
de cas individuels, sont disponibles dans la littérature. D ans une étude rétrospective conduite dans plusieurs
centres français, 200 patients atteints de la maladie de Cushing ont été suivis entre 1995 et 2012. Lors de la
dernière consultation, 78 patients (49, 3%) ont été contrôlés , 37 patients (23,4%) ont eu un contrôle partiel
avec au moins 50% de diminution du CLU ( sans normalisation) et 43 patients (27 ,2%) ont présenté des taux
de CLU inchangés. Lors du dernier suivi, les signes cliniques s'étaient améliorés chez 74/134 patients
(55,2%), l'hypertension chez 36/ 90 patients (40% ), l'hypokal iémie chez 10/26 patients (38, 4%) et le diabète
sucré chez 23/39 patients (59%).

U tilisation dans le syndrome ectopi que de l'ACTH (hormone adénocorticotrope)
Les données de 91 patients atteints du syndrome ectopi que de l'ACTH et traités par kétoconazole ont été
examinées ainsi que les études de 18 cas individuels . Dan s une étude c anadienne, parmi les 12 patients
évaluables (sur 15) , 10 ont montré une diminution des taux de cortisol libre urinaire mais seulement cinq ont
présent é une guérison totale avec des doses de k étoconazole de 400 à 1200 mg/ jour. L'amélioration c linique
de l'hypokal iémie, de l'alcalose métabolique, du diabète sucré et de l' hypertension s'est produite même en
l' absence de réponse hormonale complète .

U tilisation dans le syndrome de Cushing indépendant de l' ACTH
Les données de 17 patients avec tumeurs surrénaliennes et de 2 patients avec hyperplasie nodulai re
surrénalienne primaire traités par kétoconazole , so nt disponibles dans la littérature ainsi que les études de 17
cas individu els de patients présentant des tumeurs bénignes ou malignes ou une hyperplasie nodulaire
surrénalienne et 2 cas pédiatriques du syndrome de McCune Albright . Une amélioration des symptômes
cliniques a été observée chez la plupart des patients après l'initiation du traitement. Cependant, chez les
patients atteints d'un carcinome cortico surrénalien, l'amélioration de l' hypercortisolisme sous kétoconazole
était limitée dans certains cas.

P
opulation pé diatrique
Les données de 24 pa tients pédiatriques atteints du syndrome de Cushing endogène , traités par k étoconazole
sont disponibles dans la li tté rature ; 16 de ces patients avaient plus de 12 ans et 8 moins de 12 ans.
Le traitement par ké toconazole chez les patients pédiatri ques a permis une normalisation des taux de cortisol
libre urinaire et une amélioration clinique, y compris le recouvrement du taux de croissance et de la fonction
gonadique , la normalisation de la pression sanguine, des caractéristiques du syndrome de Cushing et de la
perte de poids , dans la plupart des cas. Les doses u tilisées chez les adolescents de plus de 12 ans étaient
analogues à celles utilisées chez les adultes atteints du syndrome de Cushing endogène.

Patients âgés
Les données sur l'utilisation de Ketoconazole HRA chez les patients de plus de 65 ans sont limitées , mais
aucune observation ne semble indiquer qu'une adaptati on spécifique de la dose soit nécessaire chez ces
pat ients ( voir rubrique 5.2).

Patients atteints d'insuffisance rénale
Bien que les données soient limitées, la pharmacocinétique de Ketoconazole HRA n'est pas
significativement différente chez les patient s atteints d'insuffisance rénale par rapport aux sujets sains et
auc une adaptation spécifique de la dose n'est recommandée pour cette population.

Patients atteints d'insuffisance hépatique
Le kétoconazole est contre -indiqué chez les patients atteints d'in suffisance hépatique aiguë ou chronique
(voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.3).

Sexe, poids et race
Aucune évaluation n'a été faite pour analyser les différences éventuelles de la pharmacocinétique du
kétoconazole entre les hommes et les femmes et les données évaluant l'effet du poids sur la
pharmacocinétique du kétoconazole sont très limitées.

Mode d'administration

Par voie orale.

4.3 Contre -indications

- Hypersensi bilité au kétoconazole et/ou à tout médicament antifongique dérivé de l' imidazole, ou à l'un
des excipients mentionnés à la rubrique 6.1
- Maladie aiguë ou chronique du foie et/ou si le taux des enzymes hépatiques avant le traitement est à 2
fois au -dessus de l a limite supérieure de la normale (voir rubriques 4.2 et 4.4)
- Femmes enceintes ( voir rubrique 4.6)
- Femmes qui allaitent ( voir rubrique 4.6)
- Prolongation cong énital e ou acquise de l'intervalle QTc , documentée
- Prise concomitant e avec les médicaments suivants, qui peuvent interagir et entraîner des effets
indésirables potenti ellement menaçants po ur le pronostic vital ( rubriques 4.4 et 4.5) :
o Les i nhibiteurs de l' HMG-CoA ré ductase métabolisés par le CYP3A4 (par ex. simvastatin e,
atorvastatin e et lovastatin e) en raison du risque de toxicité musculaire, y compris la
rhabdomyolys e
o L'é pléré none , en rai son du risque accru d'hyper kaliémie et d' hypotension
o Les substances qui peuvent avoir une augmentation de leurs concentrations plasmatiques et un
risque d'induire une prolongation de l'intervalle QT : méthadone, disopyramide, quinidine,

dronédarone, pimozi
de, sertindole, saquinavir (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg bid),
ranolazine, mizolastine, halofantrine
o Le d abigatran , en raison de l'augmentation du risque de saignement
o Le t riazolam, le midazolam oral et l'a lprazolam, en raison d'un potentiel de sédation prolongée
ou augmentée et d'une dépression respirat oire
o Les alcaloïdes de l'ergot de seigle (par ex. dihydroergotamine, ergométrine (ergonovine),
ergotamine et m éthylergomé trine (méthylergonovine) , en raison du risque accru d'ergotisme et
d'autres effets indésirables vasospastiques graves
o La lurasidone
o La quétiapine , en raison d'un risque accru de toxicit é
o La té lithromycin e et la clarithromycine, chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère, en
raison d'un risque accru d'hé patotoxicité et de pr olongation de l'intervalle QT
o La fé lodipine, la nisoldipine , en raison d'un risque accru d'oedème et d'insuffisance cardiaque
congestive
o La colchicine , chez les patients atteints d'insuffisance rénale, en raison d'un risque accru d'effets
indésirables sévères
o L'irinoté can, en raison d'une modification du mé tabolisme de ce médicament
o L'évé rolimus, le sirolimus ( également connu sous le nom de rapamycin e), en raison d'une
augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments
o Le vard énafil , chez les hommes âgés de plus de 75 ans, en raison d'un risque accru d'effets
indésirables
o La fésotérodine et la solifénacine chez les patients atteints d'insuffisance rénale
La liste ci -dessus n'est pas une liste exhaustive des composés qui peuvent interagir avec le kétoconazole et
entraîner des réactions potentiellement menaçantes pour le pronostic vital .

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Contrôle de la fonction h épatique
Les enzymes hépatiques doivent être contrôlées chez tous les patients so us Ketoconazole HRA. En raison
d'un risque de toxicité hépatique grave, un suivi étroit des patients est nécessaire (voir rubrique 4.2).

Contrôle du fonctionnement des glandes surrénales
La fonction surrénal ie nne doit être suivie à intervalles réguliers dans la mesure où une insuffisance surrénale
peut survenir pendant le traitement dans certain es situations de déficience relative en cortisol , du fait d'une
demande accrue en glucocorticoïdes (par ex. en cas de stress, chirurgie ou infection) , et/ou en cas de
surdosage par Ketoconazole HRA ( pour les patients tr aités par un schéma thérapeutique « inhibition seule »)
ou d'insuffisance du traitement glucocorticoïde substitutif (pour les patients sous schéma thérapeutique
« inhibition- et-remplacement »). Le co rtisol sérique ou plasmatique et/ou le cortisol salivaire et/ou les taux
de cortisol libre urinaire seront contrôlés au minimum dans la semaine suivant l'initiation de Ketoconazole
HRA et périodiquement par la suite . Lorsque les taux de cortisol libre urin aire/s érique /plasmatique sont
normalisés ou proches de la cible et que la dose efficace de Ketoconazole HRA est établie, le contrôle peut
être réalisé tous les 3 à 6 mois (voir rubrique 4.2 pour l'adaptation de la dose en cas d'insuffisance
surrénale ).

To us les patients doivent être surveillés et informés des signes et symptômes associ és à l' hypocortisolism e
( par ex. faiblesse, fatigue, anorexie, naus ées, vomi ssements, perte de poids, hypot ension, hyponatrémie,
hyperkal iémi e et /ou hypoglyc émie).

Si les sy mptômes cliniques évoquent une insuffisance surrénale, les taux de cortisol doivent être mesurés et
Ketoconazole HRA sera temporairement arrêté ou la dose réduite et, le cas échéant, un traitement de

substitution par
glucocorticoïde sera initié . Ketoconazo le HRA peut être réintroduit par la suite, à une dose
inférieure (voir rubrique 4.2).

Schéma thérapeutique « inhibition-et -remplacement »
Il faut éduquer les patients traités par schéma inhibition -et -remplacement à adapter leur dose de traitement
glucocorticoïde substitutif en conditions de stress (voir rubrique 4.2). En outre, ils doivent recevoir une carte
de soins d'urgence et être équipés d'une trousse de glucocortico ïde d'urgence .

Contrôle de l'intervalle QTc
Un contrôle visant à détecter tout effet sur l'intervalle QTc est conseillé. Un ECG doit être réalisé :
- Avant le début du traitement par Ketoconazole HRA
- Dans la semaine consécutive au début du traitement
- Par la suite, conformément aux indications cliniques .

En cas de co -administration d'un agent connu pour augmenter l'intervalle QTc (voir rubrique 4.5), un
contrôle par ECG est recommandé.

Contraception
Les femmes doivent être informées sur les méthodes de prévention de la grossesse. Au minimum, les
femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive efficace (voir rubrique 4.6).

Diminution de l'acidité gastrique
L'absorption est altérée lorsque l'acidité gastrique diminue. Des médicaments neutralisant l'acide (par ex.
l' hydroxy de d'aluminium ) ne doivent pas être administrés pendant au moins 2 heures suivant la prise de
Ketoconazole HRA. Chez les pat ients avec achlorhydri e, tels que certains patients atteints du SIDA et l es
patients sous anti-acides (par ex . H2-antagonist es, inhibiteurs de la pompe à protons ), il est conseillé
d' administ rer Ketoconazole HRA avec une boisson acidulée, par ex. des boissons à base de cola, jus
d'orange .
Si des anti -acide s sont ajoutés ou retirés, la dose de kétoconazole doit a lors être adaptée à nouveau en
fonction de s taux de cortisol.

I nteraction potentielle avec des médicaments
Ketoconazole HRA a un haut potentiel d'interactions médicamenteuses cliniquement importantes.
Ketoconazole HRA est principalement mé tabolisé par l'intermédiaire de CYP3A4. La co-administrati on
d'inducteurs enzymatiques importants du CYP3A4 peut réduire la biodisponibilité de Ketoconazole HRA.
Un examen des médicaments concomitants doit être réalisé lors de l'initiation du traitement par kétoconazole
dans la mesure où le kétoconazole est un puissant inhibiteur du CYP3A4. La rubrique du RCP traitant des
produits utilisés de manière concomitant e doit être consult ée quant aux recomm andations concernant la co -
administration avec de puissants inhibiteurs du CYP3A4.
Ketoconazole HRA est un puissant i nhibiteur du CYP3A4 : l' inhibition du CYP3A4 par Ketoconazole HRA
peut augmenter l'exposition des patients à un certain nombre de médicaments qui sont métabolisés par
l'intermédiaire de ce système enzymatique ( voir rubrique 4.5).
Ketoconazole HRA est égale ment un puissant inhibiteur de la P-glycoprotéine : l' inhibition de la P -gp par
Ketoconazole HRA peut augmenter l'exposition des patients à des médicaments qui sont des substrats de la
P -gp ( voir rubrique 4.5).
Les substrats métabolisés par le CYP3A4 et/ou les substrats de la P-gp connus pour leur prolongation de
l'intervalle QT peuvent être contre -indiqués avec Ketoconazole HRA, dans la mesure où l'association des
deux peut entraîner un risque accru de tachyarythmies ventriculaires, y compris des cas de torsade de
pointes, une arythmie potentiellement fatale (voir rubrique 4.3).

U tilisation avec des médicaments hépatotoxiques

La c
o-administration de Ketoconazole HRA et d'autres médicaments connus pour leur effet potentiellement
hépatotoxique (par ex. paracétamol ) n'est pas recommandée dans la mesure où l'association des deux peut
entraîner un risque accru de lésions du foie .

Utilisation avec pasiréotide
La co-administration de Ketoconazole HRA et de pasir éotide n'est pas recommandée dans la mesure où
l'ass ociation des deux peut entraîner une prolongation de l'intervalle QT chez les patients ayant des troubles
du rythme cardiaque ( voir rubrique 4.5).

Coexistence de maladies inflammato ires/auto -immun es
L'e xacerbation ou le dé veloppement de maladies inflammatoires/auto -immun es ont été décrits après
rémission du syndrome de Cushing, y compris après un traitement par k étoconazole. Les patients atteints à la
fois de syndrome de Cushing et de maladies inflammatoires/auto -immun es doivent être surveillés après la
normalisation des taux de cortisol sous ké toconazole.

Alcool
Il faut conseill er aux patients de ne pas consommer d'alcool pendant le traitement ( voir rubrique 4.5).

Mise en garde concernant les excipients
Ce médicament contient du lactose. Les p atients avec de rares problèmes héréditaires d'intolérance au
galact ose, déficience en lactase de Lapp ou malabsorption du glucose-galactose, ne doivent pas prendre ce
médicament.

4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Voir rubri que 4.3 Contre -indications , pour la liste des médicaments qui sont contre- indiqués pendant le
traitement par Ketoconazole HRA.

Médicaments affectant l' absorption de Ketoconazole HRA
Les médicaments qui agissent sur l'acidité gastrique altèrent l' absorption de Ketoconazole HRA ( voir
rubrique 4.4).

Effets d'autres médicaments sur le métabolism e de Ketoconazole HRA
Ketoconazole HRA est principalement métabolisé par le cytochrome CYP3A4.
Les inducteurs enzymatiques tels que rifampicin e, rifabutin e, carbamaz épine, isoniazide , névirapine,
mitotane et phé nytoïne peuvent réduire considérablement la biodisponibilité de Ketoconazole HRA.
L'utilisation de Ketoconazole HRA avec de puissants inducteurs enzymatiques n'est pas recommandée.
Les puissants inhibiteurs du C YP3A4 ( par ex. des antiviraux tels que ritonavir, darunavir renforcé par
ritonavir et fosamprenavir renforcé par ritonavir) peuvent augmenter la biodisponibilité de Ketoconazole
HRA ; ces médicaments doivent être utilisés avec prudence lorsqu'ils sont co-a dministrés avec Ketoconazole
HRA et les patients doivent être étroitement surveillés pour détecter tous signes et sympt ômes éventuels
d'insuffisance surrénale. La dose de Ketoconazole HRA doit être adaptée en conséquence.

Effets de Ketoconazole HRA sur le métabolism e des autres médicaments
- Ketoconazole HRA est un puissant inhibiteur du CYP3A4 et peut inhiber le mé tabolisme de
médicaments métabolisés par cette enzyme. Ceci peut entraîner une augmentation et/ou une prolongation
de leurs effets, y compris des effets indésirables.
- Ketoconazole HRA peut inhiber le transport des médicaments par la P -gp, ce qui peut entraîner une
concentration plasmatique accrue de ces médicaments.
- Le ké toconazole inhibe la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP, pour Bre ast Cancer
Resistance Protein ) dans les études in vitro. L es données de l' inhibition indiquent qu'il n'y a pas de
risque d' interaction avec des substrats de la BCRP au niveau systémique. Toutefois, le ké toconazole peut
être un inhibiteur de la BCRP au nive au intestinal à des concentrations cliniquement pertinentes. Compte
tenu de l'absorption rapide du ké toconazole, l'ingestion de substrats de la BCRP doit être différée de 2
heures après la prise de két oconazole.

Table
au 1 Interactions et recommanda tions pour la co-administration.
Les i nteractions entre le kétoconazole et d'autres médicaments sont récapitulées dans le tableau ci -dessous
( l'augmentation est indiquée par « ?' », la diminution par « oe » et pas de changement par « oe » ). Les taux
d'interaction mentionnés ci- dessous ne sont pas des valeurs absolues et peuvent dépendre de la dose de
kétoconazole administrée, c'est-à -dire que de nombreux résultats sont rapportés suite à une dose de 200 mg
de kétoconazole et on peut s'attendr e à une interaction plus forte à une dose plus élevée et/ou un interval le
plus court entre les doses. La liste suivante n'est pas une liste exhaustive des interactions entre le
kétoconazole et d' autres médicaments.

Médicament par
domaine
thérapeutique
Effet attendu sur les taux
médicamenteux
Recommandation en matière de co-
administration
Opioïde analgésique
Méthadone

Potentielle ?' des concentrations
plasmatiques de la méthadone
Contre-indication due au risque accru
d'événements cardiovasculaires
graves, y compris la prolongation QT
et torsade de pointes ou dépression
respirato ire ou du SNC (voir rubrique
4.3).
Buprénorphine par voie
IV et sublinguale
Buprénorphine :
ASC : ?' 1,5 fois supérieure
Cmax : ?' 1,7 fois supérieure
Contrôle minutieux.
La dose de buprénorphine doit être
adaptée.
Alfentanil, fentanyl

Potentielle ?' des concentrations
plasmatiques de l'alfentanil et du
fentanyl
Un contrôle minutieux des effets
indésirables ( dépression respirat oire,
séda tion) est recomm andé. Il peut
s'avérer nécessaire de diminuer la
dose d'alfentanil et de fentanyl.
Oxycodone

Une ?' des concentrations plasmatiques
d'oxycodone a été observé e

Contrôle minutieux.
La dose d' oxycodone peut être
adaptée.
Anti-arythmiques
Disopyramide
Quinidine

Dron édarone

Potentielle ?'des concentrations
plasmatiques de la disopyramide et de la
quinidine

Des doses répétées de 200 mg de
ké toconazole quoti diennement ont
entraîné une augmentation 17 fois
supérieure de l'exposition au
dronédarone.
Contre-indication due au risque
d'événements cardiovasculaires
graves , y compris la prolongation QT
(voir rubrique 4.3).
Digoxine Potentielle ?' des concentrations
plasmatiques de la digoxine
Un contrôle minutieux des taux de
digoxine est recommandé.
Anticoagulants et
antiplaquettaires

Rivaroxaban

Rivaroxaban :
ASC : ?' 2,6 fois supérieure
Cmax : ?' 1,7 fois supérieure
Non recommandé en raison du risque
d'augmentation des saignements .
Cilostazol

Cilostazol :
ASC : ?' 2,2 fois supérieure

L'activité p harmacologi que globale du
c ilostazol augmente de 35% lorsqu' il est
co-administré avec le kétoconazole.
Contrôle minutieux.
Une dose de cilostazol de 50 mg
deux fois par jour est recommandée
en association avec Ketoconazole
HRA.
Warfarine et autres
médicaments similaires
Potentielle ?' des concentrations
plasmatiques de warfarine
Contrôle minutieux.
Rapport international normalisé

Médicament par
domaine
thérapeutique
Effet attendu sur les taux
médicamenteux
Recommandation en matière de co-
administration
à la coumarine (INR, pour international normalised
ratio) ; contrôle recommandé.
Dabigatran

Dabigatran :
ASC: ?' 2,6 fois supérieure
Cmax : ?' 2,5 fois supérieure.
Contre-indication due à un risque
accru de saignements (voir rubrique
4.3).
Anticonvulsifs
Carbamazépine
Phénytoïne

Potentielle ?' des concentrations
plasmatiques de la carbamazépine et de
la phénytoïne

Potentielle oe des concentrations
plasmatiques attendue
(Induction de l'enzyme CYP3A)
Non recommandé.
( Voir également « Effets d'autres
médicaments sur le métabolisme de
Ketoc onazole HRA »).
Antidiabétiques
Répaglinide

Répaglinide :
AS C : ?' 1,2 fois supérieure
Cmax : ?' 1,2 fois supérieure
Contrôle minutieux.
L'adaptation de la dose de
répaglinide peut s'avérer nécessaire.
Saxagliptine Saxagliptine :
ASC : ?' 2,5 fois supér ieure
Cmax : ?' 1,6 fois supérieure
Associ ée à une diminution des valeurs
correspondantes pour le métabolite actif
Contrôle minutieux.
L'adaptation de la dose de
saxagliptine peut s'avérer nécessaire.

Anti-infectieux
Rifabutine
Rifampicine
Isoniazid
Potentielle ?' des concentrations
plasmatiques de rifabutine.
Potentielle oe des concentrations
plasmatiques de kétoconazole attendue.
(Induction de l'enzyme CYP3A)
Non recommandé. (Voir également
« Effets des autres médicaments sur
le métabolisme de Ketocon azole
HRA »)
Télithromycine
Clarithromycine
Télithromycine
ASC : ?' 2 fois supérieure
Cmax : ?' 1,5 fois supérieure
Potentielle ?' des concentrations
plasmatiques de clarithromycine
Non recommandé.
Contre-indication chez les patients
atteints d'insuffisance rénale sévère
en raison d' un risque de prolongation
QT et d'effets hépatiques indésirables
graves (voir rubrique 4.3)
Praziquantel

Une ?' des concentrations plasmatiques
de praziquantel a été observée

Contrôle minutieux.
L'adaptation de la dose de
praziquantel peut s'avérer nécessaire.
Médicaments anti-
céphalée

Alcaloïdes de l'ergot de
seigle comme la
dihydroergotamine,
l'ergométrine
(ergonovine),
l'ergotamine et la
méthylergométrine
(méthylergonovine)
Potentielle ?' des concentrations
plasmatiques d'alcaloïdes de l'ergot de
seigle
Contre-indication en raison d'un
risque accru d'ergotisme et d'autres
effets indésirables vasospastiques
graves (voir rubrique 4 .3).
Élétriptan

Élétriptan :
ASC : ?' 5,9 fois supérieure
Cmax : ?' 2,7 fois supérieure
Non recommandé.

Antinéoplasiques
Sunitinib
Dasatinib
Sunitinib :
ASC : ?' 1,5 fois supérieure
Non recommandé en raison du risque
d'augmentation de l'exposition à ces

Médicament par
domaine
thérapeutique
Effet attendu sur les taux
médicamenteux
Recommandation en matière de co-
administration
Lapatinib
Nilotinib
Erlotinib

Cmax : ?' 1,5 fois supérieure
Lapatinib :
ASC : ?' 3,6 fois supérieure
Nilotinib :
ASC : ?' 3,0 fois supérieure
Erlotinib :
ASC : ?' 1,9 fois supérieure
Cmax : ?' 1,7 fois supérieure
Dasatinib
Une ?' des concentrations plasmatiques
de Dasatinib a été observée
médicaments et d'une prolongation
QT .
Irinotecam Irinotecam :
ASC : ?' 2,1 fois supérieure
Contre-indication en raison d'une
altération du métabolisme de ce
médicament (voir rubrique 4.3).
Bortézomib
Busulfan
Docetaxel
Imatinib
Bortézomib :
ASC : ?' 1,4 fois supérieure
Imatinib :
ASC : ?' 1,4 fois supérieure
Cmax : ?' 1,3 fois supérieure
Une ?' des concentrations plasmatiq ues
de docetaxel a été observée
Potentielle ?' des concentrations
plasmatiques de busulfan
Contrôle minutieux.
L'adaptation de la dose de chacun
des médicaments peut s'a vérer
nécessaire.

Paclitaxel

Paclitaxel :
Aucun change ment de la concentration
plasmatique n'a été observé avec le
concentré de paclitaxel. Aucune étude
n'a été réalisée avec les nanoparticules
liées à l'albumine.
Contrôle minutieux.
L'adaptation de la dose de paclitaxel
peut s'avérer nécessaire.

Vincristine, vinblastine
(vinca -alcaloïdes)
Potentielle ?' des concentrations
plasmatiques des v inca - al calo ïdes
Contrôle minutieux car elles peuvent
causer une survenue précoce et/ou
une gravité accrue des effets
indésirables.
Antipsychotiques,
anxiolytique s et
hypnotiques

Triazolam
Alprazolam
Midazolam oral

ASC : une ?' a été observée
Cmax : ?' a été observée

Contre-indication en raison du risque
de sédation prolongée ou accrue et de
dépression respirato ire (voir rubrique
4.3).
Midazolam IV

Midazolam :
ASC : ?' 1,6 fois supérieure

Contrôle minutieux.
L'adaptation de la dose de
Midazolam IV peut s'avérer
nécessaire.
Lurasidone

Lurasidone :
ASC : ?' 9 fois supérieure
Cmax : ?' 6 fois supérieure
Contre-indication en raison du risque
accru d'effets indésirables (voir
rubrique 4.3).
Pimozide

Potentielle ?' des concentrations
plasmatiques de pimozide.
Contre-indication en raison du risque
d'effets cardiovasculaires graves, y
compris d'une prolongation QT (voir
rubrique 4.3).
Buspirone

Potentielle ?' des concentrations
plasmatiques de buspirone

Contrôle minutieux.
L'adaptation de la dose de buspirone
peut s'avérer nécessaire.

Médicament par
domaine
thérapeutique
Effet attendu sur les taux
médicamenteux
Recommandation en matière de co-
administration
Aripiprazole

Aripiprazole
ASC : ?' 1,6 fois supérieure
Cmax : ?' 1,4 fois supérieure

Contrôle minutieux.
La dose d'aripiprazole doit être
diminuée de moitié environ par
rapport à la dose prescrite.
Halopéridol Potentielle ?' des concentrations
plasmatiques d'halopéridol.

Non recommandé en raison du risque
de prolongation QT et de symptômes
extrapyramidaux. Il peut s'avérer
nécessaire de réduire la dose
d'halopérodil.
Sertindole

Potentielle ?' des concentrations
plasmatiques de sertindole.

Contre-indication en raison du risque
de prolongation QT (voir rubrique
4.3).
Réboxétine

Réboxétine
ASC : ?' 1,5 fois supérieure des deux
énantiomères
Non recommandé en raison de la
marge thérapeutique étroite de la
réboxétine.
Quétiapine

Quétiapine
ASC : ?' 6,2 fois supérieure
Cmax : ?' 3,4 fois supérieure
Contre-indication car la toxicité liée à
la quétiapine pourrait augmenter
(voir rubrique 4.3).
Rispéridone

Potentielle ?' de l'ASC de la rispéridone :

Contrôle minutieux.
L'adaptation de la dose de
rispéridone peut s'avérer nécessaire.

Produits anti-VIH

Maraviroc

Maraviroc :
ASC : ?' 5 fois supérieure
Cmax : ?' 3,4 fois supérieure
Contrôle minutieux.
La dose de maraviroc doit être
réduite à 150 mg deux fois par jour.
Saquinavir
(saquinavir/ritonavir
1000/100 mg bid)

Saquinavir :
ASC : oe
Cmax : oe
Kétoconazole
ASC : ?' 2,7 fois supérieure
Cmax : ?' 1,5 fois supérieure
(Inhibition de l'enzyme CYP3A4 par
ritonavir)
Contre-indication en raison du risque
de prolongation QT ( voir rubrique
4.3).
Indinavir

Indinavir (600 mg TID) :
ASC : oe 1,2 fois supérieure
Cmin : ?' 0,7 fois supérieure
(Concerne l'indinavir 800 mg TID seul)
Contrôle minutieux. Il faut envisager
de réduire la dose d'indinavir à 600
mg toutes les 8 heures.
Névirapine

Kétoconazole :
ASC : oe 0,28 fois supérieure
Cmax : oe 0,56 fois supérieure
Névirapine : taux plasmatiques : ?' 1,15 à
1,28 fois supérieure par rapport aux
contrôles historiques

(Induction de l'enzyme CYP3A)
Non recommandé
Ritonavir
Kétoconazole :
ASC : ?' 3,4 fois supérieure
Cmax : ?' 1,6 fois supérieure

(Inhibition de l'enzyme CYP3A4)

Une réduction de la dose de
kétoconazole doit êtr e envisagée
quand co- administré
avec ritonavir en
tant qu'antiviral ou stimulant
pharmaco cinétique (voir également
« Effets d'autres médicaments sur le
métabolisme de Ketoconazole

Médicament par
domaine
thérapeutique
Effet attendu sur les taux
médicamenteux
Recommandation en matière de co-
administration
HRA »).
Bêtabloquants
Nadolol

Une ?' des concentrations plasmatiques
de nadolol a été observée
Contrôle minutieux. L'adaptation de
la dose de nadolol peut s'avérer
nécessaire.
Inhibiteurs des canaux
calciques

Félodipine
Nisoldipine

ASC : une ?' a été observée
Cmax : une ?' a été observée

Contre-indication en raison d'un
risque accru d'oedème et
d'insuffisance cardiaque con gestive
(voir rubrique 4.3).
Autres dihydropyridines
Vérapamil
Potentielle ?' des concentrations
plasmatiques de ces médicament s.
Contrôle minutieux. L'adaptation de
la dose des dihydropyridines et de
vérapamil peut s'avérer nécessaire .

Médicaments
cardi ovasculaires,
divers autres
médicaments

Ranolazine

Ranolazine :
ASC : ?' 3,0 à 3,9 fois supérieure

Contre-indication en raison du risque
d'événements cardiovasculaires
graves , y compris la prolongation QT
(voir rubrique 4.3).
Aliskirène

Aliskirène :
ASC : ?' 1,8 fois supérieure

Contrôle minutieux.
L'adaptation de la dose d'aliskirène
peut s'avérer nécessaire.
Bosentan

Bosentan :
ASC : ?' 2 fois supérieure
Cmax : ?' 2 fois supérieure
Non recommandé en raison de la
toxicité hépatique potentielle ( voir
rubrique 4.3).
Diurétiques
Éplérénone

Éplérénone :
ASC : ?' 5,5 fois supérieure

Contre-indication en raison du risque
accru d'hyperkal iémie et
d'hypotension (voir rubrique 4.3).
Médicaments gastro-
intestinaux

Aprépitant

Aprépitant :
ASC : ?' 5 fo is supérieure

Contrôle minutieux.
L'adaptation de la dose d'aprépitant
peut s'avérer nécessaire.
Dompéridone

Dompéridone :
ASC : ?' 3,0 fois supérieure
Cmax : ?' 3,0 fois supérieure
Non recommandé en raison du risque
accru de prolongation QT .
Immunosuppresseurs
Évérolimus
Sirolimus (rapamycin e)

Évérolimus
ASC : ?' 15,3 fois supérieure
Cmax : ?' 4,1 fois supérieure
Sirolimus (rapamycin e) :
ASC : ?' 10,9 fois supérieure
Cmax : ?' 4,4 fois supérieure
Contre-indication en raison de la
forte augmentation des
concentrations de ces médicaments
( voir rubrique 4.3).
Temsirolimus

Tacrolimus
Temsirolimus :
ASC : oe
Cmax : oe
Métabolite actif du ciclésonide :
ASC : ?' 3.5 fois supérieure
Non recommandé sauf si nécessaire.
C ontrôle minutieux. L' adaptation de
la dose de ces médicaments peut
s'avérer nécessaire.

Médicament par
domaine
thérapeutique
Effet attendu sur les taux
médicamenteux
Recommandation en matière de co-
administration
Ciclosporine
Budésonide
Ciclésonide

Reste des médicaments
Une ?' des concentrations plasmatiques
de ces médicaments a été observée
Dexaméthasone,
fluticasone,
méthylprednisolone
Potentielle ?' des concentrations
plasmatiques de ces médicaments
Contrôle minutieux.
L'adaptation de la dose de ces
médicaments peut s'avérer
nécessaire.
Médicaments
hypolipidémiants

Lovastatine,
simvastatin e,
atorvastatin e*

Potentielle ?' des concentrations
plasmatiques de ces médicaments.
Contre-indication en raison d'un
risque accru de la toxicité musculo -
squelettique , y compris la
rhabdomyolyse (voir rubrique 4.3).
Médicaments des voies
respiratoires

Salmétérol Salmétérol
ASC : ?' 15 fois supérieure
Cmax : ?' 1,4 fois sup érieure

Non recommandé en raison d'un
risque accru de prolongation QT.
Médicaments
urologiques

Fésotérodine
Toltérodine
Solifénacine

Métabolite actif de la fésotérodine :
ASC : ?' 2,3 fois supérieure
Cmax : ?' 2,0 fois supérieure

Solifénacine
ASC : ?' 3,0 fois supérieure

Une ?' des concentrations plasmatiques
de toltérodine a été observée
Non recommandé en raison d'un
risque accru de prolongation QT.
La fésotérodine et la solifénacine
sont contre -indiquées chez les
patients atteints d'insuffisance r énale
( voir rubrique 4.3).
Inhibiteurs de la
phosphodiest érase
(PDE5)

Sildénafil
Tadalafil
Vardé nafil

Tadalafil :
ASC : ?' 4 fois supérieure
Cmax : ?' 1,2 fois supérieure

Vardé nafil
ASC : ?' 10 fois supérieure
Cmax : ?' 4 fois supérieure

Potentielle ?' des concentrations
plasmatiques de sildénafil
Non recommandé en raison du risque
accru d'effets indésirables.

Le vardénafil est contre -indiqué chez
les hommes de plus de75 ans (voir
rubrique 4.3).
Autres
Colchicine

Une ?' des concentrations plasmatiques
de colchicine a été observée
Non recommandé en raison d'un
risque accru de la toxicité liée à la
colchicine.
Contre -indication chez les patients
atteints d'insuffisance rénale ( voir
rubrique 4.3).
Tolvaptan

Une ?' des concentrations plasmatiques
de tolvaptan a été observée
Contre-indication en raison d'une
augmentation des concentrations

Médicament par
domaine
thérapeutique
Effet attendu sur les taux
médicamenteux
Recommandation en matière de co-
administration
plasmatiques (voir rubrique 4.3).
Cinacalcet

Cinacalcet
ASC : ?' 2 fois supérieure
Cmax : ?' 2 fois supérieure
Contrôle minutieux.
L'adaptation de la dose de cinacalcet
peut s'avérer nécessaire.
Ébastine

Une ?' des concentrations plasmatiques
d'ébastine a été observée
Non recommandé en raison d'un
risque accru de prolongation QT.
Mizolastine
Halofantrine

Potentielle ?' des concentrations
plasmatiques de ces médicaments.
Contre-indication en raison du risque
d'effets cardiovasculaires graves, y
compris la prolongation de QT (voir
rubrique 4.3).

* La r
osuvastatine n'est pas un substrat du CYP 3A4. Ketoconazole HRA n'a produit aucun changement de la
pharmacocinét ique de la rosuvastatin e ; il est donc peu probable que la c o-administration de Ketoconazole HRA et de
rosuvastatine augmente le risque de toxicité de la rosuvastatin e. D'autres statines qui ne sont pas des substrats du
CYP3A4 (pravastatin e et fluvastatin e) peuvent être co -administ rées avec Ketoconazole HRA .

Autres interactions

Des cas exceptionnels de ré actions semblables à celles du d isulfiram e ont été rapportés lorsque le
kétoconazole était co -administré avec de l'alcool, réactions caractérisées par de s bouffées de chaleur, une
éruption cutanée, un oedème périphérique, des naus ées et des céphalées. Tous ces symptômes ont totalement
disparu en quelques heures.

La c o-administration du ké toconazole et de pasir éotide n'est pas recommandée dans la mesure où
l' association des deux médicaments peut entraîner une prolongation de l'intervalle QT chez les patients
atteints de troubles du rythme cardiaque connus.

Il n'y a aucune preuve d' interaction entre Ketoconazole HRA et les autres inhibiteurs de la st éro ïdog enèse
( par exemple métyrapone).

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse
Les données cliniques concernant l'utilisation de Ketoconazole HRA chez la femme enceinte sont
insuffisantes. Des données précliniques montrent que Ketoconazole HRA traverse le placenta et est
t é ratog ène. Ketoconazole HRA est contre-indiqué pendant la grossesse et il ne doit pas être utilisé chez les
femmes capables de procréer qui n'utilisent pas de méthode efficace de contraception (voir rubrique 4.3).

Allaitement
Étant donné que le ké toconazole est excrété dans le lait maternel, les mères sous traitement ne doivent pas
allaiter leur bébé pendant leur traitement par Ketoconazole HRA (voir rubrique 4.3).

Fertilité
Des études chez des animaux ont démontré des effets sur les paramètres reproducteurs des mâles et des
femelles ( voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune étude spécifique n'a été réalisée pour évaluer l'effet du kétoconazole quant à l'aptitude à conduire
des véhicules ou utiliser des machines. Il faut avertir les patients du risque potentiel d'étourdissements et de
somnolence (voir rubrique 4.8) et leur conseiller de ne pas conduire de véhicules ni d'util iser de machines si
c es symptômes apparaissent .

4.8
Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquents sont l' insuffisance surrénale, les nausées, les vomissements, les
douleurs abdominales, la diarrhée, le prurit, les éruptions cuta nées et l'augmentation des enzymes
hépatiques.
L'effet indésirable le plus sévère est l'hépatotoxicit é, essentiellement sous forme de toxicité hépatocellulaire
aiguë, mais qui peut également entraîner une maladie cholestatique ou une toxicité de type mixte . L'ASAT,
l' ALAT, gamma GT, la bilirubin e et la phosphatase alcaline doivent être contrôlées à intervalles fréquents
lors du traitement ( voir rubrique s 4.2 et 4.4).

Tableau récapitulatif des effets indésirables
La sécurité de Ketoconazole HRA a été évaluée en se basant sur les articles publiés et sur l'utilisation du
kétoconazole comme traitement antifongique .

Les effets indésirables énumérés ci -après dans le tableau 2 sont classés par classes de systèmes d'organes.
Les groupes de fréquence s ont définis conformément à la convention suivante : très fréquent ( ? 1/10),
fréquent ( ? 1/100 à <1/10), peu fréquent ( ? 1/1000 à < 1/100), rare ( ? 1/10000 à < 1/1000), très rare
(< 1/10000) et fréquence indéterminée : ne peut être estimée sur la base des d onnées disponibles.
Dans chacun des groupes de fréquence, les effets indésirables sont présentés selon un ordre décroissant de
gravité.

Tabl eau 2 : Incidence des effets indésirables et des anomalies biologiques marquées, rapportés dans la
littérature chez des patients adultes et adolescent s

Classe de système s
d'organes
Fr équence Effets indésirables
Affections
hématologiques et
du système
lymphatique
Peu fréquent Thrombocytopénie
Affections du
système immunitaire
Peu fréquent Troubles allergiques, y compris un choc
anaphylacti que, une réaction
anaphylactoïde et une réaction
anaphylactique et angio-oedème
Affections
endocriniennes
Fréquent Insuffisance surrénale
Affections
psychiatriques
Indéterminé Insomnie, nervosité
Troubles du
métabolisme et de l a
nutrition
Indéterminé

Intolérance à l'alcool, anorexie,
augmentation de l'appétit
Affections du
système nerveux
Peu fréquent Céphalées, vertiges, somnolence
Indéterminé

Pression intracrânienne accrue (oedème
papillaire, fontanelle bombée), paresthésie
Affections oculaires Indéterminé

Photophobie
Affections
respiratoires,
thoraciques et
médiastinales
Indéterminé Épistaxis
Affections gastro-
intestinales
Fréquent Nausées, douleurs abdominales,
vomissements, diarrhée.
Indéterminé Dyspepsie, flatulence, décoloration de la

langue, bouche sèche, disgueusie
Affections
hépatobiliaires
Très fréquent Examens de la fonction hépatique
anormaux
Rare Hépatotoxicité grave, y compris jaunisse,
hépatite , nécrose hépati que, cirrhose
hé pati que, insuffisance hépatique y compris
des cas nécessitant une greffe ou entraînant
la mort . (Voir 4.4 Mises en garde spéciales
et précautions d'emploi)
Affections de la peau
et du tissu sous-
cutané
Fréquent Prurit, éruption cutanée
Peu fréquent Urticaire, alopécie
Indéterminé

Photosensibilité, érythème multiforme,
dermatite, érythème, xérodermie
Affections musculo-
squelettiques et
systémiques
Indéterminé

Myalgie, arthralgie
Affections des
organes de
reproduction et du
sein
Indéterminé

Troubles menstruels, azoospermie,
dysfonctionnement é rectile, gynécomasti e
Troubles généraux et
anomalies au site
d'administration
Peu fréquent Asthénie
Très rare Pyrexie
Indéterminé

-'dème périphérique, malaise, bouffées de
chaleur
Investigations Très fréquent Augmentation des enzymes hépatiques
Peu fréquent Diminution plaquettaire
Indéterminé

Diminution temporaire des concentrations
de testostérone

Description des effet s indésirables sélectionnés

Hépatotoxicité
La toxicité hépatique grave due au traitement par kétoconazole est rare (1/15000). Des lésions
hé patocellula ires aiguës ont principalement été observées, tout comme les lésions chlolestatiques ou une
toxicité de type mixte. Des cas fatals ont été rapportés particulièrement lorsque le traitement est poursuivi en
dépit de l'élévation enzymatique du foie . Des augmentations des enzymes hépatiques ( ? 5N et > 5N) ont été
observées chez ~13,5 % et ~2 ,5% des patients, se produisant respectivement au cours des six premiers mois
du traitement. Les taux d'enzymes hépatiques son t redevenus normaux en 2 à 12 semaines après une
diminution de la dose ou un arrêt du ké toconazole . L'hé patotoxicité ne semble pas être dose- dépendante.
Tous les facteurs potentiels associés à l'hé patotoxicité et les taux anormaux d'enzymes hépati ques détectés
avant l'initiation de Ketoconazole HRA doivent être pris en compte avant d'envisager un traitement par
Ketoconazole HRA . Ketoconazole HRA ne doit pas être administ ré lorsque les enzymes hépatiques sont plus
élevés que 2 fois la limite normale supérieure ou en association avec d'autres médicaments hépatotoxiques .
Le contrôle des enzymes hépatiques doit être réalisé une fois par semaine pendant le premier mois du
traitement , puis une fois par mois pendant 6 mois . Si une augmentation des enzymes hépatiques est détectée
et qu'elle est inférieure à 3 fois la limite normale supérieure, un contrôle plus étroit de la fonction hépatique
sera réalisé et la dose quotidienne sera diminuée d'au moins 200 mg. Si une augmentation des taux
enzymatiques du foie est supérieure à 3 fois la limite normale supérieure, Ketoconazole HRA doit être arrêté
immédiatement et ne sera pas réintroduit en raison du risque de toxicité hépatique grave.

Insuffisance surrénale

Une insuffisance surrénale peu
t survenir chez les pat ients sous kétoconazole sans substitution corticostéro ïde
(schéma bloc- seul) ou si la thérapie de remplacement des glucocortico ïdes est insuffisante (pour les patients
tr aités par schéma bloc- et-remplacement ). Contrôler et expliquer aux patients les signes et les symptômes
associ és à l'hypocortisolism e ( par ex. faiblesse, fatigue, anorexie, naus ées, vomi ssements, hypotension,
hyperkal iémie, hyponatr émie, hyperkal iémie ou hypoglyc émie). L' insuffisance surrénale peut être détectée
par des bilans cliniques pér iodiques et par le contrôle des taux plasmatique /sérique ou salivaire du cortisol.
En cas d'insuffisance surrénale, le traitement par Ketoconazole HRA sera temporairement suspendu ou la
dose réduite et, si nécessaire, complété par une corticothérap ie de substitution .

P opulation pé diatrique
La fré quence d'hé patotoxicit é pourrait être plus élevée chez les adolescents que chez les adult es. Dans la
litté rature, parmi 24 p atients pé diatriques traités par ké toconazole, deux d'entre eux ont développé une
hépatotoxicité sévère . Une adolescente de 14 ans, qui avait été traitée pour la maladie de Cushing par
k étoconazole 200 mg deux fois par jour, a présenté, un mois plus tard, une jaunisse, une anorexie avec fièvre,
des naus ées et des vomissements. Le kétoconazole a été interrompu mais son état s'est rapidement détérioré
et elle est décédée. Une adolescente de 17 ans a été traitée par kétoconazole à raison de 1200 mg/jour pour
un carcinome surrénalien avec métastases hépatiques et a démontré des examens modifiés de la fonction
hépatique après 22 jours . Après l'arrêt du ké toconazole , les enzymes hépatiques sont retournées à leur taux
normal en 3 semaines (voir rubrique 5.1).

Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet
une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent
tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration oe voir Annexe V .

4.9 Surdosage

Il n'existe pas d' antidote connu du Ketoconazole HRA . La dose maximal e qui a été utilisée pour le
traitement de s syndromes de Cushing est de 1600 mg/ jour.
Dans l'éventualité d'un surdosage accidentel, le traitement consiste en mesures de soutien . Dans la première
heure consécutive à l'ingestion, un lavage gastrique peut être fait. Du charbon actif peut être donné s i cela
semble approprié.
Dans l'éventualité de signes indicateurs d'une insuffisance surrénale, outre les mesures générales visant à
éliminer le médicament et réduire son absorptio n, une dose de 100 mg d'hydrocortisone doit être administ rée
immédiatement, conjointement à des perfusions de solutions sali nes et de glucose. Une surveillance étroite
sera nécessaire : la pression artérielle et l'équilibre hydroélectrolyte seront contrôlés pendant quelques jours.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : non encore attribuée. Code ATC : non encore attribué

Mécanisme d'action
Le kétoconazole est un inhibiteur de la stéroïdogenèse. Le ké toconazole est un dérivé de l' imidazole qu i est
un puissant inhibiteur de la synthèse du cortisol résultant de sa capacité à inhiber plusieurs enzymes
cytochrome s P450 dans les glandes surrénales . Le ké toconazole inhibe principalement l' activité de
l'h ydroxylase -17? , mais il inhibe également les étapes de la 11 -hydroxylation et, à des doses plus élevées,
l'enzyme de clivage de la chaîne latérale de cholestérol . Le kétoconazole est donc un inhibiteur de la
synthèse du cortisol et de l'aldost érone. Le kétoconazole est également un puissant inhibiteur de la sy nthèse
des androgènes , inhibant l'activité de l a lyase C17-20 dans les glandes surrénales et également dans les
cellules Leydig.
À part l'effet bloquant des glandes surrénales, le ké toconazole peut également avoir des effets directs sur les
cellules tumorales corticotropes chez les patients atteints de la maladie de Cushing.

Efficacité
clinique
L'efficacité et la sécurité du két oconazole dans le traitement du syndrome de Cushing, toutes causes
confondues, ont été décrites par le biais de plusieurs études r étrospectives publiées, d'examens de dossiers et
d'études de cas. Le contrôle des taux de c ortisol, sérique/plasmatique ou urinaire , a été utilisé pour évaluer
l'efficacité du traitement en même temps que l'évaluation des symptômes cliniques du syndrome de
Cushing. Plus de 800 patients ont été traités par ké toconazole sur une durée et selon des modalités de
traitement variable s. Environ 200 patients ont été traités pendant plus de 6 mois et certains d'entre eux ont
été traités pendant plusieurs années.

Les taux de cortisol libre urinaire (CLU) ont été rapide ment normalisés chez environ 50% des patients sous
kétoconazole. Les taux de réponse variaient entre 43 et 80% selon les études et les critères pour définir une
réponse. Environ 75% des patients ont atteint une diminution de plus de 50% des taux de CLU sous
ké toconazole par rapport aux taux prétraitement.

Association de traitement s
Le ké toconazole a été utilisé à la fois en monothérapie et en association avec d'autres médicaments,
principalement avec la mé tyrapone, chez des patients atteints d'une maladie plus sévère, n'ayant pas
totalement répondu à un seul médicament ou nécessitant une diminution de la dose d'au moins un des
médicam ents pour améliorer la tolérance. Le kétoconazole a également été utilisé avec d'autres traitements ,
tels que la chirurgie et la radiation de l'hypophy se. Dans l'ensemble, le kétoconazole s'est avéré être un
médicament efficace pour norm aliser les taux de cortisol , tout es causes du syndrome de Cushing confondues
et, si toléré, le traitement par két oconazole peut être poursuivi pendant longtemps.

Phénomène d'échappement
Chez environ 10 à 15% des patients traités par két oconazole , on a observé un « phénomène d'échappement »
qui renforce le besoin d'un suivi clinique et bio chimique à long terme de ces patients. Si ce type de
phénomène se manifeste, il se peut qu'une autre dose plus élevée soit nécessaire afin de maintenir le s taux de
c ortisol dans les limites normales.

U tilisation dans la maladie de Cushing
Les données de 535 patients atteints de la maladie de Cushing et traités par kétoconazole, ainsi que 13 études
de cas individuels, sont disponibles dans la littérature. D ans une étude rétrospective conduite dans plusieurs
centres français, 200 patients atteints de la maladie de Cushing ont été suivis entre 1995 et 2012. Lors de la
dernière consultation, 78 patients (49, 3%) ont été contrôlés , 37 patients (23,4%) ont eu un contrôle partiel
avec au moins 50% de diminution du CLU ( sans normalisation) et 43 patients (27 ,2%) ont présenté des taux
de CLU inchangés. Lors du dernier suivi, les signes cliniques s'étaient améliorés chez 74/134 patients
(55,2%), l'hypertension chez 36/ 90 patients (40% ), l'hypokal iémie chez 10/26 patients (38, 4%) et le diabète
sucré chez 23/39 patients (59%).

U tilisation dans le syndrome ectopi que de l'ACTH (hormone adénocorticotrope)
Les données de 91 patients atteints du syndrome ectopi que de l'ACTH et traités par kétoconazole ont été
examinées ainsi que les études de 18 cas individuels . Dan s une étude c anadienne, parmi les 12 patients
évaluables (sur 15) , 10 ont montré une diminution des taux de cortisol libre urinaire mais seulement cinq ont
présent é une guérison totale avec des doses de k étoconazole de 400 à 1200 mg/ jour. L'amélioration c linique
de l'hypokal iémie, de l'alcalose métabolique, du diabète sucré et de l' hypertension s'est produite même en
l' absence de réponse hormonale complète .

U tilisation dans le syndrome de Cushing indépendant de l' ACTH
Les données de 17 patients avec tumeurs surrénaliennes et de 2 patients avec hyperplasie nodulai re
surrénalienne primaire traités par kétoconazole , so nt disponibles dans la littérature ainsi que les études de 17
cas individu els de patients présentant des tumeurs bénignes ou malignes ou une hyperplasie nodulaire
surrénalienne et 2 cas pédiatriques du syndrome de McCune Albright . Une amélioration des symptômes
cliniques a été observée chez la plupart des patients après l'initiation du traitement. Cependant, chez les
patients atteints d'un carcinome cortico surrénalien, l'amélioration de l' hypercortisolisme sous kétoconazole
était limitée dans certains cas.

P
opulation pé diatrique
Les données de 24 pa tients pédiatriques atteints du syndrome de Cushing endogène , traités par k étoconazole
sont disponibles dans la li tté rature ; 16 de ces patients avaient plus de 12 ans et 8 moins de 12 ans.
Le traitement par ké toconazole chez les patients pédiatri ques a permis une normalisation des taux de cortisol
libre urinaire et une amélioration clinique, y compris le recouvrement du taux de croissance et de la fonction
gonadique , la normalisation de la pression sanguine, des caractéristiques du syndrome de Cushing et de la
perte de poids , dans la plupart des cas. Les doses u tilisées chez les adolescents de plus de 12 ans étaient
analogues à celles utilisées chez les adultes atteints du syndrome de Cushing endogène.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption
Le kétoconazole est un faible agent dibasi que et il a donc besoin d'acidité pour sa dissolution et son
absorption. Des concentrations plasmatiques maximales moyennes d'environ 3,5 ?g/ml sont atteintes en 1 ou
2 heures, suite à l' administration d'une seule dose de 200 mg prise pendant un repas.
La Cmax et l'AUC augmentent plus que proportionnellement avec la dose. À l'état d'équilibre, des
concentrations maximales moyennes de 1,7 µg/ml à 15,6 µg/ml ont été rapportées pour des doses
quotidiennes totales de 200 mg à 1200 mg.

Distribution
In vitro, le taux de liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 99% principalement à la fraction
d'albumine. Le kétoconazole est largement distribué dans les tissus ; toutefois, seule une proportion
négligeable de kétoconazole atteint le liquide céphalorachidien .

Biotransformation
Le kétoconazole est amplement mé tabolisé en un grand nombre de métabolites inactifs. Des études in vitro
ont démont ré que le CYP3A4 était l'enzyme principale impliquée dans le mé tabolisme du kétoc onazole.
Les principales voies métaboliques identifiées sont l'oxydati on et la dégradation de l'imidazole et les cycles
de pipérazine, la O -désalkylation oxydative et l'hydrox ylation aromatique.
Le ké toconazole est un puissant inhibiteur du CYP3A4 et de la P-gp. Il n'a pas été démontré que le
ké toconazole induisait son propre mé tabolisme.

Élimination
L'élimination du pl asma est biphasique et a une demi -vie de 2 heures pendant les 10 premières heures et de 8
heures par la suite. La demi -vie du ké toconazole augmente en fonction de la dose et de la durée du
traitement. À des doses > 400 mg/ jour, des demi -vies de 3 à 10 heures ont été rapportées. Environ 13% de la
dose est excrétée dans les urines, dont 2 à 4 % sous forme de médicament inchangé . La principale voie
d'e xcrétion est par la bile dans le tractus intestinal.

P opulation spéciale

Pédiatrie
En se basant sur des données limitées, les paramètres pharmacocinétiques ( AUC, Cmax et demi -vie ) du
ké toconazole pour des doses de 5 à 10 mg/kg/ jour, correspond ant approximativement à des doses
quotidiennes de 200 à 800 mg, sont similaires en pédiatrie et dans la population adulte .

Insuffisance rénale
La pharmacocinétique du ké tocon azole n'est pas significativement différente chez les patients atteints
d'insuffisance rénale par rapport aux sujets en bonne santé.

Patients âgés
Aucune évaluation officielle de l'effet de l'âge sur la pharmacocinétique de Ketoconazole HRA n'a été
réali sée. Il n'y a pas de données qui semblent indiquer un besoin d'adaptation spécifique de la dose dans
cette population.

Le profil toxicologi
que du kétoconazole a été établi à partir d'études à long terme menées sur des rat s et des
chien s.
Une fragilité des os et des jambes cassées ont été rapportées chez le rat mais n'ont pas été observé es chez
d'autres espèces.
Conformément à l'action pharmacologique du kétoconazole, des effets ont été observés sur les surrénales et
les gonades du rat et du chien.
Des concentrations élevées d'enzymes hépatiques et des changements histologiques dans le foie, consistant
en accumulation dose -dépendante de lipofuscine dans les hépatocytes, ont été rapportés chez le rat et chez le
chie n après une administration répétée de kétoconazole .
Des études électrophysiologi ques ont démontré que le kétoconazole inhibe le composant rapidement actif du
courant potassique à rectification retardée du coeur, prolonge la durée potentielle de l'action et peut prolonger
l'intervalle QT . Toutefois, aucune modification de l'ECG n'a été enregistrée chez le chien à des doses
quotidiennes maximales de 40 mg/kg administ rées pendant 12 mois.
Le ké toconazole n'était pas génotoxique in vitro et in vivo . Tou tefois, l e potentiel génotoxique n'a pas été
correctement déterminé pour le schéma posologique proposé dans le traitement du syndrome de Cushing
endogène . Le kétoconazole n'est pas carcinog ène.
Dans des études de reproduction, le ké toconazole a altéré la fertilité chez le mâle et la femelle. Des d oses de
25 mg/kg et plus, chez le rat et le chien mâles, ont produit des anomalies des s permatozoïdes et ont réduit la
fertilité chez le rat. Le ké toconazole à des doses maximales de 40 mg/kg n'a eu aucun effet sur la ferti lité de
la femelle du rat , tandis que des doses de 75 mg/kg et plus ont diminué le taux de grossesse et le nombre d e
sites d 'implantation. Le kétoconazole à des doses de 80 et de 160 mg/kg a inhibé l'ovulation chez le rat
im mature . Le ké toconazol e, à des dose s de 40 mg/kg/ jour et plus, a mis en évidence une embryotoxicit é et
une tératog énicité chez le rat et le lapin. Les effets tératogènes o bservés étaient principalement des anomalies
squelettiques, y compris fente palatine, brachydactyli e, ectrodactyli e et syndactyli e. Le traitement des jeunes
rats pendant 30 jours à partir de 21 jours d'âge, a retardé le début de la puberté . Les effets sur la reproduction
humaine ne peuvent être exclus.
Des études sur des femelles de rat s gravides et chez des cobayes avec
3H -ketoconazole indiquent que le
ké toconazole traverse le placenta.

Amidon de maïs
Lactose monohydrat é
Povidone
Cellulose m icrocristalline
Silic e collo ïdale
Stéarate de m agnésium

Sans objet.

3 ans
Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation
.

Plaquettes thermoformées en PVC/Alu de 10 comprimés
Emballages contenant 6 plaquettes de 10 comprimés.

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