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PRAMIPEXOLE ARROW 0,18 mg, comprimé sécable

  Présentation Prix * Remb.
* Tarif hors honoraire.
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Résumé des caractéristiques du produit

PRAMIPEXOLE ARROW est utilisé dans le traitement:

  • des symptômes de la maladie de Parkinson. PRAMIPEXOLE ARROW peut être utilisé seul ou en association à la lévodopa (autre médicament utilisé dans le traitement de la maladie de Parkinson).
  • Maladie de Parkinson

    Les comprimés sont à prendre par voie orale avec de l'eau au cours ou en dehors des repas.

    Fractionner la dose journalière totale en trois prises égales.

    Traitement initial

    La dose quotidienne doit être augmentée progressivement. Le traitement doit commencer à la dose de 0,264 mg de la forme base (0,375 mg de la forme sel) par jour, elle doit être augmentée ensuite tous les 5 à 7 jours. A condition que les patients ne présentent pas d'effets indésirables intolérables, la dose sera ajustée jusqu'à obtention de l'effet thérapeutique optimal.

    Schéma d'adaptation posologique de PRAMIPEXOLE ARROW

    Semaine

    Dose (mg de base)

    Dose totale/ jour (mg de base)

    Dose (mg de sel)

    Dose totale/ jour (mg de sel)

    1

    3×0,088

    0,264

    3×0,125

    0,375

    2

    3×0,18

    0,54

    3×0,25

    0,75

    3

    3×0,35

    1,1

    3×0,5

    1,50

    Si une posologie supérieure est nécessaire, la dose quotidienne peut être augmentée de 0,54 mg de forme base (0,75 mg de forme sel) par semaine, jusqu'à la dose maximale de 3,3 mg de forme base (4,5 mg de forme sel) par jour.

    Cependant, il est à noter que l'incidence des cas de somnolence est augmentée à des doses supérieures à 1,5 mg/jour (forme sel) (voir rubrique 4.8).

    Traitement d'entretien

    La posologie individuelle de pramipexole doit être comprise entre 0,264 mg de la forme base (0,375 mg de la forme sel) et au maximum 3,3 mg de la forme base (4,5 mg de la forme sel) par jour. Pendant la phase d'adaptation de dose des trois études pivot, il a été montré que l'efficacité thérapeutique apparaissait à une dose journalière de 1,1 mg de forme base (1,5 mg de forme sel). Les adaptations de doses doivent être réalisées en fonction de la réponse clinique et la survenue d'effets indésirables. Au cours des essais cliniques, 5 % des patients environ ont été traités à des doses quotidiennes inférieures à 1,1 mg de forme base (1,5 mg de forme sel). A un stade avancé de la maladie de Parkinson, des doses supérieures à 1,1 mg de forme base (1,5 mg de forme sel) par jour peuvent être nécessaires chez des patients lorsqu'une réduction de la dose de lévodopa est envisagée. Il est recommandé de réduire la dose de lévodopa pendant la phase d'adaptation de la dose de PRAMIPEXOLE ARROW et pendant la phase d'entretien, selon les réactions individuelles des patients (voir rubrique 4.5).

    Arrêt du traitement

    L'arrêt brutal d'un traitement dopaminergique peut entraîner un syndrome malin des neuroleptiques.

    L'arrêt du traitement par pramipexole doit donc être progressif avec décroissance des doses de 0,54 mg de la forme base (0,75 mg de la forme sel) par jour jusqu'à la dose de 0,54 mg de la forme base (0,75 mg de la forme sel) par jour. La dose doit ensuite être diminuée de 0,264 mg de la forme base (0,375 mg de la forme sel) par jour (voir rubrique 4.4).

    Posologie en cas d'insuffisance rénale

    L'élimination du pramipexole étant dépendante de la fonction rénale, le schéma des doses recommandées en début de traitement est le suivant:

    Chez les patients dont la clairance de la créatinine est supérieure à 50 ml/min, aucune diminution de la dose quotidienne ni de la fréquence des doses ne sont nécessaires.

    Si la clairance de la créatinine est comprise entre 20 et 50 ml/min, la dose journalière initiale de PRAMIPEXOLE ARROW doit être de 0,176 mg de forme base (0,25 mg de forme sel), fractionnée en deux prises de 0,088 mg de forme base chacune (0,125 mg de forme sel). La dose quotidienne de 1,57 mg de pramipexole base (2,25 mg de forme sel) ne doit pas être dépassée.

    Si la clairance de la créatinine est inférieure à 20 ml/min, il faut commencer par 0,088 mg de forme base (0,125 mg de forme sel) en une seule prise quotidienne. La dose quotidienne de 1,1 mg de pramipexole base (1,5 mg de forme sel) ne doit pas être dépassée.

    En cas d'altération de la fonction rénale survenant en cours de traitement, la dose journalière de PRAMIPEXOLE ARROW doit être réduite de façon proportionnelle à la diminution de la clairance de la créatinine: par exemple, si la clairance de la créatinine diminue de 30 %, alors la dose journalière de PRAMIPEXOLE ARROW devra être réduite de 30 %.

    La dose journalière peut être fractionnée en deux prises si la clairance de la créatinine est comprise entre 20 et 50 ml/min et être administrée en une seule prise si la clairance de la créatinine est inférieure à 20 ml/min.

    Posologie en cas d'insuffisance hépatique

    Une insuffisance hépatique ne nécessite pas en principe de diminution de la posologie, puisqu'environ 90 % du principe actif est éliminé par voie rénale. Toutefois, l'influence potentielle d'une insuffisance hépatique sur les paramètres pharmacocinétiques du pramipexole n'a pas été évaluée.

    Population pédiatrique

    La sécurité d'emploi et l'efficacité de PRAMIPEXOLE ARROW chez les enfants de moins de 18 ans n'ont pas été établies. L'utilisation de PRAMIPEXOLE ARROW dans la maladie de Parkinson pour une population pédiatrique n'est pas pertinente.

    Maladie de Gilles de la Tourette

    Population pédiatrique

    L'utilisation de PRAMIPEXOLE ARROW n'est pas recommandée chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans, étant donné que l'efficacité et la sécurité d'emploi n'ont pas été établies dans cette population.

    PRAMIPEXOLE ARROW ne doit pas être utilisé chez les enfants et les adolescents ayant une maladie de Gilles de la Tourette car la balance bénéfice-risque est négative pour cette maladie (voir rubrique 5.1).

    Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.

    Il est recommandé de réduire la dose selon le schéma décrit dans la rubrique 4.2 en cas d'utilisation de PRAMIPEXOLE ARROW chez les patients atteints de la maladie de Parkinson insuffisant rénaux.

    Hallucinations

    Les hallucinations sont un effet indésirable connu du traitement par les agonistes dopaminergiques et la lévodopa. Les patients doivent être informés de la possibilité de survenue d'hallucinations (le plus souvent visuelles).

    Dyskinésies

    A un stade avancé de la maladie de Parkinson, en association à la lévodopa, des dyskinésies peuvent apparaître lors de la phase initiale de traitement par PRAMIPEXOLE ARROW. Dans ce cas, la dose de lévodopa doit être réduite.

    Accès de sommeil d'apparition soudaine et somnolence

    L'administration du pramipexole a été associée à des cas de somnolence et des accès de sommeil d'apparition soudaine, en particulier chez les patients atteints de la maladie de Parkinson. Des accès de sommeil d'apparition soudaine, survenant au cours des activités quotidiennes, parfois sans prodromes ou signes d'alarme, ont été rapportés peu fréquemment. Les patients traités par PRAMIPEXOLE ARROW doivent être informés de ce risque et de la nécessité de prendre des précautions en cas d'utilisation d'un véhicule ou de machines. Les patients qui ont été sujets à une somnolence et/ou à des accès de sommeil d'apparition soudaine doivent s'abstenir de conduire ou d'utiliser des machines au cours du traitement par pramipexole. De plus, une réduction de la dose ou une interruption du traitement peuvent être envisagées. En raison de possibles effets additifs, il est recommandé d'utiliser le pramipexole avec précaution en cas d'association avec d'autres médicaments sédatifs ou l'alcool (voir rubriques 4.5, 4.7 et 4.8).

    Troubles du contrôle des impulsions

    Les patients traités par PRAMIPEXOLE ARROW doivent être régulièrement suivis pour l'apparition des troubles du contrôle des impulsions. Les patients et les soignants doivent être prévenus des symptômes comportementaux des troubles du contrôle des impulsions incluant des cas de jeux pathologiques, une libido accrue, une hypersexualité, des dépenses ou achats compulsifs, une frénésie alimentaire et une prise de nourriture compulsive peuvent survenir chez des patients traités par des agonistes dopaminergiques, dont le pramipexole . Une réduction de dosage / un arrêt progressif devrait être envisagé(e), si de tels symptômes apparaissent.

    Patients présentant des troubles psychotiques

    Les patients présentant des troubles psychotiques ne doivent être traités par des agonistes dopaminergiques que si le bénéfice potentiel est supérieur au risque encouru. L'association de médicaments antipsychotiques avec le pramipexole doit être évitée (voir rubrique 4.5).

    Surveillance ophtalmologique

    Une surveillance ophtalmologique est recommandée à intervalles réguliers ou lorsque des troubles de la vision apparaissent.

    Troubles cardiovasculaires sévères

    En cas de troubles cardiovasculaires sévères, une attention particulière s'impose. Il est recommandé de contrôler la pression artérielle, en particulier au début du traitement, compte tenu du risque d'hypotension orthostatique associé au traitement dopaminergique.

    Syndrome malin des neuroleptiques

    Des symptômes évocateurs d'un syndrome malin des neuroleptiques ont été rapportés lors de l'arrêt brutal d'autres traitements dopaminergiques (voir rubrique 4.2).

    Effets indésirables attendus

    Les effets indésirables suivants peuvent survenir lors d'un traitement par PRAMIPEXOLE ARROW : rêves anormaux, amnésie, symptômes comportementaux des troubles du contrôle des impulsions et des actes impulsifs comme l'augmentation de la prise de nourriture, les achats compulsifs, l'hypersexualité et le jeu pathologique ; confusion, constipation, idées délirantes, étourdissements, dyskinésie, dyspnée, fatigue, hallucinations, céphalées, hyperkinésie, hyperphagie, hypotension, insomnie, troubles de la libido, nausées, paranoïa, œdème périphérique, pneumonie, prurit, rash et autres hypersensibilités, agitation, somnolence, accès de sommeil d'apparition soudaine, syncope, troubles visuels notamment vue trouble et acuité visuelle diminuée, vomissement, perte de poids, prise de poids.

    L'analyse poolée des essais cliniques contrôlés contre placebo, ayant inclus un total de 1923 patients sous pramipexole et 1354 patients sous placebo, a montré que les évènements indésirables imputables au produit ont été fréquents dans les deux groupes. 63% des patients traités par pramipexole et 52% des patients sous placebo ont signalé au moins un évènement indésirable.

    Les tableaux 1 et 2 présentent la fréquence des effets indésirables lors des essais cliniques contrôlés contre placebo dans la maladie de Parkinson et dans une autre indication. Les effets indésirables reportés dans ces tableaux sont les effets ayant concernés 0,1% ou plus de patients traités par du pramipexole et décrits significativement plus fréquemment chez ces derniers que chez ceux sous placebo, ou ceux considérés comme cliniquement pertinents. La majorité des effets indésirables ont été de sévérité légère à modérée.

    Ces troubles ont été fréquents en début de traitement et la plupart ont tendu à disparaître lors de la poursuite de celui-ci.

    Au sein des classes de systèmes d'organes, les effets indésirables sont classés par ordre de fréquence (nombre attendu de patients qui présenteront l'effet indésirable), en utilisant la classification suivante : très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100 à 1 < 1/10), peu fréquents (≥ 1/1 000 à < 1/100), rares (≥ 1/10 000 à < 1/1000) ; très rares (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée à partir des données disponibles).

    Maladie de Parkinson, effets indésirables les plus fréquents

    Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥ 5 %) chez les patients atteints de maladie de Parkinson et dont la fréquence a été plus élevée sous pramipexole que sous placebo sont : nausées, dyskinésies, hypotension, étourdissements, somnolence, insomnie, constipation, hallucinations, céphalées et fatigue. L'incidence de la somnolence est augmentée à des doses supérieures à 1,5 mg de pramipexole sel/jour (voir rubrique 4.2).

    L'effet indésirable le plus fréquent en association avec la lévodopa est la dyskinésie. Une hypotension peut survenir au début du traitement, en particulier quand la dose de pramipexole est augmentée trop rapidement.

    Tableau 1 : Maladie de Parkinson

    Classe de système organe

    Effet indésirable

    Infections et infestations

    Peu fréquents

    Pneumonie.

    Troubles psychiatriques

    Fréquents

    Rêves anormaux, symptômes comportementaux des troubles du contrôle des impulsions et des actes impulsifs, confusion, hallucinations, insomnie, agitation.

    Peu fréquents

    Achats compulsifs, idées délirantes, hypersexualité, troubles de la libido, paranoïa, jeu pathologique.

    Fréquence Indéterminée

    Augmentation de la prise de nourriture, hyperphagie.

    Troubles du système nerveux

    Très fréquents

    Sensation vertigineuse, dyskinésie, somnolence.

    Fréquents

    Amnésie, céphalées.

    Peu fréquents

    Hyperkinésie, accès de sommeil d'apparition brutale, syncope.

    Affections oculaires

    Fréquents

    Troubles visuels notamment vue trouble et acuité visuelle diminuée.

    Troubles vasculaires

    Très fréquents

    Hypotension.

    Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

    Peu fréquents

    Dyspnée.

    Troubles du système gastro-intestinal

    Très fréquents

    Nausées.

    Fréquents

    Constipation, vomissements.

    Affections de la peau et du tissu sous-cutané

    Peu fréquents

    Hypersensibilité, prurit, rash.

    Troubles généraux et anomalies au site d'administration

    Fréquents

    Fatigue, œdème périphérique.

    Investigations

    Fréquents

    Perte de poids.

    Peu fréquents

    Prise de poids.

    Autre indication, effets indésirables les plus fréquents

    Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥ 5 %) chez les patients atteints d'une autre pathologie sont: nausées, céphalées, étourdissements et fatigue. Les cas de nausées et de fatigue rapportés sous pramipexole ont été plus fréquents chez les femmes (respectivement 20,8 % et 10,5 %) que chez les hommes (6,7 % et 7,3 % respectivement).

    Tableau 2 : Autre indication

    Classe système organe

    Effet indésirable

    Infections et infestations

    Peu fréquent

    Pneumonie.

    Troubles psychiatriques

    Fréquents

    Rêves anormaux, insomnie.

    Peu fréquents

    Etat confusionnel, hallucinations, troubles de la libido, agitation.

    Fréquence indéterminée

    Symptômes comportementaux des troubles du contrôle des impulsions et des actes impulsifs, comme l'augmentation de la prise de nourriture, les achats compulsifs, l'hypersexualité et le jeu pathologique, idées délirantes, hyperphagie, paranoïa.

    Troubles du système nerveux

    Fréquent

    Sensation vertigineuse, céphalées, somnolence.

    Peu fréquent

    Accès de sommeil d'apparition brutale, syncope.

    Fréquence indéterminée

    Amnésie, dyskinésie, hyperkinésie.

    Affections oculaires

    Peu fréquents

    Troubles visuels notamment vue trouble et acuité visuelle diminuée.

    Troubles vasculaires

    Peu fréquents

    Hypotension.

    Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

    Peu fréquents

    Dyspnée.

    Troubles du système gastro-intestinal

    Très fréquents

    Nausées.

    Fréquents

    Constipation, vomissement.

    Affections de la peau et du tissu sous-cutané

    Peu fréquents

    Hypersensibilité, prurit, rash.

    Troubles généraux et anomalies au site d'administration

    Fréquents

    Fatigue.

    Peu fréquents

    Œdème périphérique.

    Investigations

    Peu fréquents

    Prise de poids, perte de poids.

    Somnolence

    L'administration de pramipexole est fréquemment associée à des cas de somnolence et plus rarement à une somnolence diurne marquée et à des accès de sommeil d'apparition soudaine (voir aussi rubrique 4.4).

    Troubles de la libido

    L'administration de pramipexole est peu fréquemment associée à des troubles de la libido (augmentation ou diminution).

    Troubles du contrôle des impulsions

    Chez des patients traités par des agonistes dopaminergiques dont le pramipexole, un besoin de jouer pathologique, une augmentation de la libido, une hypersexualité, des dépenses ou achats compulsifs, une augmentation de la prise de nourriture et une prise de nourriture compulsive peuvent survenir (voir rubrique 4.4).

    Lors d'une étude transversale, rétrospective et cas-témoins incluant 3 090 patients souffrant de la Maladie de Parkinson, 13,6 % de l'ensemble des patients qui ont reçu un traitement dopaminergique ou un traitement non-dopaminergique ont présenté des symptômes de troubles du contrôle des impulsions au cours des six derniers mois. Les manifestations observées comprenaient le jeu pathologique, les achats compulsifs, l'augmentation de la prise de nourriture et le comportement sexuel compulsif (hypersexualité).

    Les facteurs de risque indépendants possibles des troubles du contrôle des impulsions comprenaient les traitements dopaminergiques et les doses élevées de traitement dopaminergique, un âge ≤ 65 ans, ne pas être marié et les antécédents familiaux rapportés de comportements de jeu.

    Déclaration des effets indésirables suspectés

    La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

    Liaison aux protéines plasmatiques

    Le taux de liaison du pramipexole aux protéines plasmatiques est très faible (< 20 %) et sa biotransformation est peu importante chez l'homme. Le risque d'interaction avec d'autres médicaments liés aux protéines plasmatiques ou éliminés par biotransformation est donc faible.

    Les médicaments anticholinergiques étant principalement éliminés par biotransformation, les interactions avec ce type de molécules sont peu probables bien qu'elles n'aient pas fait l'objet d'une étude spécifique. Il n'y a pas d'interaction pharmacocinétique avec la sélégiline et la lévodopa.

    Inhibiteurs/compétiteurs de la voie d'élimination rénale active

    La cimétidine réduit la clairance rénale du pramipexole d'environ 34 %, probablement par inhibition de la sécrétion tubulaire rénale active des produits cationiques. Par conséquent, les produits inhibant cette voie d'élimination rénale, ou éliminés par cette voie, tels que la cimétidine, l'amantadine et la mexilétine, peuvent interagir avec le pramipexole et entraîner une réduction de leur clairance et/ou de celle du pramipexole. En cas d'association avec l'un de ces produits, il est recommandé de réduire la dose de PRAMIPEXOLE ARROW.

    Association à la lévodopa

    Lorsque PRAMIPEXOLE ARROW est administré en association à la lévodopa, pendant la phase d'augmentation de la dose de pramipexole il est recommandé de diminuer la dose de lévodopa sans modifier la dose des autres antiparkinsoniens.

    En raison de possibles effets additifs, il est recommandé d'utiliser le pramipexole avec précaution en association avec d'autres médicaments sédatifs ou l'alcool (voir rubriques 4.4, 4.7 et 4.8).

    Médicaments antipsychotiques

    L'association de médicaments antipsychotiques avec le pramipexole doit être évitée (voir rubrique 4.4) par exemple si des effets antagonistes peuvent être attendus.

    Grossesse

    L'effet du traitement sur la grossesse et l'allaitement n'a pas été étudié dans l'espèce humaine. Les études menées chez des rats et des lapins n'ont pas montré d'effets tératogènes, mais des effets embryotoxiques chez le rat ont été observés à des doses maternotoxiques (voir rubrique 5.3).

    PRAMIPEXOLE ARROW ne doit être utilisé pendant la grossesse qu'en cas de nécessité absolue, c'est à dire si le bénéfice potentiel est jugé supérieur au risque pour le fœtus.

    Allaitement

    Le pramipexole inhibant la sécrétion de prolactine dans l'espèce humaine, il faut s'attendre à une inhibition de la lactation. Le passage du pramipexole dans le lait maternel n'a pas été étudié dans l'espèce humaine. Chez la rate, la concentration du principe actif marqué s'est avérée plus élevée dans le lait maternel que dans le plasma. En l'absence de données chez l'homme, il faut éviter d'utiliser PRAMIPEXOLE ARROW en cas d'allaitement. Si ce traitement s'avérait indispensable, l'allaitement devrait être interrompu.

    Fécondité

    Il n'existe pas de données disponibles chez l'homme ou non-cliniques sur la fécondité.

    PRAMIPEXOLE ARROW peut avoir une influence majeure sur la capacité à conduire et à utiliser des machines.

    Le traitement par pramipexole peut provoquer des hallucinations ou une somnolence.

    Les patients traités avec PRAMIPEXOLE ARROW qui sont sujets à une somnolence et/ou à des accès de sommeil d'apparition soudaine doivent être prévenus qu'ils devront s'abstenir de conduire ou d'effectuer des activités qui pourraient les exposer ou exposer des tiers à des risques graves ou mortels en cas d'altération de leur vigilance (par exemple l'utilisation de machines) et ce, jusqu'à l'arrêt de ces symptômes (voir rubriques 4.4, 4.5 et 4.8).

    Aucune donnée clinique n'est disponible quant au surdosage massif. On pourrait s'attendre à des effets indésirables liés aux propriétés pharmacodynamiques d'un agoniste dopaminergique, à type de nausées, vomissements, hyperkinésie, hallucinations, agitation et hypotension. Il n'existe pas d'antidote connu des agonistes dopaminergiques. En cas de signes de stimulation du système nerveux central, un neuroleptique peut être indiqué. Le traitement du surdosage repose sur des mesures générales de réanimation, avec lavage gastrique, remplissage vasculaire et une surveillance électrocardiographique.

    Chaque comprimé contient 0,18 mg de pramipexole équivalent à 0,25 mg de dichlorhydrate de pramipexole monohydraté.

    NB: Dans la littérature, les doses de pramipexole sont toujours exprimées par rapport à la forme salifiée. Dans ce texte, les doses seront exprimées à la fois pour la forme base et la forme sel (entre parenthèses).

    Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

    Comprimé sécable.

    Comprimé blanc à blanc cassé, ovale et plat, biseauté, gravé « PM2/PM2 » sur une face et «> />» sur l'autre face.

    Le comprimé peut être divisé en 2 demi-doses égales.

    Classe pharmacothérapeutique: Antiparkinsoniens, agonistes dopaminergiques, Code ATC: N04BC05.

    Le pramipexole est un agoniste dopaminergique qui se fixe avec une forte sélectivité et une forte spécificité sur les récepteurs dopaminergiques D2 au sein desquels il présente une affinité préférentielle pour les récepteurs D3 et exerce une activité intrinsèque complète.

    Le pramipexole atténue les déficits moteurs parkinsoniens en stimulant les récepteurs dopaminergiques du striatum. Des expérimentations animales ont montré qu'il inhibait la synthèse, la libération et le métabolisme de la dopamine.

    Les données neuropharmacologiques suggèrent que le système dopaminergique est impliqué dans ce syndrome.

    Chez des volontaires, on a noté une diminution dose-dépendante de la sécrétion de prolactine. Au cours d'un essai clinique chez des volontaires sains, dans lequel les doses de pramipexole comprimés à libération prolongée ont été augmentées plus rapidement (tous les 3 jours) que ce qui est recommandé, jusqu'à la dose de 3,15 mg de pramipexole base (4,5 mg de sel) par jour, une augmentation de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque a été observée. Ces effets n'ont pas été observés au cours des essais menés chez des patients.

    Essais cliniques dans la maladie de Parkinson

    Le pramipexole corrige les signes et symptômes de la maladie de Parkinson idiopathique. Des études cliniques contrôlées contre placebo ont inclus environ 1 800 patients à un stade I-V selon la classification de Hoehn et Yahr traités par le pramipexole. Parmi ces patients, environ 1 000 présentaient un stade avancé de la maladie, étaient traités en association avec la lévodopa et souffraient de complications motrices.

    Au cours des études cliniques contrôlées, l'efficacité du traitement par le pramipexole aux stades précoce et avancé de la maladie de Parkinson a été maintenue pendant 6 mois environ. Dans des études ouvertes de suivi menées sur des périodes de plus de trois ans, il n'y a pas eu de diminution de l'efficacité. Au cours d'une étude clinique contrôlée en double aveugle versus lévodopa, d'une durée de deux ans, le traitement initial par pramipexole a significativement retardé la survenue des complications motrices et a réduit leur fréquence.

    Ce retard de survenue des complications motrices sous pramipexole doit être mis en balance avec une amélioration plus importante de la fonction motrice avec la lévodopa (mesurée par la différence moyenne dans le score UPDRS). Dans le groupe pramipexole, l'incidence globale des hallucinations et des cas de somnolence était généralement plus élevée au cours de la phase de titration. Cependant, il n'y pas eu de différence significative au cours de la phase d'entretien. Ces points doivent être pris en considération lors de l'instauration d'un traitement par le pramipexole chez des patients atteints de la maladie de Parkinson.

    L'Agence Européenne du Médicament a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec du pramipexole dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans la maladie de Parkinson (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

    Essai clinique dans la maladie de Gilles de la Tourette

    L'efficacité du pramipexole (0,0625-0,5 mg/jour) chez des patients pédiatriques âgés de 6 à 17 ans atteints de la maladie de Gilles de la Tourette a été évaluée dans le cadre d'une étude clinique à doses flexibles, contrôlée contre placebo, randomisée, en double-aveugle d'une durée de 6 semaines. Au total, 63 patients ont été randomisés (43 dans le groupe pramipexole, 20 dans le groupe placebo). Le critère principal était la modification par rapport à l'état initial du score total des tics (Total Tic Score -TTS) sur l'échelle de sévérité globale des tics de Yale (Yale Global Tic Severity Scale - YGTSS).

    Aucune différence n'a été observée entre le pramipexole et le placebo pour le critère principal et les critères secondaires d'efficacité qui comprenaient le score total sur l'échelle YGTSS, l'impression globale d'amélioration du patient (Patient Global Impression of Improvement - PGI-I), l'impression globale clinique d'amélioration (Clinical Global Impression of Improvement - CGI-I) ou les impressions globales cliniques de la sévérité de la maladie (Clinical Global Impressions of Severity of Illness - CGI-S). Les événements indésirables survenant chez au moins 5 % des patients du groupe pramipexole et plus fréquemment que chez les patients sous placebo ont été: céphalée (27,9 %, 25 % sous placebo), somnolence (7,0 %, 5,0 % sous placebo), nausée (18,6 %, 10,0 % sous placebo), vomissements (11,6 %, 0,0 % sous placebo), douleur dans la partie supérieure de l'abdomen (7,0 %, 5,0 % sous placebo), hypotension orthostatique (9,3 %, 5,0 % sous placebo), myalgie (9,3 %, 5,0 % sous placebo), troubles du sommeil (7,0 %, 0,0 % sousplacebo), dyspnée (7,0 %, 0,0 % sous placebo) et infection des voies respiratoires supérieures (7,0 %, 5,0 % sous placebo). D'autres événements indésirables significatifs ayant conduit à la sortie de l'essai clinique des patients qui recevaient le pramipexole ont été: état confusionnel, trouble de la parole et aggravation de l'état (voir rubrique 4.2).

    Après administration orale, le pramipexole est rapidement et complètement absorbé. La biodisponibilité absolue est supérieure à 90 % et les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes au bout de 1 à 3 heures. La prise concomitante d'aliments ralentit la vitesse d'absorption sans diminuer l'absorption totale. La cinétique du pramipexole est linéaire et les taux plasmatiques ne présentent que peu de variations interindividuelles.

    Chez l'homme, le taux de liaison du pramipexole aux protéines est très faible (< 20 %) et le volume de distribution est important (400 l). Chez le rat, il a été observé des concentrations élevées dans le tissu cérébral (environ 8 fois supérieures aux concentrations plasmatiques).

    Chez l'homme, le pramipexole est faiblement métabolisé.

    Le pramipexole est essentiellement éliminé sous forme inchangée par voie rénale. Environ 90 % d'une dose marquée au carbone 14 est excrétée par voie rénale tandis que moins de 2 % sont retrouvés dans les selles. La clairance totale du pramipexole est d'environ 500 ml/min et la clairance rénale d'environ 400 ml/min. La demi-vie d'élimination (t1/2) est comprise entre 8 heures chez les patients jeunes et 12 heures chez les patients âgés.

    Les études de toxicité après doses réitérées ont montré que le pramipexole exerce des effets fonctionnels principalement au niveau de système nerveux central et du système génital femelle, probablement par exacerbation de son activité pharmacodynamique. Des diminutions des pressions systolique et diastolique et de la fréquence cardiaque ont été observées chez le cobaye, et chez le singe, il a été noté un effet hypotenseur.

    Les effets potentiels du pramipexole sur les fonctions de reproduction ont été étudiés chez le rat et le lapin. Le pramipexole n'a pas montré d'effet tératogène pour ces deux espèces, mais des effets embryotoxiques ont été mis en évidence chez le rat à des doses materno-toxiques.

    Etant donné le choix des espèces et le nombre limité de paramètres étudiés, les effets indésirables du pramipexole sur la grossesse et la fertilité masculine n'ont pas été totalement élucidés.

    Le pramipexole n'a pas montré d'effet génotoxique. Dans une étude de carcinogénèse, des rats mâles ont développé des hyperplasies et des adénomes des cellules de Leydig, dus à l'effet inhibiteur du pramipexole sur la prolactine. Cette manifestation n'apparaît pas cliniquement pertinente pour l'homme. Au cours de la même étude, il a été observé que l'administration de pramipexole à des doses supérieures ou égales à 2 mg/kg (de la forme sel) était associée à des dégénérescences de la rétine chez le rat albinos. Cette dernière manifestation n'a pas été mise en évidence chez le rat pigmenté ni lors d'une étude de carcinogénèse de deux ans chez la souris albinos ni chez les autres espèces étudiées.

    Mannitol, amidon de maïs, silice colloïdale anhydre, povidone, stéarate de magnésium.

    Sans objet.

    18 mois.

    6.4. Précautions particulières de conservation  

    A conserver à une température ne dépassant pas 25ºC.

    A conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de la lumière.

    30 ou 100 comprimés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium) de type « peel of » ou « push-through ».

    Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

    Pas d'exigences particulières.

    Sans objet.

    Sans objet.

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