CYRAMZA 10 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

Ramucirumab

Solution

  Présentation Prix * Remb.
1 flacon(s) en verre de 10 ml libre NR
1 flacon(s) en verre de 50 ml libre NR
* Tarif hors honoraire.
Études
Fichier
Aucune étude disponible

Résumé des caractéristiques du produit

Cyramza, en association avec le paclitaxel, est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints
d'un cancer gastrique avancé ou d'un adénocarcinome de la jonction gastro-oesophagienne dont la
maladie a progressé après une chimiothérapie à base de sels de platine et de fluoropyrimidine (voir
rubrique 5.1).

Cyramza en monothérapie est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d'un cancer
gastrique avancé ou d'un adénocarcinome de la jonction gastro-oesophagienne dont la maladie a
progressé après une chimiothérapie à base de sels de platine ou de fluoropyrimidine et pour lesquels un
traitement en association avec le paclitaxel n'est pas approprié (voir rubrique 5.1).

Le traitement par ramucirumab doit être initié et supervisé par un médecin expérimenté en
cancérologie.

Posologie

Cancer gastrique et adénocarcinome de la jonction gastro-oesophagienne (JGO)

17 
Cyramza en association avec le paclitaxel
La dose recommandée de ramucirumab est de 8 mg/kg les jours 1 et 15 d'un cycle de 28 jours avant la
perfusion de paclitaxel. La dose recommandée de paclitaxel est de 80 mg/m² administrée en perfusion
intraveineuse de 60 minutes environ les jours 1, 8 et 15 d'un cycle de 28 jours. Avant chaque perfusion
de paclitaxel, il convient d'effectuer une numération globulaire complète et une analyse biochimique du
sang afin d'évaluer leur fonction hépatique. Les critères à remplir avant chaque perfusion de paclitaxel
sont indiqués dans le tableau 1.

Tableau 1 : Critères à remplir avant chaque administration de paclitaxel

Critères
Neutrophiles Jour 1 : ?1,5 x 109/L
Jours 8 et 15 : ?1,0 x 109/L
Plaquettes Jour 1 : ?100 x 109/L
Jours 8 et 15 : ?75 x 109/L
Bilirubine
-1,5 x limite supérieure normale (LSN)
Aspartate aminotransférase (ASAT) / Alanine
aminotransférase (ALAT) Absence de métastases hépatiques :
ALAT/ASAT?3 x LSN
Métastases hépatiques : ALAT/ASAT ?5 x LSN

Cyramza en monothérapie
La dose recommandée de ramucirumab en monothérapie est de 8 mg/kg toutes les 2 semaines.

Durée du traitement

Il est recommandé de poursuivre le traitement jusqu'à progression de la maladie ou survenue d'une
toxicité inacceptable

Prémédication

Il est recommandé d'administrer un antihistaminique H1 avant la perfusion de ramucirumab. Si un
patient présente un effet indésirable de Grade 1 ou 2 lié à la perfusion (selon les critères communs de
toxicité (CTC) du National Cancer Institute [NCI CTCAE]), une prémédication doit être administrée
lors de toutes les perfusions ultérieures. Si un patient présente un deuxième effet indésirable de Grade 1
ou 2 lié à la perfusion (ELP), il convient d'administrer du dexaméthasone (ou équivalent) ; puis, pour
les perfusions ultérieures, administrer en prémédication les médicaments suivants ou leurs équivalents :
antihistaminique H1 en intraveineuse, paracétamol et dexaméthasone.

Consultez les informations de prescription du paclitaxel pour connaître les prémédications requises et
toute autre information complémentaire.

Adaptations posologiques du ramucirumab

Effets liés à la perfusion
Le débit du ramucirumab doit être réduit de moitié pour toute la durée de la perfusion et l'ensemble des
perfusions ultérieures si le patient manifeste un ELP de grade 1 ou 2. Le traitement par ramucirumab
doit être arrêté immédiatement et définitivement en cas d'ELP de grade 3 ou 4 (voir rubrique 4.4).

Hypertension
La tension artérielle des patients doit être surveillée avant chaque administration de ramucirumab et
traitée selon le tableau clinique. Le traitement par ramucirumab doit être interrompu temporairement en
cas d'hypertension sévère jusqu'au contrôle par une prise en charge médicale. Le traitement par
ramucirumab doit être arrêté définitivement en cas d'hypertension grave sur le plan médical ne pouvant
être contrôlée en toute sécurité par des antihypertenseurs (voir rubrique 4.4).

18 
Protéinurie
Une surveillance de l'apparition ou de l'aggravation d'une protéinurie pendant le traitement par
ramucirumab doit être mise en place pour tous les patients. Si la protéinurie effectuée au moyen d'une
bandelette réactive est ? 2+, un prélèvement d'urine doit être effectué sur 24 heures. Le traitement par
ramucirumab doit être interrompu temporairement si la protéinurie est ? 2 g/24 heures. Lorsque la
protéinurie repasse sous la barre des 2 g/24 heures, le traitement doit être repris à une dose réduite
(6 mg/kg toutes les 2 semaines). Une deuxième réduction de la posologie (à 5 mg/kg toutes les 2
semaines) est recommandée si la protéinurie est de nouveau ? 2 g/24 heures.

Le traitement par ramucirumab doit être arrêté définitivement si la protéinurie est > 3 g/24 heures ou en
cas de syndrome néphrotique.

Opération chirurgicale non urgente ou trouble de la cicatrisation
Le traitement par ramucirumab doit être interrompu temporairement pendant au moins 4 semaines
avant une opération chirurgicale non urgente. Le traitement par ramucirumab doit être interrompu
temporairement en cas de complications de la cicatrisation jusqu'à cicatrisation complète de la plaie
(voir rubrique 4.4).

Le traitement par ramucirumab doit être arrêté définitivement dans les situations suivantes :
Événements thrombo-emboliques artériels sévères (voir rubrique 4.4).
Perforations gastro-intestinales (voir rubrique 4.4).
Saignement sévère : de grade 3 ou 4 selon les critères communs de toxicité (CTC) du National Cancer
Institute
(voir rubrique
4.4).
Apparition spontanée de fistules (voir rubrique 4.4).

Ajustements de la dose de paclitaxel
La dose de paclitaxel peut être réduite en fonction du grade de toxicité apparu chez le patient. En cas de
toxicité hématologique de grade 4 selon les CTC du National Cancer Institute ou de toxicité non
hématologique de grade 3 liée au paclitaxel, il est recommandé de réduire la dose de paclitaxel de
10 mg/m² pour tous les cycles suivants. Une deuxième réduction de 10 mg/m² est recommandée si la
toxicité persiste ou réapparaît.

Populations particulières

Patients âgés
Les patients âgés de 65 ans et plus n'ont pas présenté plus de risque de développer des événements
indésirables que les patients âgés de moins de 65 ans dans les études pivots. Aucune réduction de la
dose n'est recommandée.

Insuffisants rénaux
Aucune étude formelle n'a été effectuée avec Cyramza chez des patients atteints d'insuffisance rénale.
Selon les données cliniques, aucun ajustement de dose n'est nécessaire chez les patients atteints
d'insuffisance rénale légère à modérée. On ne dispose d'aucune donnée concernant l'administration de
ramucirumab chez des patients atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance calculée de la créatinine
< 30 ml/min) (voir rubrique 5.2). Aucune réduction de la dose n'est recommandée.

Insuffisants hépatiques
Aucune étude formelle n'a été effectuée avec Cyramza chez des patients atteints d'insuffisance
hépatique. On ne dispose d'aucune donnée concernant l'administration du ramucirumab à des patients
atteints d'insuffisance hépatique modérée à sévère (voir rubrique 5.2). Aucune réduction de la dose
n'est recommandée.

Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité de Cyramza chez les enfants et les adolescents (moins de 18 ans) n'ont pas été
établies. Aucune donnée n'est disponible.

19 
Il n'y a pas d'utilisation justifiée de ramucirumab dans la population pédiatrique dans les indications
cancer gastrique avancé ou cancer de la jonction gastro-oesophagienne avancé.

Mode d'administration

Après dilution, Cyramza est administré par perfusion intraveineuse pendant environ 60 minutes. Il ne
doit pas être administré en injection intraveineuse massive ou en bolus. Pour obtenir la durée de
perfusion requise d'environ 60 minutes, le débit de perfusion maximum de 25 mg/minute ne doit pas
être dépassé ; en revanche, la durée de perfusion doit être augmentée. Le patient doit être surveillé
pendant la perfusion pour identifier tout signe de réaction liée à la perfusion (voir rubrique 4.4) ; la
disponibilité d'un équipement de réanimation approprié doit être assurée.

Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Événements thrombo-emboliques artériels
Des événements thrombo-emboliques artériels (ETA) graves, parfois mortels, notamment infarctus du
myocarde, arrêt cardiaque, accident vasculaire cérébral et ischémie cérébrale, ont été signalés lors des
études cliniques. Le traitement par ramucirumab doit être arrêté définitivement chez les patients
manifestant un ETA sévère (voir rubrique 4.2).

Perforations gastro-intestinales
Le ramucirumab est un anti-angiogénique qui accroît le risque de perforation gastro-intestinale. Le
traitement par ramucirumab doit être arrêté définitivement chez les patients présentant
des perforations
gastro-intestinales (voir rubrique
4.2).

Saignement sévère
Le ramucirumab est un anti-angiogénique qui accroît le risque de saignement sévère. Le traitement par
ramucirumab doit être définitivement arrêté chez les patients manifestant un saignement de grade 3 ou
4 (voir rubrique 4.2).
La numération globulaire et les paramètres de coagulation doivent être surveillés
chez les patients atteints d'affections prédisposant aux saignements et chez ceux traités par
anticoagulants ou tout autre médicament concomitant augmentant le risque de saignement.

Des hémorragies gastro-intestinales sévères, parfois mortelles, ont été signalées chez des patients
atteints d'un cancer gastrique traités par ramucirumab en association avec le paclitaxel.

Effets liés à la perfusion
Des effets liés à la perfusion ont été signalés lors des études cliniques avec le ramucirumab. La majorité
des événements se sont produits pendant ou après la première ou la deuxième perfusion de
ramucirumab. Les patients doivent être surveillés pendant la perfusion afin d'identifier tout signe
d'hypersensibilité. Les symptômes incluent : rigidité/tremblements, douleurs dorsales/spasmes, douleur
et/ou oppression thoracique, frissons, bouffées vasomotrices, dyspnée, respiration sifflante, hypoxie et
paresthésie. Les cas graves se manifestent par des symptômes tels que bronchospasme, tachycardie
supraventriculaire et hypotension.
Le traitement par ramucirumab doit être arrêté immédiatement et
définitivement chez les patients manifestant des ELP de grade 3 ou 4 (voir rubrique
4.2).

Hypertension
Une augmentation de l'incidence d'hypertension sévère a été rapportée chez les patients traités par
ramucirumab par rapport à ceux traités par placebo. Dans la plupart des cas, l'hypertension a été
contrôlée avec un traitement anti-hypertenseur classique. Les patients présentant une hypertension non
contrôlée ont été exclus des essais cliniques : le traitement par ramucirumab ne doit pas être initié chez
ces patients tant que leur hypertension pré-existante n'est pas contrôlée. Les patients traités par

20 
ramucirumab doivent faire surveiller leur tension artérielle. Le traitement par ramucirumab doit être
interrompu temporairement en cas d'hypertension sévère jusqu'à son contrôle par une prise en charge
médicale. Le traitement par ramucirumab doit être arrêté définitivement en cas d'hypertension grave sur
le plan médical ne pouvant être contrôlée par un traitement anti-hypertenseur (voir rubrique 4.2)

Trouble de la cicatrisation
L'impact du ramucirumab n'a pas été évalué chez les patients présentant des plaies sévères ou qui ne
cicatrisent pas. Dans une étude réalisée sur des animaux, le ramucirumab n'a pas perturbé la
cicatrisation. Néanmoins, le ramucirumab étant un anti-angiogénique pouvant potentiellement avoir un
effet délétère sur la cicatrisation, le traitement par ramucirumab doit être interrompu pendant au moins
4 semaines avant une intervention chirurgicale programmée. La décision de reprendre le traitement par
ramucirumab après une intervention chirurgicale doit être basée sur le jugement clinique de la
cicatrisation adéquate de la plaie.
Si un patient développe des complications de la cicatrisation pendant le traitement, le traitement par
ramucirumab doit être arrêté jusqu'à cicatrisation complète de la plaie (voir rubrique 4.2).

Insuffisance hépatique
Le ramucirumab doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une cirrhose hépatique
sévère (Child-Pugh classe B ou C), une cirrhose avec encéphalopathie hépatique, des ascites
cliniquement importantes dues à une cirrhose, ou un syndrome hépato-rénal. Chez ces patients, le
ramucirumab ne doit être utilisé que si les effets bénéfiques potentiels du traitement sont supérieurs au
risque potentiel d'évolution en insuffisance hépatique.

Fistules
Les patients peuvent présenter un risque accru de formation de fistules pendant le traitement par
Cyramza. Le traitement par ramucirumab doit être interrompu chez les patients développant des fistules
(voir rubrique 4.2).

Protéinurie
Une augmentation de l'incidence des protéinuries a été rapportée chez les patients recevant du
ramucirumab par rapport au placebo. Une surveillance de l'apparition ou de l'aggravation d'une
protéinurie pendant le traitement par ramucirumab doit être mise en place pour tous les patients. Si la
protéinurie effectuée au moyen d'une bandelette réactive est ? 2+, un prélèvement d'urine doit être
effectué sur 24 heures. Le traitement par ramucirumab doit être interrompu temporairement si la
protéinurie est ? 2 g/24 heures. Lorsque la protéinurie repasse sous la barre des 2 g/24 heures, le
traitement doit être repris à une dose réduite. Une deuxième réduction de la posologie est recommandée
si la protéinurie est de nouveau ? 2 g/24 heures. Le traitement par ramucirumab doit être définitivement
interrompu en cas de protéinurie >3 g/24 heures ou en cas de syndrome néphrotique (voir rubrique 4.2).

Insuffisance rénale
On ne dispose d'aucune donnée de sécurité concernant les patients atteints d'insuffisance rénale sévère
(clairance calculée de la créatinine < 30 ml/min) traités par ramucirumab (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Régime hyposodé
Chaque flacon de 10 ml contient environ 17 mg de sodium et chaque flacon de 50 ml contient environ
85 mg de sodium. Ceci doit être pris en compte chez les patients suivant un régime hyposodé strict.

Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus graves associés au traitement par ramucirumab (en monothérapie ou en
association avec une chimiothérapie cytotoxique) ont été :
Perforation gastro-intestinale (voir rubrique 4.4)
Hémorragie gastro-intestinale sévère (voir rubrique 4.4)
Événements thrombo-emboliques artériels (voir rubrique 4.4)

Les effets indésirables les plus fréquents observés chez les patients traités par ramucirumab ont été :
fatigue/asthénie, neutropénie, leucopénie, diarrhées, épistaxis et hypertension.

Tableau récapitulatif des effets indésirables
Les effets indésirables (EI) du médicament rapportés chez des patients atteints d'un cancer gastrique
avancé sont listés ci-dessous selon la classification par système-organe MedDRA, la fréquence et le
grade de sévérité. La convention suivante a été utilisée pour le classement de la fréquence :
Très fréquent (?1/10)
Fréquent (?1/100 à <1/10)
Peu fréquent (?1/1 000 à <1/100)
Rare (?1/10 000 à <1/1 000)
Très rare (<1/10 000)

Pour chaque groupe de fréquence, les EI sont classés par ordre décroissant de gravité.

22 
Ramucirumab en association avec le paclitaxel
Le tableau suivant indique la fréquence et la gravité des EI d'après les résultats de l'étude RAINBOW,
une étude de phase 3 chez des patients adultes atteints d'un cancer gastrique avancé, randomisés dans
un groupe de traitement par ramucirumab associé au paclitaxel ou placebo plus paclitaxel.

Tableau 2 EI
rapportés chez ?
5 % des patients traités par ramucirumab dans l'étude
RAINBOW

Classe de système
d'organe

Fréquence

EI
Cyramza plus paclitaxel
(N=327)
Placebo plus paclitaxel
(N=329)
Toxicité
tous grades
(%)
Toxicité
Grade ?3
(%)
Toxicité
tous
grades
(%)

Toxicité
Grade ?3
(%)
Affections
hématologiques et
du système
lymphatique Très fréquent Neutropénie 54,4 40,7 31,0 18,8
Très fréquent
Leucopénie 33,9 17,4 21,0 6,7
Très fréquent
Thrombocytopénie13,1 1,5 6,1 1,8
Troubles du
métabolisme et de
la nutrition Très fréquent
Hypoalbuminémie11,0 1,2 4,9 0,9
Affections
vasculaires Très
fré
quent Hypertensiona
25,1 14,7 5,8 2,7
Affections
respiratoires,
thoraciques et
médiastinales Très fréquent Épistaxis 30,6 0,0 7,0 0,0
Affections gastro-
intestinales Très
fréquent Événements
hémorragiques
gastro-intestinauxb10,1 3,7 6,1 1,5
Très
fré
quent Stomatite
19,6 0,6 7,3 0,6
Très fréquent Diarrhée 32,4 3,7 23,1 1,5
Affections du rein
et des voies
urinaires Très fréquent Protéinurie 16,8 1,2 6,1 0,0
Troubles généraux
et anomalie au site
d'administration Très fréquent Fatigue/Asthénie 56,9 11,9 43,8 5,5

Très fréquent ?'dème
périphérique
25,1 1,5 13,7 0,6
a Inclut cardiomyopathie hypertensive. b Termes MedDRA privilégiés : hémorragie anale, diarrhée hémorragique, hémorragie gastrique,
hémorragie gastro-intestinale, hématémèse, hématochézie, hémorragie hémorroïdaire, syndrome de
Mallory-Weiss, méléna, hémorragie oesophagienne, hémorragie rectale et hémorragie digestive haute.

Les EI cliniquement pertinents signalés chez au moins 1 % et moins de 5 % des patients traités par

23 
ramucirumab plus paclitaxel dans l'étude RAINBOW ont été la perforation gastro-intestinale (1,2 %
dans le groupe ramucirumab plus paclitaxel contre 0,3 % dans le groupe placebo plus paclitaxel) et le
sepsis (3,1 % dans le groupe ramucirumab plus paclitaxel contre 1,8 % dans le groupe placebo plus
paclitaxel).

Ramucirumab en monothérapie
Le tableau ci-après indique la fréquence et la gravité des EI, d'après les résultats de l'étude de phase 3
REGARD chez des patients adultes atteints d'un cancer gastrique avancé randomisés dans un groupe de
traitement par ramucirumab en monothérapie associé aux meilleurs soins de support (BSC) ou dans un
groupe placebo associé aux BSC.
 
Tableau 3 EI rapportés chez ?
5 % des patients traités par ramucirumab dans l'étude REGARD
   
 
Classe de système
d'organe
  
 
Fréquence
 
 
EIa,b

Cyramza
(N=236)
Placebo
(N=115)
Toxicité tous
gradesc (%)Toxicité
Grade 3-4
(%)
Toxicité
tous
grades
(%)
 
Toxicité
Grade 3-4
(%)
Troubles du
métabolisme et de
la nutrition Fréquent
Hypokaliémied
5,9 2,1 5,2 0,9
Fréquent Hyponatrémie 5,5 3,4 1,7 0,9
Affections du
système nerveux Fréquent Céphalées 9,3 0 3,5 0
Affections
vasculaires Très
fré
quent Hypertension
e
16,1 7,6 7,8 2,6
Affections gastro-
intestinales Très
fré
quent Douleurs
abdominalesf
28,8 5,9 27,8 2,6
Très
fré
quent Diarrhées
14,4 0,8 8,7 1,7
a  Terme privilégié de MedDRA (Version 15.0) b Aucun effet indésirable de grade 5 n'a été observé avec Cyramza. Seuls un cas d'hypokaliémie et
un cas d'hyponatrémie de grade 4 ont été observés.

Se reporter aux critères communs de toxicité (CTC) du National Cancer Institute
(Version 4.0)
pour la définition de chaque degré de toxicité.

Termes privilégiés de MedDRA : baisse du potassium sanguin et hypokaliémie. e Termes privilégiés de MedDRA : augmentation de la tension artérielle et hypertension. f Termes privilégiés de MedDRA : douleur abdominale, douleur du bas de l'abdomen, douleur du
haut de l'abdomen et douleur hépatique.

Les EI cliniquement significatifs signalés chez au moins 1 % et moins de 5 % des patients traités par
ramucirumab dans l'étude REGARD étaient les suivants : neutropénie, événements thrombo-
emboliques artériels (voir rubriques 4.2 et 4.4), obstruction intestinale, épistaxis et éruption cutanée.

Les réactions cliniquement graves (y compris de grade ? 3) associées au traitement anti-angiogénique
observées chez les patients traités par ramucirumab dans les différentes études cliniques ont été :
perforations gastro-intestinales, réactions liées à la perfusion et protéinurie (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration oe voir Annexe V.

24 

Aucune interaction médicamenteuse n'a été observée entre le ramucirumab et le paclitaxel. Les
propriétés pharmacocinétiques du paclitaxel n'ont pas été affectées par l'administration concomitante
du ramucirumab ; les propriétés pharmacocinétiques du ramucirumab n'ont pas été affectées par
l'administration concomitante du paclitaxel.

Femmes en âge de procréer/Contraception féminine

21 
Il faut conseiller aux femmes en âge de procréer d'éviter toute grossesse pendant un traitement par
Cyramza et les avertir du risque potentiel pour la grossesse et le foetus. Les femmes en âge de procréer
doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par ramucirumab et jusqu'à
3 mois après la dernière dose de traitement par ramucirumab.

Grossesse
Il n'existe pas de donnée sur l'utilisation du ramucirumab chez la femme enceinte. Les études effectuées
sur l'animal sont insuffisantes pour permettre de conclure sur la toxicité sur la reproduction (voir
rubrique 5.3). L'angiogenèse étant essentielle à l'évolution de la grossesse et au développement du
foetus, son inhibition qui fait suite à l'administration du ramucirumab peut avoir des effets indésirables
sur la grossesse et sur le foetus. Cyramza ne doit être utilisé que si les effets bénéfiques potentiels pour
la mère justifient le risque potentiel pour la grossesse. Si la patiente tombe enceinte pendant le
traitement par ramucirumab, elle doit être informée du risque potentiel pour l'évolution de la grossesse
et du risque pour le foetus. Cyramza n'est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en
âge de procréer n'utilisant pas de contraception.

Allaitement
On ne sait pas si le ramucirumab est excrété dans le lait maternel. L'excrétion dans le lait et
l'absorption orale devraient être faibles. Comme un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut
être exclu, l'allaitement doit être interrompu au cours du traitement par Cyramza et au moins 3 mois
après la dernière dose.

Fertilité
Il n'existe pas de donnée sur l'effet du ramucirumab sur la fertilité chez l'Homme. La fertilité chez la
femme est susceptible d'être compromise pendant le traitement par ramucirumab, selon les résultats des
études effectuées sur l'animal (voir rubrique 5.3).


Cyramza n'a aucun effet connu sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Il est
recommandé aux patients manifestant des symptômes affectant leur capacité à se concentrer et à réagir,
de ne pas conduire de véhicule ou utiliser des machines jusqu'à disparition de ces effets.

Il n'existe aucune donnée sur le surdosage chez l'Homme. Cyramza a été administré dans le cadre d'une
étude de phase 1 jusqu'à une dose de 10 mg/kg toutes les deux semaines sans que la dose maximale
tolérée ne soit atteinte. En cas de surdosage, une thérapie de soutien doit être mise en place.

Un ml de solution à diluer pour perfusion contient 10 mg de ramucirumab.

Chaque flacon de 10 ml contient 100 mg de ramucirumab.
Chaque flacon de 50 ml contient 500 mg de ramucirumab.

Ramucirumab est un anticorps monoclonal IgG1 humain produit à partir d'une lignée de cellules
murines (NS0) par la technologie de l'ADN recombinant.

Excipient à effet notoire :

Chaque flacon de 10 ml contient environ 17 mg de sodium.
Chaque flacon de 50 ml contient environ 85 mg de sodium.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

Solution à diluer pour perfusion (solution stérile à diluer).

La solution à diluer est limpide à légèrement opalescente, incolore à légèrement jaune, pH 6.0.

Classe pharmacothérapeutique : agents anti-néoplasiques, anticorps monoclonaux, code ATC :
non encore attribué.

Mécanisme d'action
Le récepteur du facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF) de type 2 est le médiateur-clé de
l'angiogenèse induite par le VEGF. Le ramucirumab est un anticorps humain dont l'action bloque
spécifiquement le récepteur du VEGF de type 2 et empêche ainsi la liaison des VEGF-A, VEGF-C et
VEGF-D. Le ramucirumab inhibe ainsi l'activation du récepteur du VEGF de type 2 stimulée par le
ligand et ses composants de signalisation en aval, dont les protéines kinases activées par les mitogènes
p44/p42, neutralisant la prolifération et la migration des cellules endothéliales humaines induites par le
ligand.

Efficacité et sécurité clinique

RAINBOW
RAINBOW, une étude internationale, randomisée, en double insu de Cyramza plus paclitaxel contre
placebo plus paclitaxel, a été menée sur 665 patients atteints d'un cancer gastrique localement récurrent
et non résécable ou métastatique (y compris un adénocarcinome de la JGO) après une chimiothérapie à
base de sels de platine et de fluoropyrimidine, avec ou sans anthracycline. Le critère d'évaluation
principal était la survie globale (SG) et les critères d'évaluation secondaires étaient la survie sans
progression (SSP) et le taux de réponse global (TRG). Les patients devaient avoir présenté une
progression de la maladie pendant le traitement de première ligne ou dans les 4 mois suivant la dernière
dose de ce traitement et un Performance Status ECOG de 0 ou 1. Les patients ont été randomisés selon
un rapport 1:1 dans le groupe Cyramza plus paclitaxel (n=330) ou placebo plus paclitaxel (n=335). La
randomisation a été stratifiée par région géographique, temps jusqu'à la progression depuis le début du
traitement de première ligne (moins de 6 moins contre au moins 6 mois) et mesurabilité de la maladie.
Cyramza à 8 mg/kg ou le placebo ont été administrés par perfusion intraveineuse toutes les 2 semaines
(aux jours 1 et 15) d'un cycle de 28 jours. Le paclitaxel à la dose de 80 mg/m² a été administré par
perfusion intraveineuse aux jours 1, 8 et 15 de chaque cycle de 28 jours.

Une majorité (75 %) de patients randomisés dans l'étude avaient déjà été traités par une polythérapie
associant les sels de platine et la fluoropyrimidine sans anthracycline. Les 25 % restants avaient
précédemment été traités par polythérapie associant les sels de platine et la fluoropyrimidine avec
anthracycline. Les deux-tiers des patients ont présenté une progression de la maladie pendant le
traitement de première ligne (66,8 %). Les caractéristiques démographiques des patients et les
caractéristiques pathologiques à l'inclusion étaient globalement équilibrées entre les groupes : l'âge
médian était de 61 ans ; 71 % des patients étaient de sexe masculin ; 61 % étaient d'origine
caucasienne ; 35 % étaient d'origine asiatique ; le Performance Status ECOG était de 0 pour 39 % des
patients et de 1 pour 61 % des patients ; 81 % des patients avaient une maladie mesurable et 79 % un
cancer gastrique ; 21 % avaient un adénocarcinome de la JGO. La majorité des patients (76 %) ont
présenté une progression de la maladie dans les 6 mois suivant le début du traitement de première ligne.
Pour les patients traités par Cyramza plus paclitaxel, la durée médiane du traitement a été de
19 semaines ; pour les patients traités par placebo plus paclitaxel, la durée médiane du traitement a été
de 12 semaines. La dose-intensité relative médiane de Cyramza a été de 98,6 % et pour le placebo de
99,6 %. La dose-intensité relative médiane du paclitaxel a été de 87,7 % dans le bras Cyramza plus
paclitaxel et de 93,2 % dans le bras placebo plus paclitaxel. Le pourcentage de patients arrêtant le

25 
traitement pour cause d'effets indésirables a été similaire dans les deux groupes : 12 % des patients
traités par Cyramza plus paclitaxel contre 11 % des patients traités par placebo plus paclitaxel. Après
l'arrêt du traitement, un traitement anticancéreux systémique a été administré à 47,9 % des patients
recevant Cyramza plus paclitaxel et à 46,0 % des patients recevant le placebo plus paclitaxel.

La survie globale était statistiquement et significativement améliorée chez les patients traités par
Cyramza plus paclitaxel par rapport à ceux traités par placebo plus paclitaxel (HR 0,807 ; IC 95 % :
0,678 à 0,962 ; p=0,0169). Une augmentation de la médiane de la survie de 2,3 mois a été observée
dans le groupe Cyramza plus paclitaxel : 9,63 mois dans le groupe Cyramza plus paclitaxel et 7,36 mois
dans le groupe placebo plus paclitaxel. La survie sans progression était statistiquement et
significativement améliorée chez les patients traités par Cyramza plus paclitaxel par rapport à ceux
traités par placebo plus paclitaxel (HR 0,635 ; IC 95 % : 0,536 à 0,752 ; p<0,0001). Une augmentation
de la médiane de la SSP de 1,5 mois a été observée dans le groupe Cyramza plus paclitaxel : 4,4 mois
dans le groupe Cyramza plus paclitaxel et 2,9 mois dans le groupe placebo plus paclitaxel. Le taux de
réponse objective (réponse complète [RC] + réponse partielle [RP]) était augmenté de manière
statistiquement significative chez les patients recevant Cyramza plus paclitaxel par rapport aux patients
recevant le placebo plus paclitaxel (rapport des cotes 2,140 ; IC 95 % : 1,499 à 3,160 ; p=0,0001). Le
taux de réponse objective dans le groupe Cyramza plus paclitaxel était de 27,9 % et dans le groupe
placebo plus paclitaxel de 16,1 %. Des améliorations de la survie globale et de la SSP ont été
systématiquement observées dans les sous-groupes prédéfinis en fonction de l'âge, du sexe, de l'origine
ethnique et dans la plupart des autres sous-groupes prédéfinis. Les résultats d'efficacité sont présentés
dans le tableau 4.

Tableau 4 : Synthèse des données d'efficacité - population en ITT

Cyramza plus paclitaxel
N=330 Placebo plus paclitaxel
N=335
Survie globale, mois
Médiane (IC 95 %) 9,6 ( 8,5 ; 10,8) 7,4 (6,3 ; 8,4)
Hazard ratio (IC 95 %) 0,807 (0,678 ; 0,962)
Valeur p stratifiée selon le test
log-rank 0,0169
Survie sans progression, mois
Médiane (IC 95 %) 4,4 (4,2 ; 5,3) 2,9 (2,8 ; 3,0)
Hazard ratio (IC 95 %) 0,635 (0,536 ; 0,752)
Valeur p stratifiée selon le test
log-rank <0,0001
Taux de réponse objective
(RC+RP)
Pourcentage (IC 95 %) 27,9 (23,3 ; 33,0) 16,1 (12,6 ; 20,4)
Odd ratio 2,140 (1,449 ; 3,160)
Valeur p stratifiée selon le test
CMH 0,0001

Abréviations : IC = intervalle de confiance, RC= réponse complète, RP = réponse partielle, CMH =
Cochran-Mantel-Haenszel

26 
Figure 1 : Courbes de Kaplan-Meier de la survie globale de Cyramza
plus paclitaxel versus
placebo plus paclitaxel dans l'étude RAINBOW

Figure 2 : Courbes de Kaplan-Meier de la survie sans progression de Cyramza
plus paclitaxel
versus placebo
plus paclitaxel dans l'étude
RAINBOW

REGARD
REGARD, une étude internationale randomisée, en double-aveugle, comparant Cyramza associé aux
BSC à un placebo associé aux BSC, a été réalisée chez 355 patients présentant un cancer gastrique
localement récurrent et non résécable ou métastatique (y compris un adénocarcinome de la JGO) après
une chimiothérapie à base de sels de platine ou fluoropyrimidine. Le critère d'évaluation principal était
 
Probabilité de survie globale

Délai depuis randomisation (mois)
Nombre de patients à risque
8 2 0 3 31 1 3 4 70 104 51 8 8 1
3 1 3 7
3 2 1 5 3 321259
53 8 4 3 0 5 214 124 Cyramza+P aclitaxel
Placebo+Paclitaxel Number at Risk
Time Since Randomization (Months)
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23
Progression-free Survival Probability
0.0 0.2 0.4 0.6
0.8
1.0
Cyramza+PaclitaxelPlacebo+Paclitaxel
 
Délai depuis randomisation (mois)
Probabilité de survie sans progression

Nombre de patients à risque

27 
la SG et les critères d'évaluation secondaires incluaient la SSP. Les patients devaient avoir présenté une
progression de la maladie pendant la première ligne de traitement pour une maladie métastatique ou
dans les 4 mois suivant la dernière dose de ce traitement ou pendant le traitement adjuvant ou dans les
6 mois suivant la dernière dose du traitement adjuvant et avoir un Performance Status ECOG de 0 ou
1. Pour participer à l'étude, les patients devaient avoir un taux de bilirubine sanguine totale ? 1,5 mg/dl
et des taux d'ASAT et d'ALAT ? 3 fois la LSN ou ? 5 fois la LSN en cas de métastases hépatiques.
Les patients ont été randomisés selon un rapport 2:1 dans un groupe recevant une perfusion
intraveineuse de Cyramza de 8 mg/kg (n= 238) ou dans un groupe placebo (n= 117) toutes les
2 semaines. La randomisation a été stratifiée sur les critères suivants : par perte de poids au cours des
3 mois précédents (? 10 % contre < 10 %), la zone géographique d'inclusion et la localisation de la
tumeur primaire (estomac versus JGO).
Les caractéristiques démographiques et de la pathologie étaient comparables à l'inclusion. Le
Performance Status ECOG était de 1 pour 72 % des patients. Aucun patient ayant un score de cirrhose
Child-Pugh B ou C n'a été inclus dans l'étude REGARD. Onze pour cent des patients traités par
Cyramza et 6 % des patients sous placebo ont arrêté le traitement pour cause d'événements indésirables.
Une amélioration statistiquement significative de la survie globale a été observée chez les patients
traités par Cyramza par rapport aux patients sous placebo (hazard ratio [HR] 0,776 ; IC 95 % : 0,603 à
0,998 ; p= 0,0473), correspondant à une diminution de 22 % du risque de décès et à une augmentation
de la survie médiane de 5,2 mois pour Cyramza par rapport à 3,8 mois pour le placebo. Une
amélioration statistiquement significative de la survie sans progression a été observée chez les patients
traités par Cyramza par rapport aux patients sous placebo (HR 0,483 ; IC 95 % : 0,376 à 0,620 ;
p<0,0001), correspondant à une diminution de 52 % du risque de progression ou de décès et à une
augmentation de la SSP médiane à 2,1 mois pour Cyramza contre 1,3 mois pour le placebo. Les
résultats d'efficacité sont présentés dans le tableau 5.
 
Tableau 5 : Résumé des données d'efficacité - Population en intention de traiter (ITT)
 
 Cyramza

N=238 Placebo
N=117
Survie globale, en mois
Médiane (IC 95 %) 5,2 (4,4 ; 5,7) 3,8 (2,8 ; 4,7)
Hazard ratio (IC 95 %) 0,776 (0,603 ; 0,998)
Valeur p du test log-rank stratifié 0,0473
Survie sans progression, en mois
 
Médiane (IC 95 %) 2,1 (1,5 ; 2,7) 1,3 (1,3 ; 1,4)
Hazard ratio (IC 95 %) 0,483 (0,376 ; 0,620)
Valeur p du test log-rank stratifié <0,0001
Taux de SSP à 12 semaines % (IC 95 %) 40,1 (33,6 ; 46,4) 15,8 (9,7 ; 23,3)
Abréviations IC = intervalle de confiance  

28 
Figure 3 : Courbes de Kaplan-Meier de la survie globale de Cyramza
versus placebo dans l'étude
REGARD

 
 
 
 
 
 
 
 
 

Patients avec Performance Status Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ? 2 patients
Les patients ayant un indice fonctionnel ECOG ? 2 ont été exclus des études pivots ; on ne dispose
donc d'aucune information sur la sécurité et l'efficacité de Cyramza dans cette population de patients.

A partir d'un nombre limité de patients inclus dans l'étude REGARD et présentant un adénocarcinome
gastrique ou de la JGO HER-2 positif et ceux précédemment traités par du trastuzumab (dans l'étude
RAINBOW), il a été considéré qu'il était peu probable que Cyramza ait un effet néfaste ou une absence
d'effet chez les patients présentant un cancer gastrique HER-2 positif. Des analyses post hoc en sous-
groupes non stratifiés provenant des patients de l'étude RAINBOW précédemment traités avec du
trastuzumab (n = 39) suggèrent un bénéfice en terme de survie chez ces patients (HR 0,679, 95% IC
0,327 ; 1,419) et ont démontré un bénéfice en terme de survie sans progression (SSP) (HR 0,399, 95%
IC 0,194 ; 0,822).

Immunogénicité
Des recherches d'anticorps anti-médicament (AAMs) ont été effectuées à différents moments sur les
patients des deux études de phase 3, RAINBOW et REGARD. Des échantillons de 956 patients ont été
testés : 527 patients du groupe ramucirumab et 429 patients traités par le bras contrôle. Onze patients
traités par ramucirumab (2,2 %) et deux patients du groupe contrôle (0,5 %) ont développé des AAMs.
Aucun des patients avec AAMs n'a développé de réaction liée à la perfusion. Aucun patient n'avait
d'anticorps neutralisants anti-ramucirumab. Les données sont insuffisantes pour évaluer les effets des
AAMs sur l'efficacité ou la sécurité du ramucirumab.

Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les
résultats d'études réalisées avec Cyramza dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans
l'adénocarcinome gastrique (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).


Propriétés pharmacocinétiques
 
En suivant le schéma posologique de 8 mg/kg toutes les 2 semaines, la moyenne géométrique de la Cmin
0 0 3 7 7 1 9 4 2 9 4 5 1 8 3 2 a z m a r y C
0 1 2 4 7 0 2 4 3 6 6 7 1 1 o b e c a l Pk s i R t a r e b m u N
) s h t n o M ( n o i t a z i m o d n a R e c n i S e m i T
8 2 7 2 6 2 0 2 9 1 8 1 7 1 6 1 5 1 4 1 3 1 2 1 1 1 0 1 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0
Probabilit y of Overall Sur vival
0 . 02 . 04 . 06 . 08 . 00 . 1
a z m a r y Co b e c a l P
 
Nombre de patients àrisque Délai depuis randomisation (mois)
Probabilité de survie globale

29 
du ramucirumab était de 49,5 ?g/ml (entre 6,3 et 228 ?g/ml) et de 74,4 ?g/ml (entre 13,8 et 234 ?g/ml)
avant l'administration de la quatrième et de la septième dose respectivement du ramucirumab
administré en monothérapie, dans le sérum de patients atteints d'un cancer gastrique avancé.

Absorption
Cyramza est administré par perfusion intraveineuse. Aucune autre voie d'administration n'a été étudiée.

Distribution
Selon l'analyse pharmacocinétique de la population (PopPC), le volume moyen de distribution du
ramucirumab à l'état d'équilibre a été de 5,5 l.
 
Biotransformation
Le métabolisme du
ramucirumab n'a pas été étudié. Les anticorps sont principalement éliminés par
catabolisme.
 
Élimination
Selon l'analyse PopPC, la clairance moyenne du ramucirumab a été de 0,014 l/heure et la demi-vie
moyenne était de 15 jours
.

Temps-dépendance et dose-dépendance
Aucune déviation majeure de la proportionnalité à la dose n'a été observée dans la plage de doses
comprise entre 6 mg/kg et 20 mg/kg. Un taux d'accumulation de 1,5 a été observé pour l'administration
du ramucirumab toutes les 2 semaines.
Selon les simulations utilisant le modèle PopPC, l'état
d'équilibre serait atteint à la sixième dose.

 
Patients âgés
L'analyse PopPC n'a permis d'identifier aucune différence d'exposition au ramucirumab entre les
patients de 65 ans et plus et les patients de moins de 65 ans.

Insuffisants rénaux
Aucune étude formelle n'a été réalisée pour évaluer l'effet de l'insuffisance rénale sur les paramètres
pharmacocinétiques du ramucirumab. Selon l'analyse PopPC, l'exposition au ramucirumab a été
similaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère (clairance calculée de la créatinine
[ClCr] ? 60 et <90 ml/min) et modérée (ClCr ? 30 et < 60 ml/min) et chez les patients ayant une
fonction rénale normale (ClCr ? 90 ml/min). On ne dispose d'aucune donnée pour les patients atteints
d'insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 ml/min).
 
Insuffisants hépatiques
Aucune étude formelle n'a été réalisée pour évaluer l'effet de l'insuffisance hépatique sur les paramètres
pharmacocinétiques du ramucirumab. Selon l'analyse PopPC, l'exposition au ramucirumab chez les
patients atteints d'insuffisance hépatique légère (bilirubine totale entre 1,0 et 1,5 fois la limite
supérieure normale (LSN) ou ASAT>LSN, selon les critères du NCI) a été similaire à celle des patients
ayant une fonction hépatique normale (bilirubine totale et ASAT ? LSN). Le ramucirumab n'a pas été
étudié chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée ou sévère (bilirubine totale > 1,5 à ?
3,0 x LSN et tout ASAT ; et bilirubine totale > 3,0 x LSN et tout ASAT, respectivement).

Autres populations particulières
Selon l'analyse PopPC, les covariables suivantes n'avaient pas d'impact sur l'élimination du
ramucirumab : âge (entre 19 et 86 ans), sexe (316 hommes, 181 femmes), origine ethnique (337
caucasiens et 139 asiatiques), poids corporel (entre 31,9 et 133,0 kg), taux d'albumine (entre 15,5 et
64,8 g/l).

Relation exposition-réponse : RAINBOW
Les analyses d'exposition-réponse ont indiqué que l'efficacité et les mesures spécifiques de sécurité du
ramucirumab étaient corrélées à l'exposition au ramucirumab. L'efficacité, mesurée par l'amélioration

30 
de la SG et de la SSP, était associée à une augmentation du taux d'exposition au ramucirumab produit
par 8 mg/kg de ramucirumab administré aux jours 1 et 15 du cycle de 28 jours.
L'incidence de l'hypertension, des neutropénies et des leucopénies de grade ?3 était, également,
augmentée avec une exposition plus élevée au ramucirumab.

Relation exposition-réponse : REGARD
Les données de pharmacocinétiques étant limitées, l'analyse d'exposition-réponse a suggéré que
l'efficacité de ramucirumab était corrélée avec l'exposition au ramucirumab.

Aucune étude n'a été effectuée chez l'animal pour tester le potentiel carcinogène ou génotoxique du
ramucirumab.

Les organes cibles identifiés dans des études de toxicité à doses répétées chez des singes cynomolgus
ont été le rein (glomérulonéphrite), les os (épaississement et ossification endochondrale anormale du
cartilage de croissance épiphysaire) et les organes reproducteurs féminins (diminution du poids des
ovaires et de l'utérus). Une inflammation et/ou une infiltration de cellules mononucléées de grade
minimal a été observée dans plusieurs organes.

Aucune étude de toxicité sur la reproduction n'a été effectuée avec le ramucirumab. En revanche, des
modèles animaux lient l'angiogenèse, le VEGF et le récepteur de VEGF de type 2 aux aspects critiques
de la reproduction féminine, au développement embryo-foetal et au développement post-natal. Compte
tenu du mécanisme d'action du ramucirumab, il est probable que chez les animaux il inhibe
l'angiogenèse et produise des effets indésirables sur la fertilité (ovulation), le développement
placentaire, les foetus en développement et le développement post-natal.

Une dose unique de ramucirumab n'a pas perturbé la cicatrisation de la plaie chez les singes en utilisant
un modèle d'incision d'épaisseur totale.
 
 

Histidine
Monochlorhydrate d'histidine
Chlorure de sodium
Glycine (E640)
Polysorbate 80 (E433)
Eau pour préparations injectables

Cyramza ne doit pas être administré ou mélangé avec des solutions de dextrose.
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés
dans la rubrique 6.6.

Flacon non ouvert
3 ans.

Après dilution
Lorsque les instructions de préparation sont respectées, les solutions pour perfusion de Cyramza ne

31 
contiennent aucun conservateur antimicrobien.

Il a été établi que la stabilité chimique et physique durant l'emploi de Cyramza dans une solution de
chlorure de sodium à 0,9 % (9 mg/ml) pour injection était de 24 heures entre 2°C et 8°C ou 4 heures à
25°C. D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. Dans le cas
contraire, les durées et les conditions de conservation avant l'utilisation sont de la responsabilité de
l'utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures entre 2 °C et 8°C, à moins que la
dilution n'ait été effectuée dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.
Précautions particulières de conservation

A conserver au réfrigérateur (entre 2 ºC et 8 ºC ).
Ne pas congeler.
Conserver le flacon dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir la rubrique 6.3.

Flacon (verre de type I) de 10 ml de solution avec bouchon en caoutchouc de chlorobutyle, opercule
d'étanchéité en aluminium et capsule en polypropylène.
Flacon (verre de type I) de 50 ml de solution avec bouchon en caoutchouc de chlorobutyle, opercule
d'étanchéité en aluminium et capsule en polypropylène.

Boîte de 1 flacon de 10 ml.
Boîte de 2 flacons de 10 ml.
Boîte de 1 flacon de 50 ml.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

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