Non commercialisée

PRAVADUAL, comprimé

Acide acétylsalicylique Pravastatine sodique

Comprimé

  Présentation Prix * Remb.
Déclaration d'arrêt de commercialisation du (31/01/2014) plaquette(s) thermoformée(s) aluminium de 30 comprimé(s) - -
Déclaration d'arrêt de commercialisation du (28/01/2014) flacon(s) polyéthylène haute densité (PEHD) de 90 comprimé(s) - -
* Tarif hors honoraire.
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Résumé des caractéristiques du produit

Ce médicament contient la pravastatine et l'aspirine (aussi connu sous le nom d'acide acétylsalicylique).

La pravastatine appartient à un groupe de médicaments, appelé statines (ou inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase). Elle empêche la production de cholestérol par le foie et par conséquent réduit les taux de cholestérol et autres graisses (triglycérides) dans votre corps. Quand il y a des niveaux excessifs de cholestérol dans le sang, le cholestérol s'accumule sur les parois des vaisseaux sanguins et les bouche (athérosclérose). Cela peut conduire à:

  • des douleurs thoraciques (angine de poitrine), quand un vaisseau sanguin dans le cœur est partiellement bouché.
  • une crise cardiaque (infarctus du myocarde), quand un vaisseau sanguin dans le cœur est complètement bouché.
  • un accident vasculaire cérébral (accident cérébrovasculaire), quand un vaisseau sanguin dans le cerveau est complètement bouché.
  • L'aspirine appartient à la famille des médicaments appelés Anti-Inflammatoires Non-Stéroïdiens. Elle est utilisée pour prévenir la formation de caillots de sang. Cela peut aussi conduire à des douleurs thoraciques et des crises cardiaques.

    Si vous avez déjà eu un accident vasculaire cérébral ou des douleurs dans la poitrine (angor instable), et même si vous avez des taux normaux de cholestérol, PRAVADUAL réduit le risque de récidive de crise cardiaque ou d'accident vasculaire cérébral dans le futur et le risque de décès liés à votre maladie.

    Le traitement par PRAVADUAL, comprimé doit être associé au suivi des conseils hygiéno-diététiques préconisés par votre médecin.

    Posologie

    PRAVADUAL est administré par voie orale une fois par jour, de préférence le soir, pendant ou en dehors d'un repas.

    Adultes: la dose recommandée est d'un comprimé par jour. La dose journalière maximale recommandée de pravastatine est de 40 mg. Dans toutes les études de prévention de la morbidité et de la mortalité, la seule dose initiale et d'entretien étudiée était de 40 mg de pravastatine par jour. De plus fortes doses d'AAS sont nécessaires lors de l'initiation du traitement antiagrégant plaquettaire à la phase aiguë d'un infarctus du myocarde ou d'un angor instable (voir rubrique 4.4).

    Population pédiatrique: PRAVADUAL ne doit pas être administré aux enfants et adolescents de moins de 18 ans (voir rubrique 4.4).

    Patients âgés: aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez ces patients, sauf s'ils présentent des facteurs de risque prédisposants (voir rubrique 4.4).

    Insuffisance rénale ou hépatique: PRAVADUAL est contre-indiqué chez les patients atteints d'insuffisance hépatique ou rénale grave (voir rubrique 4.3). Il convient d'être prudent chez les patients atteints d'insuffisance hépatique ou rénale légère ou modérée (voir rubriques 4.4 et 5.2)

    Traitements concomitants: les effets hypolipidémiants de la pravastatine sur le cholestérol total et le LDL-cholestérol sont majorés en cas d'association à une résine chélatrice des acides biliaires (par exemple colestyramine, colestipol). PRAVADUAL doit être administré soit une heure avant, soit au moins quatre heures après la résine (voir rubrique 4.5).

    Pour les patients prenant de la ciclosporine, associée ou non à d'autres immunosuppresseurs, le traitement doit être initié par 20 mg de pravastatine une fois par jour et une augmentation à 40 mg doit être réalisée avec précaution (voir rubrique 4.5).

    Hypersensibilité à l'un des excipients.

    Pravastatine

  • Hypersensibilité à la pravastatine.
  • Affection hépatique évolutive, y compris élévations prolongées et inexpliquées des taux de transaminases sériques au-delà de 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN) (voir rubrique 4.4).
  • Grossesse et allaitement (voir rubrique 4.6).
  • Acide acétylsalicylique

  • Ulcère gastroduodénal évolutif et/ou hémorragies digestives (voir rubrique 4.4).
  • Affection gastrique et antécédents de douleur gastrique lors d'une prise antérieure du médicament.
  • Antécédent d'accident vasculaire cérébral hémorragique.
  • Hypersensibilité aux salicylés tels que l'acide acétylsalicylique ou aux inhibiteurs de la prostaglandine synthétase (par exemple chez certains asthmatiques, qui peuvent subir une crise d'asthme ou une syncope).
  • Insuffisance hépatique ou rénale sévère.
  • Diathèse hémorragique ou troubles de la coagulation tels qu'hémophilie et hypoprothrombinémie.
  • Déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase (G6PD).
  • Utilisation du méthotrexate à des doses > 15 mg / semaine (voir rubrique 4.5).
  • PRAVADUAL seul ne convient pas au traitement de la phase aiguë de l'infarctus du myocarde ou de l'angor instable car des doses supérieures d'acide acétylsalicylique peuvent être nécessaires lors de l'initiation d'un traitement antiagrégant plaquettaire.

    Pravastatine

    La pravastatine n'a pas été évaluée chez les patients atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote. Le traitement n'est pas adapté lorsque l'hypercholestérolémie est liée à un HDL-cholestérol élevé.

    Comme pour les autres inhibiteurs de la HMG-CoA réductase, l'association de la pravastatine et des fibrates n'est pas recommandée.

    Effets hépatiques: comme avec les autres traitements hypolipidémiants, une élévation modérée des concentrations de transaminases hépatiques a été observée. Dans la majorité des cas, les concentrations de transaminases hépatiques sont revenues à leur valeur initiale sans qu'il ait été nécessaire d'arrêter le traitement. Une attention particulière doit être portée aux patients chez lesquels survient une élévation des concentrations de transaminases et le traitement doit être interrompu si l'élévation de l'alanine-aminostransférase (ALAT) et de l'aspartate-aminotransférase (ASAT) supérieure à trois fois la LSN persiste.

    Il convient d'être prudent quand la pravastatine est administrée à des patients ayant un antécédent d'affection hépatique ou de consommation importante d'alcool.

    Effets musculaires: comme avec les autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase (statines), la pravastatine a été associée à la survenue de myalgies, d'atteintes musculaires et très rarement de rhabdomyolyses. Une atteinte musculaire doit être envisagée chez tout patient traité par statine présentant des symptômes musculaires inexpliqués, tels que douleur ou sensibilité musculaire, faiblesse musculaire ou crampes musculaires. Dans de tels cas, un dosage de créatine phosphokinase (CPK) devra être pratiqué (voir ci-dessous). Le traitement par statine doit être temporairement interrompu lorsque la concentration de CPK est > 5 N ou s'il existe des signes cliniques sévères. Très rarement (de l'ordre de 1 cas sur 100000 patients-années), une rhabdomyolyse survient, associée ou non à une insuffisance rénale secondaire. Une rhabdomyolyse est une atteinte aiguë des muscles striés potentiellement mortelle qui peut apparaître de façon imprévisible durant le traitement et qui se caractérise par une destruction musculaire massive associée à une élévation majeure de la concentration de CPK (en général > 30 ou 40 N) conduisant à une myoglobinurie.

    Le risque d'atteinte musculaire avec les statines semble être exposition-dépendant et peut ainsi varier entre les différentes molécules (en raison des caractères lipophiles et des profils pharmacocinétiques différents) y compris en fonction de leur dosage et de leur potentiel d'interactions médicamenteuses. Bien qu'il n'y ait pas de contre-indication d'ordre musculaire à la prescription d'une statine, certains facteurs prédisposants peuvent augmenter le risque de toxicité musculaire et, en conséquence, justifient une évaluation soigneuse du rapport bénéfice / risque et une surveillance clinique particulière. Un dosage des CPK est indiqué avant l'initiation du traitement par statine chez ces patients (voir ci-dessous).

    Au cours d'un traitement par statine, le risque et la sévérité des troubles musculaires sont augmentés par l'association à des médicaments entraînant des interactions médicamenteuses. L'utilisation des fibrates seuls est occasionnellement associée à une atteinte musculaire. L'association d'une statine et des fibrates doit généralement être évitée. L'association d'une statine et de l'acide nicotinique doit également être utilisée avec précaution.

    Une augmentation de l'incidence des atteintes musculaires a également été décrite chez les patients recevant d'autres statines associées à des inhibiteurs du cytochrome P450. Ceci peut résulter d'interactions pharmacocinétiques qui n'ont pas été documentées pour la pravastatine (voir rubrique 4.5). Les symptômes musculaires associés à un traitement par statine disparaissent généralement après l'arrêt du traitement.

    Mesure et interprétation de la créatine phosphokinase: un dosage de routine de la concentration de créatine phosphokinase (CPK) ou d'autres enzymes musculaires n'est pas recommandé chez les patients asymptomatiques traités par statine. Toutefois, le dosage de CPK est recommandé avant le traitement par statine chez les patients présentant des facteurs prédisposants et chez les patients présentant des symptômes musculaires durant leur traitement par statine, comme décrit ci-après. Si la concentration initiale de CPK est significativement augmentée (> à 5 fois la LSN), une nouvelle mesure devra être effectuée environ 5 à 7 jours plus tard pour confirmer le résultat. Lors de la mesure, la concentration de CPK doit être interprétée en tenant compte d'autres facteurs potentiels pouvant causer un dommage musculaire provisoire, tels qu'un effort musculaire intense ou un traumatisme musculaire.

    Avant l'initiation du traitement: une attention particulière doit être portée aux patients présentant des facteurs prédisposants, tels que: insuffisance rénale, hypothyroïdie, antécédents de toxicité musculaire avec un fibrate ou une statine, antécédent personnel ou familial de maladie musculaire héréditaire ou abus d'alcool. Dans ces situations, un dosage de CPK doit être effectué avant l'initiation du traitement. Un dosage de CPK doit également être envisagé avant traitement chez les personnes âgées de plus de 70 ans, en particulier lorsqu'il existe d'autres facteurs prédisposants. Si la concentration initiale de CPK est significativement augmentée (>à 5 fois la LSN), le traitement ne doit pas être initié et une nouvelle mesure devra être effectuée 5 à 7 jours plus tard. L'intérêt de la mesure initiale de CPK est de disposer d'une référence en cas d'élévation ultérieure sous traitement par statine.

    Pendant le traitement: les patients doivent être avertis qu'ils doivent signaler rapidement toute apparition inexpliquée de douleur ou sensibilité musculaire, de faiblesse musculaire ou de crampes. Dans ces situations, un dosage de CPK devra être effectué. Si une augmentation sensible (>à 5 fois la LSN) de la concentration de CPK est détectée, le traitement par statine doit être interrompu. Un arrêt du traitement doit également être envisagé si les signes musculaires sont importants avec une gêne fonctionnelle quotidienne, même si la concentration de CPK reste ≤ à 5 fois la LSN. Si les symptômes disparaissent et si la concentration de CPK redevient normale, on peut alors réintroduire le traitement par statine, à la dose la plus faible et sous surveillance étroite. Si une maladie musculaire génétique est suspectée, il n'est pas recommandé de reprendre le traitement.

    Pneumopathies interstitielles: des cas exceptionnels d'affection pulmonaire interstitielle ont été rapportés avec certaines statines, et particulièrement dans des traitements au long cours (voir rubrique 4.8).

    Elle peut se caractériser par des dyspnées, une toux non productive et une altération de l'état de santé général (fatigue, perte de poids, fièvre).

    Si un patient est suspecté de développer une affection pulmonaire interstitielle, le traitement par la statine doit être arrêté.

    Diabète : certaines données suggèrent que les statines en tant que classe pharmacologique, augmenteraient la glycémie. Chez certains patients à risque élevé de survenue d'un diabète, les statines peuvent entraîner une hyperglycémie nécessitant l'instauration d'un traitement anti-diabétique. Ce risque est néanmoins compensé par la réduction du risque vasculaire sous statines et par conséquent il ne doit pas être un motif d'arrêt des statines. Les patients à risque (glycémie à jeun comprise entre 5,6 et 6,9 mmol/l, IMC > 30 kg/m², augmentation du taux des triglycérides, hypertension artérielle) devront faire l'objet d'une surveillance clinique et biologique conformément aux recommandations nationales.

    Acide acétylsalicylique (AAS)

    Un traitement concomitant par des anticoagulants (dérivés coumariniques, héparine) n'est pas recommandé et doit être généralement évité. Si un tel traitement concomitant ne peut pas être évité, une surveillance fréquente de l'INR (International Normalised Ratio) est indiquée et les patients doivent être avertis d'être attentifs à tout signe de saignement, en particulier digestif.

    Une étroite surveillance médicale est également nécessaire chez les patients présentant un asthme ou une rhinite allergique (l'AAS peut provoquer un urticaire, un angio-œdème ou un bronchospasme qui peuvent être sévères).

    Les patients ayant un antécédent d'ulcère gastroduodénal et/ou d'hémorragies digestives doivent éviter de prendre de l'AAS (qui peut provoquer irritation et saignement de la muqueuse gastrique). Si les signes et les symptômes hémorragiques persistent en raison de la présence d'AAS, le médecin peut interrompre le traitement par PRAVADUAL et opter pour un traitement par pravastatine ou une autre statine seule.

    Il convient d'être prudent chez les patients présentant une insuffisance hépatique (l'AAS étant métabolisé principalement par le foie, voir rubrique 5.2) ou une insuffisance rénale.

    Il n'est pas recommandé d'administrer conjointement cette substance active avec des uricosuriques tels que benzbromarone, probénécide, sulfinpyrazone (voir rubrique 4.5).

    L'AAS doit être utilisé avec précaution en cas de saignements menstruels très importants.

    Il est préférable d'interrompre le traitement par l'AAS avant une intervention chirurgicale (y compris une extraction dentaire) en raison du risque d'allongement du temps de saignement ou de l'aggravation d'un saignement. La durée de l'interruption du traitement avant l'intervention doit être déterminée au cas par cas, mais est habituellement d'une semaine.

    L'administration d'AAS chez l'enfant peut être associée à la survenue d'un syndrome de Reye. Le syndrome de Reye est une affection très rare qui atteint l'encéphale et le foie et qui peut être fatale. PRAVADUAL ne doit pas être administré aux enfants et adolescents de moins de 18 ans (voir rubrique 4.2).

    Les patients hypertendus doivent être surveillés attentivement.

    Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

    Pravadual

    Au cours des cinq études de prévention secondaire reprises dans la méta-analyse (CARE, LIPID, REGRESS, PLAC I, PLAC II), l'utilisation concomitante d'AAS et de pravastatine (N = 5 888) n'a pas été associée à une augmentation des effets indésirables comparativement à la pravastatine (N = 1 436) ou à l'AAS (N = 5 833) administrés seuls. Aucune différence significative d'effets indésirables n'a été constatée entre les sexes ou les groupes d'âge. La fréquence des événements indésirables est classée comme suit: très fréquent (≥ 1/10); fréquent (≥ 1/100, < 1/10); peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100); rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000); très rare (< 1/10000).

    Pravastatine

    Essais cliniques: la pravastatine a été étudiée à la dose de 40 mg au cours de sept études randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo, portant sur plus de 21 000 patients traités par pravastatine (N = 10 764) ou placebo (N = 10 719), représentant plus de 47 000 patient-années d'exposition à la pravastatine. Plus de 19 000 patients ont été suivis pendant une durée médiane de 4,8 à 5,9 ans.

    Les événements indésirables suivants ont été rapportés; aucun d'entre eux n'a été observé à une fréquence supérieure à 0,3 % dans le groupe traité par pravastatine, comparativement au groupe sous placebo.

    Troubles du système nerveux

    Peu fréquent: sensation vertigineuse, céphalées, troubles du sommeil, insomnies.

    Troubles oculaires

    Peu fréquent: troubles de la vision (notamment vision trouble et diplopie).

    Troubles gastro-intestinaux

    Peu fréquent: dyspepsie / pyrosis, douleur abdominale, nausées / vomissements, constipation, diarrhées, flatulences.

    Troubles de la peau et du système sous-cutané

    Peu fréquent: prurit, éruptions cutanées, urticaire, problèmes capillaires et du cuir chevelu (y compris alopécie).

    Troubles rénaux et des voies urinaires

    Peu fréquent: miction anormale (notamment dysurie, nycturie).

    Troubles des organes de reproduction et du sein

    Peu fréquent: troubles sexuels.

    Troubles généraux

    Peu fréquent: fatigue.

    Evénements présentant un intérêt clinique particulier.

    Muscles squelettiques: des effets sur les muscles squelettiques, par exemple des douleurs musculo-squelettiques, notamment des arthralgies, des crampes musculaires, des myalgies, une faiblesse musculaire et des concentrations de CPK élevées ont été rapportés dans les études cliniques. Dans le cadre des études CARE, WOSCOPS et LIPID, le pourcentage de myalgies (1,4 % sous pravastatine contre 1,4 % sous placebo), de faiblesse musculaire (0,1 % sous pravastatine contre < 0,1 % sous placebo) et l'incidence des concentrations de CPK > 3 fois la LSN et > 10 fois la LSN (1,6 % sous pravastatine contre 1,6 % sous placebo et 1,0 % sous pravastatine contre 1,0 % sous placebo, respectivement) a été similaire au placebo (voir rubrique 4.4).

    Effets hépatiques: des élévations des transaminases sériques ont été rapportées. Dans les trois études à long terme contrôlées contre placebo CARE, WOSCOPS et LIPID, la fréquence des anomalies marquées des concentrations d'ALAT et d'ASAT (> 3 fois la LSN) était similaire dans les deux groupes de traitement (≤ 1,2 %).

    Depuis la mise sur le marché

    En plus des événements cités ci-dessus, les événements indésirables suivants ont été rapportés depuis la mise sur le marché de la pravastatine:

    Troubles du système nerveux

    Très rare: polyneuropathie périphérique, en particulier en cas d'utilisation prolongée, paresthésie.

    Troubles du système immunitaire

    Très rare: réactions d'hypersensibilité: anaphylaxie, angio-œdème, syndrome pseudo-lupique érythémateux.

    Troubles gastro-intestinaux

    Très rare: pancréatite.

    Troubles hépato-biliaires

    Très rare: ictère, hépatite, nécrose hépatique fulminante.

    Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

    Très rare: rhabdomyolyse, qui peut être associée à une insuffisance rénale aiguë secondaire à la myoglobinurie, atteinte musculaire (voir rubrique 4.4).

    Cas isolés de problèmes tendineux, parfois compliqués par une rupture.

    Effets classe :

  • Cauchemar
  • Perte de mémoire
  • Dépression
  • Cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle, particulièrement dans les traitements au long cours (voir rubrique 4.4)
  • Diabète : La fréquence dépend de la présence ou non de facteurs de risque (glycémie à jeun ≥ 5,6 mmol/l, IMC > 30 kg/m², augmentation du taux des triglycérides, antécédents hypertension artérielle).
  • Acide acétyl salicylique (AAS)

    Les effets indésirables sont souvent dose-dépendants et sont dus à l'effet pharmacologique de l'AAS (voir rubrique 5.1). La plupart des effets indésirables affectent habituellement les voies digestives.

    Les patients ayant une allergie connue ou un asthme ont un risque accru de réactions d'hypersensibilité. Une hypersensibilité croisée avec d'autres AINS peut se développer.

    Troubles sanguins et du système lymphatique

    Fréquent: allongement du temps de saignement. Cet effet peut persister plusieurs jours après l'arrêt du traitement et être à l'origine d'un risque hémorragique en cas d'intervention chirurgicale ou provoquer des menstruations plus abondantes.

    Peu fréquent: hémorragie intra-cranienne, hématurie.

    Rare: syndrome hémorragique (épistaxis, saignement des gencives, hématémèse, méléna, etc.).

    Troubles endocriniens

    Très rare: hypoglycémie.

    Troubles du métabolisme et de la nutrition

    Très rare: l'AAS à faible dose peut réduire l'excrétion de l'acide urique (ce qui peut aboutir à une crise de goutte chez les patients prédisposés).

    Troubles du système nerveux central

    Rare: sensations vertigineuses, céphalées, acouphènes. Il s'agit généralement des premiers signes d'un surdosage (voir rubrique 4.9).

    Troubles gastro-intestinaux

    Très fréquent: troubles gastriques comme hyperacidité et nausées.

    Fréquent: vomissements, gastrite, saignement gastro-intestinal léger à modéré, diarrhée. En cas d'administration prolongée ou répétée, ces pertes sanguines peuvent aboutir à une anémie.

    Peu fréquent: saignement gastrique, ulcère gastrique.

    Très rare: perforation digestive.

    Troubles hépatobiliaires

    Très rare: insuffisance hépatique.

    Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

    Très rare: réactions cutanées sévères (par ex. érythème polymorphe exsudatif).

    Troubles rénaux et des voies urinaires

    Très rare: insuffisance rénale aiguë, particulièrement chez des patients présentant une insuffisance rénale, une décompensation cardiaque, un syndrome néphrotique pré-existant ou en cas de traitement diurétique concomitant.

    Réactions d'hypersensibilité

    Peu fréquent: urticaire, éruption cutanée, angio-œdème, rhinite, bronchospasme.

    Très rare: choc anaphylactique, aggravation des symptômes d'une allergie alimentaire.

    Déclaration des effets indésirables suspectés

    La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration: Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance www.ansm.sante.fr.

    Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n'a été mis en évidence lors de l'administration concomitante de pravastatine et d'AAS.

    Pravastatine

    + Fibrates

    L'utilisation des fibrates seuls est occasionnellement associée à des atteintes musculaires. Une augmentation du risque d'effets indésirables musculaires, notamment de rhabdomyolyse, a été décrite lorsque les fibrates sont associés à d'autres statines.

    Ces effets indésirables ne pouvant être exclus avec la pravastatine, l'utilisation concomitante de la pravastatine et des fibrates (par exemple le gemfibrozil, le fénofibrate) doit généralement être évitée (voir rubrique 4.4). Si cette association est jugée nécessaire, une surveillance étroite de l'état clinique et des CPK des patients sous un tel traitement est nécessaire.

    + Colestyramine / Colestipol

    L'administration concomitante conduit à une diminution d'environ 40 à 50 % de la biodisponibilité de la pravastatine. Aucune diminution cliniquement significative de la biodisponibilité ou de l'effet thérapeutique n'a été observée lorsque la pravastatine était administrée une heure avant ou quatre heures après la colestyramine ou une heure avant le colestipol (voir rubrique 4.2).

    + Ciclosporine

    L'administration concomitante de pravastatine et de ciclosporine conduit à une augmentation d'un facteur 4 environ de l'exposition systémique à la pravastatine. Toutefois, chez certains patients, l'augmentation de l'exposition à la pravastatine peut être plus importante. Une surveillance clinique et biochimique des patients recevant cette association est recommandée (voir rubrique 4.2).

    + Warfarine et autres anticoagulants oraux

    Les paramètres de biodisponibilité de la pravastatine à l'état d'équilibre n'ont pas été modifiés après administration de warfarine. L'administration chronique des deux produits n'a pas modifié l'action anticoagulante de la warfarine.

    + Produits métabolisés par le cytochrome P450

    La pravastatine n'est pas métabolisée à un degré cliniquement significatif par le système du cytochrome P450. C'est pourquoi, les produits métabolisés ou inhibiteurs du cytochrome P450 peuvent être ajoutés à un traitement équilibré par pravastatine sans induire de variation importante de la concentration plasmatique de pravastatine, contrairement à ce qui est observé avec d'autres statines. L'absence d'interaction pharmacocinétique significative avec la pravastatine a été spécifiquement démontrée avec plusieurs produits, notamment ceux qui sont des substrats / inhibiteurs du CYP3A4, par exemple, le diltiazem, le vérapamil, l'itraconazole, le kétoconazole, les inhibiteurs de protéase, le jus de pamplemousse et les inhibiteurs du CYP2C9 (par exemple le fluconazole).

    Dans l'une des deux études d'interaction médicamenteuse entre la pravastatine et l'érythromycine, une augmentation statistiquement significative de l'AUC de la pravastatine (70 %) et du Cmax (121 %) a été observée. Dans une étude similaire portant sur la clarithromycine, une augmentation statistiquement significative de l'AUC (110 %) et du Cmax (127 %) a été observée. Bien que ces modifications soient mineures, il convient de se montrer prudent lors de l'association de la pravastatine à l'érythromycine ou la clarithromycine.

    + Autres produits

    Dans des études d'interaction, aucune différence statistiquement significative en termes de biodisponibilité n'a été observée quand la pravastatine était administrée avec l'acide acétylsalicylique, les anti-acides (pris une heure avant la pravastatine), l'acide nicotinique ou le probucol.

    Acide acétylsalicylique

    L'utilisation de différents inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire, par exemple l'AAS, les AINS, la ticlopidine, le clopidogrel, le tirofiban, l'eptifibatide, augmente le risque de saignement, de même pour leur administration conjointe avec l'héparine et ses dérivés (hirudine, fondaparinux), les anticoagulants oraux et les thrombolytiques. Les paramètres cliniques et biologiques de l'hémostase doivent être surveillés régulièrement.

    Associations contre-indiquées

    + Méthotrexate (aux doses > 15 mg / semaine)

    L'association du méthotrexate à l'AAS augmente l'hématotoxicité du méthotrexate par diminution de sa clairance rénale par l'AAS. Aussi l'association du méthotrexate avec PRAVADUAL est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

    Associations déconseillées

    + Uricosuriques (benzbromarone, probénécide et sulfinpyrazone)

    Réduction de l'excrétion de l'acide urique par compétition au niveau de l'élimination rénale tubulaire de celui-ci.

    Associations faisant l'objet de précautions d'emploi

    + Diurétiques

    Risque d'insuffisance rénale aiguë due à la diminution de la filtration glomérulaire consécutive à la réduction de la synthèse rénale des prostaglandines. Hydrater le patient et surveiller la fonction rénale en début de traitement.

    + Corticostéroïdes

    L'utilisation concomitante de stéroïdes peut augmenter le risque de saignement ou d'ulcération gastrointestinale.

    + Méthotrexate aux doses inférieures à 15 mg / semaine

    L'association du méthotrexate à l'AAS augmente l'hématotoxicité du méthotrexate par diminution de sa clairance rénale par l'AAS. La numération-formule sanguine doit être contrôlée une fois par semaine durant les premières semaines de l'administration concomitante. Renforcer la surveillance en cas d'altération de la fonction rénale, même légère, ainsi que chez les patients âgés.

    + Héparine à dose curative ou chez les patients âgés

    Lors de l'administration conjointe d'AAS et d'héparine à dose curative ou chez les patients âgés, il y a augmentation du risque de saignement. Une surveillance étroite de l'INR, du TCA et/ou du temps de saignement doit être réalisée en cas d'administration concomitante des deux médicaments.

    Associations à prendre en compte

    + Autres anticoagulants (dérivés coumariniques, héparine à dose préventive), autres anti-agrégants plaquettaires et autres thrombolytiques

    Augmentation du risque de saignement.

    + AINS

    Augmentation du risque de saignement et de lésion des muqueuses gastro-intestinales, et accentuation de l'allongement du temps de saignement.

    + Anti-acides

    Les antiacides peuvent augmenter l'excrétion rénale de l'AAS par alcalinisation des urines.

    + Alcool

    Addition des effets lésionnels sur les muqueuses gastro-intestinales et accentuation de l'allongement du temps de saignement.

    PRAVADUAL est contre-indiqué pendant la grossesse et l'allaitement (voir rubrique 4.3).

    Grossesse

    Pravastatine: la pravastatine est contre-indiquée pendant la grossesse et doit être administrée aux femmes en âge de procréer uniquement si une conception est improbable et si ces patientes ont été informées du risque potentiel. Si une patiente prévoit ou déclare une grossesse, le médecin doit être immédiatement informé et l'administration de la pravastatine doit être arrêtée en raison du risque potentiel pour le fœtus.

    Acide acétylsalicylique: les effets de l'AAS peuvent inclure une inhibition du travail, une fermeture prématurée (intra-utérine) du canal artériel, une hypertension pulmonaire néonatale et une insuffisance tricuspidienne, une lésion rénale avec risque d'insuffisance rénale et oligo-hydramnios, des troubles de l'hémostase.

    Allaitement

    La pravastatine et l'acide acétylsalicylique sont excrétés en faibles quantités dans le lait maternel.

    PRAVADUAL n'a pas ou peu d'influence sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. Toutefois, lors de la conduite de véhicules ou de l'utilisation de machines, il convient de tenir compte de la survenue éventuelle de vertiges pendant le traitement.

    Pravastatine

    On dispose à ce jour d'une expérience limitée concernant le surdosage de pravastatine. Il n'existe pas de traitement spécifique en cas de surdosage. Dans un tel cas, le patient doit recevoir un traitement symptomatique et les mesures d'appoint qui s'imposent.

    Acide acétyl salicylique (AAS)

    Le surdosage est peu probable en raison de la faible quantité d'AAS présent dans PRAVADUAL. Toutefois, des cas d'intoxication (surdosage accidentel) chez les très jeunes enfants ou de surdosage thérapeutique chez les sujets âgés peuvent se présenter comme décrits ci-dessous.

    Les manifestations suivantes sont associées à une intoxication modérée: sensations vertigineuses, céphalées, acouphènes, confusion et symptômes gastro-intestinaux (nausées, vomissements et douleurs gastriques).

    Une intoxication sévère provoque des troubles graves de l'équilibre acidobasique. Une hyperventilation initiale aboutit à une alcalose respiratoire. Par la suite, une acidose respiratoire survient en raison d'un effet inhibiteur sur le centre respiratoire. Une acidose métabolique survient également en raison de la présence de salicylés.

    Les nourrissons et les enfants ne sont souvent vus qu'à un stade tardif de l'intoxication et ont donc généralement déjà atteint le stade d'acidose.

    Les manifestations suivantes peuvent également apparaître: hyperthermie et hypersudation aboutissant à une déshydratation, agitation, convulsions, hallucinations et hypoglycémie. Une dépression du système nerveux central peut aboutir à un coma, un collapsus cardiovasculaire et un arrêt respiratoire.

    La dose létale d'AAS est de 25 à 30 grammes. Une salicylémie supérieure à 300 mg/l (1,67 mmol/l) évoque une intoxication.

    L'ingestion d'une dose toxique impose l'hospitalisation. Si l'intoxication est modérée, l'on peut tenter de provoquer des vomissements. En cas d'échec, un lavage gastrique est indiqué. Du charbon activé (adsorbant) et du sulfate de sodium (laxatif) sont ensuite administrés. L'alcalinisation de l'urine (250 mmol de NaHCO3 pendant 3 heures) avec suivi du pH urinaire est indiquée.

    L'hémodialyse est le traitement de choix si l'intoxication est sévère. Le traitement des autres signes d'intoxication est symptomatique.

    Pravastatine sodique ...................................................................................................................... 40,00 mg

    Acide acétylsalicylique .................................................................................................................. 81,00 mg

    Pour un comprimé.

    Excipients: un comprimé contient 420,30 mg de lactose.

    Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

    Comprimé.

    Comprimé oblong avec une face de couleur jaune gravée «BMS» et l'autre face de couleur blanche à blanc cassé gravée «5171».

    Classe pharmacothérapeutique: hypolipidémiants / hypocholesterolémiants et hypotriglycéridémiants / inhibiteurs de la HMG-CoA réductase, Code ATC: C10BX02.

    Mécanisme d'action

    Pravastatine

    La pravastatine est un inhibiteur compétitif de l'hydroxy-3 méthyl-3 glutaryl coenzyme A (HMG-CoA) réductase, enzyme agissant dans les premières étapes de la biosynthèse du cholestérol et produit son effet hypolipidémiant de deux façons. En premier lieu, de par son inhibition compétitive réversible et spécifique de la HMG-CoA réductase, elle induit une diminution modérée de la synthèse de cholestérol intracellulaire. Cela induit une augmentation du nombre des récepteurs de LDL à la surface des cellules ainsi qu'un catabolisme via ces récepteurs et une clairance du cholestérol LDL circulant renforcés.

    En second lieu, la pravastatine inhibe la production des LDL en inhibant la synthèse hépatique du VLDL-cholestérol, précurseur du LDL-cholestérol.

    Chez les sujets sains, comme chez les patients hypercholestérolémiques, la pravastatine sodique abaisse les valeurs des paramètres lipidiques suivants: cholestérol total, LDL-cholestérol, apolipoprotéine B, VLDL-cholestérol et triglycérides; en revanche, le HDL-cholestérol et l'apolipoprotéine A sont quant à eux augmentés.

    Acide acétyl salicylique

    L'effet anti-thrombotique est dû à une acétylation irréversible de l'enzyme cyclo-oxygénase dans le thrombocyte, entraînant une inhibition de la formation du thromboxane A2.

    La liaison étant irréversible, l'effet persiste durant toute la vie de la plaquette (7-10 jours) et l'effet est cumulatif après administration de doses répétées.

    En conséquence, il est possible d'atteindre une inhibition maximale du thromboxane A2 après initiation par une dose de départ plus forte suivie d'une dose d'entretien plus faible pour pallier la formation de nouvelles plaquettes.

    Efficacité clinique

    PRAVADUAL

    La pravastatine et l'acide acétyl salicylique (AAS), composant cette association ont démontré leur efficacité séparément dans la prévention de la mortalité et de la morbidité cardiovasculaires chez les patients présentant des antécédents de maladie coronaire (infarctus du myocarde (IDM) ou angor). Leur utilisation concomitante est habituellement recommandée dans cette population. Une méta-analyse rétrospective reprenant cinq études de prévention secondaire apporte des preuves supplémentaires du bénéfice de cette association par rapport à chacun de ses composants.

    Le tableau 1 compare les événements cardiovasculaires observés chez les patients recevant l'association pravastatine / AAS et l'AAS seul, issus de la cohorte randomisée dans les cinq études (LIPID, CARE, REGRESS, PLAC I et PLAC II) ayant inclus un total de 14 671 patients.

    Tableau 1: nombre d'événements et réduction du risque sous l'association pravastatine / AAS comparativement à l'AAS administré seul

    Evénement

    Pravastatine/ AAS (N = 5 888)

    Placebo/ AAS (N = 5 833)

    Réduction du risque (95 % CI)

    Nombre (%) de patients

    IDM fatal ou non fatal

    445 (7,6)

    626 (10,7)

    31 % (22; 39)

    Décès d'origine coronaire ou IDM non fatal

    597 (10,1)

    830 (14,2)

    31 % (23; 38)

    AVC ischémique

    134 (2,3)

    183 (3,1)

    29 % (12; 43)

    Décès d'origine coronaire, IDM non fatal ou procédures de revascularisation

    1 218 (20,7)

    1 543 (26,5)

    24 % (18; 30)

    Décès d'origine coronaire, IDM non fatal, procédures de revascularisation ou AVC ischémique

    1 314 (22,3)

    1 661 (28,5)

    24 % (19; 30)

    Le tableau 2 compare les événements cardiovasculaires observés chez les patients ayant l'association pravastatine / AAS et la pravastatine seule, issus de la cohorte non randomisée n'ayant pas reçu d'AAS dans les cinq études.

    Tableau 2: nombre d'événements et réduction du risque sous l'association pravastatine / AAS comparativement à la pravastatine administrée seule

    Evénement

    Pravastatine/AAS (N = 5 888)

    Pravastatine administrée seule (N = 1 436)

    Réduction du risque (95 % CI)

    Nombre (%) de patients

    IDM fatal ou non fatal

    445 (7,6)

    125 (8,7)

    26 % (10; 39)

    Décès d'origine coronaire ou IDM non fatal

    597 (10,1)

    196 (13,7)

    37 % (25; 46)

    AVC ischémique

    134 (2,3)

    44 (3,1)

    31 % (3; 51)

    Décès d'origine coronaire, IDM non fatal ou procédures de revascularisation

    1 218 (20.7)

    308 (21,5)

    11 % (-0,6; 22)

    Décès d'origine coronaire, IDM non fatal, procédures de revascularisation ou AVC ischémique

    1 314 (22.3)

    341 (23,8)

    14 % (2; 23)

    Une analyse supportive indique que les effets de l'association pravastatine / AAS ont été confirmés au cours des cinq années de suivi.

    Patients âgés:

    Au cours des cinq études (CARE, LIPID, REGRESS, PLAC I, PLAC II) utilisées dans le cadre de la méta-analyse (voir ci-dessus), 35 % des patients étaient âgés de 65 ans et plus et 0,8 % étaient âgés de 75 ans et plus. Le nombre de patients âgés de 65 ans et plus dans chaque groupe de traitement était de: 1 982 (34 %) dans le groupe pravastatine / AAS, 534 (37 %) dans le groupe pravastatine / placebo, 2 017 (35 %) dans le groupe placebo / AAS et 534 (37 %) dans le groupe placebo / placebo. Aucune différence en terme de sécurité ou d'efficacité n'a été observée entre ces patients et les patients plus jeunes, toutefois une sensibilité plus grande chez certains individus plus âgés ne peut être exclue.

    L'étude PROSPER est un essai multicentrique randomisé, en double aveugle, contrôlé contre placebo, comparant l'effet de la pravastatine sur la prévention des événements vasculaires chez 5 804 patients âgés (plus de 70 ans) dans le cadre de la prévention primaire (à risque élevé de développer une maladie vasculaire) et secondaire (souffrant de maladie vasculaire).

    Les 2 804 hommes (48 %) et 3 000 femmes (52 %), dont l'âge moyen était de 75,3 ans (fourchette d'âge: 69 à 83 ans), ont été suivis pendant une durée moyenne de 3,2 ans. Chez les 2 565 patients souffrant de maladie vasculaire (prévention secondaire), le traitement par pravastatine (avec ou sans AAS) a réduit significativement le critère cardiovasculaire composite (décès coronaire, IDM non fatal, AVC fatal ou non fatal) de 22 % (p = 0,0061) comparativement au placebo (avec ou sans AAS).

    La pravastatine (avec ou sans AAS) a montré un taux d'événements indésirables similaire au placebo. Toutefois, un excès significatif de cancers a été observé dans le groupe pravastatine (8,5 %) comparativement au groupe placebo (6,8 %).

    Un tel excès de cancers n'a pas été observé dans les autres études avec la pravastatine. Soixante-trois pour cent (63 %) des patients ont reçu un traitement concomitant d'AAS dans les deux bras et aucune différence de profil ni de taux d'événements indésirables n'a été observée entre les deux groupes.

    PRAVADUAL

    Les Cmax et AUC de pravastatine et d'acide salicylique obtenus après administration concomitantes de 40 mg de pravastatine et de 81 mg d'acide acétyl salicylique tamponné ne diffèrent pas significativement de ceux obtenus par l'administration séparée des deux médicaments, ce qui indique qu'il n'existe pas d'interaction pharmacocinétique entre la pravastatine et l'AAS.

    Pravastatine

    Absorption:

    La pravastatine est administrée par voie orale sous forme active. Elle est rapidement absorbée; les pics sériques sont atteints 1 à 1,5 heure après l'ingestion. En moyenne, 34 % de la dose administrée par voie orale sont absorbés, avec une biodisponibilité absolue de 17 %.

    La présence d'aliments dans le tube digestif entraîne une réduction de la biodisponibilité, mais l'effet hypolipidémiant de la pravastatine est identique, qu'elle soit prise pendant ou en dehors de repas.

    Après absorption, 66 % de la pravastatine subit un effet de premier passage hépatique, principal site de son action ainsi que de la synthèse du cholestérol et de la clairance du LDL-cholestérol. Des études in vitro ont démontré que la pravastatine est transportée dans les hépatocytes, avec une entrée nettement moindre dans les autres cellules.

    Compte tenu de cet effet important de premier passage hépatique, les concentrations plasmatiques de la pravastatine n'ont qu'une valeur prédictive limitée de l'effet hypolipidémiant.

    Les concentrations plasmatiques sont proportionnelles aux doses administrées.

    Distribution:

    Environ 50 % de la pravastatine circulante sont liés aux protéines plasmatiques.

    Le volume de distribution est d'environ 0,5 l/kg.

    Une faible quantité de pravastatine passe dans le lait maternel.

    Métabolisme et élimination:

    La pravastatine n'est pas significativement métabolisée par le cytochrome P450 et ne semble pas non plus être un substrat ou un inhibiteur de la glycoprotéine P, mais plutôt un substrat d'autres protéines de transport. Après administration par voie orale, 20 % de la dose initiale sont éliminés dans l'urine et 70 % dans les fèces. La demi-vie d'élimination plasmatique de la pravastatine prise oralement est de 1,5 à 2 heures.

    Après administration intraveineuse, 47 % de la dose sont éliminés par excrétion rénale et 53 % par excrétion biliaire et biotransformation. Le principal produit de dégradation de la pravastatine est le métabolite isomérique 3-alpha-hydroxy. L'activité inhibitrice de ce métabolite sur la HMG-CoA réductase est de 1/10 à 1/40 de celle du composé mère.

    La clairance systémique de la pravastatine est de 0,81 l/h/kg et la clairance rénale est de 0,38 l/h/kg, ce qui indique une sécrétion tubulaire.

    Populations à risque:

    Insuffisance hépatique: chez les patients atteints de cirrhose alcoolique, l'exposition systémique à la pravastatine et à ses métabolites est accrue d'environ 50 % par rapport à un patient présentant une fonction hépatique normale.

    Insuffisance rénale: aucune modification significative n'a été observée chez les patients présentant une insuffisance rénale légère. Toutefois, une insuffisance rénale sévère ou modérée peut aboutir à un doublement de l'exposition systémique à la pravastatine et à ses métabolites.

    Acide acétyl salicylique (AAS)

    Absorption:

    Après une administration orale, l'AAS est rapidement absorbé dans la partie proximale de l'intestin grêle. La concentration plasmatique maximale est atteinte en 0,5 à 2 heures. Cependant, une très grande partie de la dose est hydrolysée dans la paroi gastrique au cours de l'absorption.

    L'absorption de l'AAS est généralement rapide et complète après administration orale.

    Les aliments diminuent la vitesse d'absorption mais pas la quantité d'AAS absorbée.

    Distribution:

    Le volume de distribution de l'AAS est d'environ 0,20 l/kg. Le premier métabolite formé à partir de l'AAS, l'acide salicylique qui est la forme anti-inflammatoire effective, est lié à 90 % aux protéines plasmatiques, principalement à l'albumine.

    L'acide salicylique diffuse lentement dans la synovie et le liquide synovial. Il traverse le placenta et passe dans le lait maternel.

    Métabolisme:

    L'AAS est principalement métabolisé en acide salicylique par hydrolyse. La demi-vie de l'AAS est courte, 15 à 20 minutes environ.

    L'acide salicylique est alors transformé en composés glyco et glycuronoconjugués et à l'état de traces en acide gentisique. Aux doses thérapeutiques plus élevées, la capacité de biotransformation de l'acide salicylique est saturée et la pharmacocinétique est non linéaire, ce qui aboutit à une prolongation de quelques heures à environ 24 heures de la demi-vie apparente d'élimination de l'acide salicylique.

    Elimination:

    L'excrétion s'effectue principalement par voie rénale.

    La réabsorption tubulaire de l'acide salicylique dépend du pH. L'alcalinisation des urines augmente la fraction excrétée d'acide salicylique inchangé d'environ 10 % à environ 80 %.

    Aucune donnée de sécurité préclinique spécifique à l'association fixe de pravastatine et d'AAS n'est disponible.

    Pravastatine

    D'après les études conventionnelles pharmacologiques d'innocuité, de toxicité à doses répétées et de toxicité sur la reproduction, il n'existe pas d'autres risques pour le patient que ceux attendus compte tenu du mécanisme d'action pharmacologique.

    Les études à doses répétées indiquent que la pravastatine peut induire une hépatotoxicité et une atteinte musculaire à des degrés variables; en général, les effets importants sur ces tissus ne sont apparus qu'à des doses au moins 50 fois supérieures à la dose maximale chez l'homme en mg/kg.

    Les études in vitro et in vivo de génotoxicité n'ont pas mis en évidence de risque mutagène.

    Chez la souris, une étude de carcinogénicité sur deux ans avec la pravastatine a démontré, aux doses de 250 et de 500 mg/kg/jour (≥ 310 fois la dose maximale chez l'homme en mg/kg), des augmentations statistiquement significatives de l'incidence des carcinomes hépatocellulaires chez les mâles et chez les femelles, et des adénomes pulmonaires chez les femelles uniquement. Chez le rat, une étude de carcinogénicité sur deux ans à la dose de 100 mg/kg/jour (125 fois la dose maximale chez l'homme en mg/kg), a montré une augmentation statistiquement significative de l'incidence des carcinomes hépatocellulaires chez les mâles uniquement.

    Les études de toxicologie de la reproduction chez les rats et les lapins n'ont pas produit d'effets indésirables sur la fertilité et n'ont pas mis en évidence de toxicité embryo-fétale ni de tératogénicité.

    Acide acétyl salicylique (AAS)

    Potentiel mutagène et cancérogène: l'AAS a été évalué lors de nombreuses études précliniques in vitro et in vivo. L'ensemble des résultats n'a pas suggéré d'effet mutagène.

    Il n'a pas été mis en évidence d'effet cancérogène de l'AAS chez l'animal.

    Lactose monohydraté, cellulose microcristalline, povidone, oxyde de magnésium lourd, croscarmellose sodique, oxyde de fer jaune (E172), stéarate de zinc, carbonate de calcium, carbonate de magnésium lourd, phosphate monosodique anhydre, amidon de maïs, acide citrique anhydre.

    Sans objet.

    Plaquettes thermoformées: 15 mois.

    Flacons (PEHD): 2 ans.

    6.4. Précautions particulières de conservation  

    Plaquettes thermoformées: A conserver à une température ne dépassant pas 25°C, dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de l'humidité.

    Flacons (PEHD): A conserver à une température ne dépassant pas 25°C. Conserver le flacon soigneusement fermé, à l'abri de l'humidité.

    14, 20, 28, 30, 50 ou 98 comprimés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).

    30 ou 90 comprimés en flacon (PEHD).

    Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

    Pas d'exigences particulières.

    Sans objet.

    Sans objet.

    Signaler une anomalie