PRADAXA 75 mg, gélule

Dabigatran étexilate (mésilate de)

Gélule

  Présentation Prix * Remb.
10 plaquette(s) thermoformée(s) aluminium copolymères chlorure de vinyle/acétate de vinyle acrylate PVC PVC-Aluminium de 1 gélule(s) 11,15 € 65%
30 plaquette(s) thermoformée(s) aluminium copolymères chlorure de vinyle/acétate de vinyle acrylate PVC PVC-Aluminium de 1 gélule(s) 33,49 € 65%
60 plaquette(s) thermoformée(s) aluminium copolymères chlorure de vinyle/acétate de vinyle acrylate PVC PVC-Aluminium de 1 gélule(s) 64,18 € 65%
* Tarif hors honoraire.
Notices
Fichier
Aucune notice disponible
Avis de transparence
Fichier
Aucun avis disponible
Études
Fichier
Aucune étude disponible

Résumé des caractéristiques du produit


Prévention primaire des événements thromboemboliques veineux chez les patients adultes ayant
bénéficié d'une chirurgie programmée pour prothèse totale de hanche ou de genou.


Posologie
Prévention primaire des événements thromboemboliques veineuxenchirurgie orthopédique(pETEVp
enchirurgie orthopédique)
Patients bénéficiant d'une chirurgie programmée pour prothèse totale de genou
La dose recommandée de Pradaxa est de 220mg par jour, soit 2gélules de 110mg en une prise.
Il
est recommandé d'instaurer le traitement par voie orale à la posologie d'une seule gélule 1 à
4heures après la fin de l'intervention chirurgicale puis de poursuivre à la posologie de 2gélules une
fois par jour pour une durée totale de traitement de 10jours.
Patients bénéficiant d'une chirurgie programmée pour prothèse totale de hanche
La dose recommandée de Pradaxa est de 220mg par jour, soit 2gélules de 110mg en une prise.
Il
est recommandé d'instaurer le traitement par voie orale à la posologie d'une seule gélule 1 à
4heures après la fin de l'intervention chirurgicale puis de poursuivre à la posologie de 2gélules une
fois par jour pour une durée totale de traitement de 28 à 35jours.
Pour les groupes de patients suivants, la dose recommandée de Pradaxa est de 150mg par jour, soit
2gélules de 75mg en une prise:
-patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine,
ClCr30-50mL/
min) [voir Insuffisance rénale (pETEVpenchirurgie orthopédique)]
-patients traités de façon concomitante par le vérapamil, l'amiodarone, la quinidine [voir
Administration concomitante de Pradaxa et des inhibiteurs faiblesà modérés de la

P-gl
ycoprotéine (P-gp) (amiodarone, quinidine ou vérapamil) (pETEVp enchirurgie
orthopédique)]
-patients âgés de 75ans ouplus [voir Sujets âgés (pETEVpenchirurgie orthopédique)]
Pour l'une ou l'autre chirurgie, si l'hémostase n'est pas contrôlée, le traitement doit être instauré plus
tard. Si le traitement n'est pas instauré le jour de l'intervention, la posologie doit être de 2gélules une
fois par jour, dès le début.
Évaluation de la fonction rénale (pETEVp enchirugie orthopédique) :
Pour tous les patients :
-Avant l'initiation d'un traitement par Pradaxa, la fonction rénale doit être évaluée en calculant
la clairance de la créatinine (ClCr) afin d'exclure les patients présentant une insuffisance rénale
sévère (ClCr<30mL/min) (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2). Pradaxa est contre-indiqué chez les
patients présentant une insuffisance rénale sévère
-La fonction rénale doit êtreégalement évaluée lorsqu'une altération de la fonction rénale est
suspectée pendant le traitement (par exemple en cas d'hypovolémie, de déshydratation ou
d'association avec certains médicaments)
La méthode d'évaluation de la fonction rénale (ClCr en mL/min) lors du développement clinique de
Pradaxa était celle de Cockcroft-Gault. La formule est la suivante :
-Si lacréatininémie est exprimée en ?mol/L:
1,23 x (140-age [années]) ?poids [kg] (?0,85 pour les femmes)
créatininémie [?mol/L]
-Si la créatininémie est exprimée en mg/dL :
(140-age [années]) ?poids [kg] (?0,85 pour les femmes)
72 ?créatininémie[mg/dL]
Cette méthode est recommandée pour évaluer la ClCrdes patients avant et pendant le traitement par
Pradaxa.
Populations particulières
Insuffisance rénale(pETEVpenchirurgie orthopédique)
Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (ClCr<30mL/min), le traitement par
Pradaxa est contre-indiqué (voir rubrique 4.3).
Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (ClCr30-50mL/
min), il existe peu de
données cliniques. Ces patients doivent être traités avec prudence. La dose recommandée est de
150mg une fois par jour, soit 2gélules de 75mg en une prise (voir rubriques 4.4 et 5.1).
Administration concomitante de Pradaxa et des inhibiteurs faibles à modérés dela P-glycoprotéine
(P-gp) (amiodarone, quinidine ou vérapamil) (pETEVpenchirurgie orthopédique)
La posologie de Pradaxa doit être réduite à 150mg/j
our, soit 2gélules de 75mg e
n une prise,chez les
patients traités à la fois par dabigatran etexilate et amiodarone, quinidine ou vérapamil (voir rubriques
4.4 et 4.5). Dans cette situation, Pradaxa et le médicament inhibiteur de la P-glycoprotéine doivent être
pris simultanément.

Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée et traités de façon concomitante par
dabigatran etexilate et vérapamil, une diminution de la posologie de Pradaxa à 75mg par jour doit être
envisagée (voir rubriques 4.4 et 4.5).
Sujets âgés(pETEVpenchirurgie orthopédique)
Chez les patients âgés (plus de 75ans), il existe peu de données cliniques. Ces patients doivent être
traités avec prudence. La dose recommandée est de 150mg une fois par jour, soit 2gélules de 75mg
en une prise (voir rubriques 4.4 et 5.1).
L'insuffisance rénale étant fréquente chez les patients âgés (>75ans), la fonction rénale doit être
évaluée en calculant la ClCr avant l'initiation d'un traitement par Pradaxa afin d'exclure les patients
présentant une insuffisance rénale sévère (ClCr<30mL/min). Au cours du traitement, la fonction
rénale doit êtreégalementévaluée dans lessituations cliniques pour lesquelles la fonction rénale
pourrait être altérée (en cas d'hypovolémie, dedeshydratationoud'association aveccertains
médicaments par exemple) (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2).
Insuffisance hépatique (pETEVpenchirurgie orthopédique)
Les patients présentant un taux d'enzymes hépatiques supérieur à deux fois la limite supérieure de la
normale (LSN) ont été exclus des essais cliniquesévaluant la prevention des ETEV après une
chirurgie programmée pour prothèse totale de hanche ou de genou. Aucune expérience de traitement
n'est disponible pour cette sous-population de patients etl'administration de Pradaxa n'est donc pas
recommandée (voir rubriques 4.4 et 5.2). Une insuffisance hépatique ou une maladie hépatique
susceptible d'avoir un impact sur la survie sont contre-indiquées (voir rubrique 4.3).
Poids (pETEVpenchirurgie orthopédique)
L'expérience clinique à la posologie recommandée est très restreinte chez les patients pesant moins de
50kg ou plus de 110kg. Sur la base des données cliniques et pharmacocinétiques disponibles, aucune
adaptation de la dose n'est nécessaire (voir rubrique 5.2),mais une surveillance clinique étroite est
recommandée (voir rubrique 4.4).
Sexe(pETEVpenchirurgie orthopédique)
Sur la basedesdonnées cliniques et pharmacocinétiques disponibles, aucune adaptation de la dose
n'est nécessaire (voir rubrique 5.2).
Changement de traitement(pETEVpenchirurgie orthopédique)
Passage de Pradaxa à un anticoagulant par voie parentérale
Il
est recommandé d'attendre 24heures après la dernière dose de Pradaxa avant le passage à un
anticoagulant par voie parentérale (voir rubrique 4.5).
Passage d'un anticoagulant par voie parentéraleà Pradaxa
Il
convient d'arrêter l'anticoagulant par voie parentérale et d'administrer le dabigatran etexilate0 à
2heures avant l'heure prévue d'administration de l'autre traitement, ou au moment de l'arrêt de ce
dernier dans le cas d'un traitement continu (par exemple, héparine non fractionnée (HNF) par voie
intraveineuse)(voir rubrique 4.5).

Population pédiatrique (pETEVpen chirurgie orthopédique)
Il
n'y a pas d'utilisation justifiée de Pradaxa dans la population pédiatrique dans l'indication:
prévention primaire des événements thromboemboliques veineux chez les patients ayant bénéficié
d'une chirurgie programmée pour prothèse totale de hanche ou de genou.
Dose oubliée (pETEVp enchirurgie orthopédique)
Il
est recommandé de poursuivre le dabigatran etexilate à la dose quotidienne habituelle le lendemain à
la même heure.
Ne pas prendre de dose double pour compenser la dose oubliée.
Mode d'administration(pETEVpenchirurgie orthopédique)
Les gélules de Pradaxa peuvent êtres prisesavec ou sans aliments. Elles doivent être avalées entières
avec un verre d'eau pour faciliter la distributiondans l'estomac.
Les patients doivent avoir pour instruction de ne pas ouvrir les gélules, car cela pourrait augmenter le
risque de saignement (voir rubriques 5.2 et 6.6).


-Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmentionnés à la rubrique 6.1
-Insuffisance rénale sévère (ClCr<30mL/
min) (voir rubrique 4.2)
-Saignement évolutif cliniquement significatif
-Lésion ou maladie jugée à risque significatif de saignement majeur. Ceci s'applique à une
ulcération gastrointestinale en cours ou récente, à la présence de néoplasies malignes à haut
risque de saignement, à une lésion cérébrale ou rachidienne récente, à une intervention
chirurgicale cérébrale, rachidienne ou ophtalmique récente, à une hémorragie intracrânienne
récente, auxvarices oesophagiennes connues ou suspectées, auxmalformations
artérioveineuses, à un anévrisme vasculaire ou à une anomalie vasculaire majeure
intrarachidienne ou intracérébrale
-Traitement concomitant avec tout autre anticoagulant, par exemple héparine non-fractionnée
(HNF), héparinesde bas poids moléculaire (énoxaparine, dalteparine, etc), dérivésde l'héparine
(fondaparinux, etc), anticoagulants oraux (warfarine, rivaroxaban, apixaban, etc), sauf dans les
circonstances particulières de changement de traitement anticoagulant(voir rubrique 4.2)ou en
cas d'administration d'HNF aux doses nécessaires aumaintien de la perméabilité d'un cathéter
central veineux ou artériel (voir rubrique 4.5)
-Insuffisance hépatique ou maladie du foie susceptible d'avoir un impact sur la survie
-Traitement concomitant avec le kétoconazoleadministré par voie systémique, la ciclosporine,
l'itraconazoleet la dronédarone (voir rubrique 4.5)
-Porteursde prothèses valvulaires cardiaques nécessitant un traitement anticoagulant (voir
rubrique 5.1)


pris simultanément.

Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée et traités de façon concomitante par
dabigatran etexilate et vérapamil, une diminution de la posologie de Pradaxa à 75mg par jour doit être
envisagée (voir rubriques 4.4 et 4.5).
Sujets âgés(pETEVpenchirurgie orthopédique)
Chez les patients âgés (plus de 75ans), il existe peu de données cliniques. Ces patients doivent être
traités avec prudence. La dose recommandée est de 150mg une fois par jour, soit 2gélules de 75mg
en une prise (voir rubriques 4.4 et 5.1).
L'insuffisance rénale étant fréquente chez les patients âgés (>75ans), la fonction rénale doit être
évaluée en calculant la ClCr avant l'initiation d'un traitement par Pradaxa afin d'exclure les patients
présentant une insuffisance rénale sévère (ClCr<30mL/min). Au cours du traitement, la fonction
rénale doit êtreégalementévaluée dans lessituations cliniques pour lesquelles la fonction rénale
pourrait être altérée (en cas d'hypovolémie, dedeshydratationoud'association aveccertains
médicaments par exemple) (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2).
Insuffisance hépatique (pETEVpenchirurgie orthopédique)
Les patients présentant un taux d'enzymes hépatiques supérieur à deux fois la limite supérieure de la
normale (LSN) ont été exclus des essais cliniquesévaluant la prevention des ETEV après une
chirurgie programmée pour prothèse totale de hanche ou de genou. Aucune expérience de traitement
n'est disponible pour cette sous-population de patients etl'administration de Pradaxa n'est donc pas
recommandée (voir rubriques 4.4 et 5.2). Une insuffisance hépatique ou une maladie hépatique
susceptible d'avoir un impact sur la survie sont contre-indiquées (voir rubrique 4.3).
Poids (pETEVpenchirurgie orthopédique)
L'expérience clinique à la posologie recommandée est très restreinte chez les patients pesant moins de
50kg ou plus de 110kg. Sur la base des données cliniques et pharmacocinétiques disponibles, aucune
adaptation de la dose n'est nécessaire (voir rubrique 5.2),mais une surveillance clinique étroite est
recommandée (voir rubrique 4.4).
Sexe(pETEVpenchirurgie orthopédique)
Sur la basedesdonnées cliniques et pharmacocinétiques disponibles, aucune adaptation de la dose
n'est nécessaire (voir rubrique 5.2).
Changement de traitement(pETEVpenchirurgie orthopédique)
Passage de Pradaxa à un anticoagulant par voie parentérale
Il
est recommandé d'attendre 24heures après la dernière dose de Pradaxa avant le passage à un
anticoagulant par voie parentérale (voir rubrique 4.5).
Passage d'un anticoagulant par voie parentéraleà Pradaxa
Il
convient d'arrêter l'anticoagulant par voie parentérale et d'administrer le dabigatran etexilate0 à
2heures avant l'heure prévue d'administration de l'autre traitement, ou au moment de l'arrêt de ce
dernier dans le cas d'un traitement continu (par exemple, héparine non fractionnée (HNF) par voie
intraveineuse)(voir rubrique 4.5).

Population pédiatrique (pETEVpen chirurgie orthopédique)
Il
n'y a pas d'utilisation justifiée de Pradaxa dans la population pédiatrique dans l'indication:
prévention primaire des événements thromboemboliques veineux chez les patients ayant bénéficié
d'une chirurgie programmée pour prothèse totale de hanche ou de genou.
Dose oubliée (pETEVp enchirurgie orthopédique)
Il
est recommandé de poursuivre le dabigatran etexilate à la dose quotidienne habituelle le lendemain à
la même heure.
Ne pas prendre de dose double pour compenser la dose oubliée.
Mode d'administration(pETEVpenchirurgie orthopédique)
Les gélules de Pradaxa peuvent êtres prisesavec ou sans aliments. Elles doivent être avalées entières
avec un verre d'eau pour faciliter la distributiondans l'estomac.
Les patients doivent avoir pour instruction de ne pas ouvrir les gélules, car cela pourrait augmenter le
risque de saignement (voir rubriques 5.2 et 6.6).
4.3Contre-indications
-Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmentionnés à la rubrique 6.1
-Insuffisance rénale sévère (ClCr<30mL/
min) (voir rubrique 4.2)
-Saignement évolutif cliniquement significatif
-Lésion ou maladie jugée à risque significatif de saignement majeur. Ceci s'applique à une
ulcération gastrointestinale en cours ou récente, à la présence de néoplasies malignes à haut
risque de saignement, à une lésion cérébrale ou rachidienne récente, à une intervention
chirurgicale cérébrale, rachidienne ou ophtalmique récente, à une hémorragie intracrânienne
récente, auxvarices oesophagiennes connues ou suspectées, auxmalformations
artérioveineuses, à un anévrisme vasculaire ou à une anomalie vasculaire majeure
intrarachidienne ou intracérébrale
-Traitement concomitant avec tout autre anticoagulant, par exemple héparine non-fractionnée
(HNF), héparinesde bas poids moléculaire (énoxaparine, dalteparine, etc), dérivésde l'héparine
(fondaparinux, etc), anticoagulants oraux (warfarine, rivaroxaban, apixaban, etc), sauf dans les
circonstances particulières de changement de traitement anticoagulant(voir rubrique 4.2)ou en
cas d'administration d'HNF aux doses nécessaires aumaintien de la perméabilité d'un cathéter
central veineux ou artériel (voir rubrique 4.5)
-Insuffisance hépatique ou maladie du foie susceptible d'avoir un impact sur la survie
-Traitement concomitant avec le kétoconazoleadministré par voie systémique, la ciclosporine,
l'itraconazoleet la dronédarone (voir rubrique 4.5)
-Porteursde prothèses valvulaires cardiaques nécessitant un traitement anticoagulant (voir
rubrique 5.1)
4.4Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Insuffisance hépatique
Les patients présentant un taux d'enzymes hépatiques supérieur à 2-fois la limite supérieure de la
normale (LSN) ont été exclus des essais cliniques contrôlésévaluant le dabigatran dans la prévention
des ETEV après une chirurgie programmée pour prothèse totale de hanche ou de genou.Aucune
expérience clinique n'est disponible pour cette sous-population de patients et l'administration de
Pradaxa n'est donc pas recommandée dans cette population.

Risque hémorragique
Le dabigatran etexilate doit être utilisé avec prudence chez les sujets présentant un risque
hémorragique accruet encas d'administration concomitante avecdes médicaments altérant
l'hémostasepar inhibition de l'agrégation plaquettaire. Au cours du traitement avec dabigatran
etexilate, un saignement peut se produire à n'importe quel endroit. Une chute inexpliquée du taux
d'hémoglobine et/ou de l'hématocrite ou une baisse de la pression artérielle doivent faire rechercher
une source de saignement.
Certains facteurssont associés à une augmentation des taux plasmatiques de dabigatran, notamment
une fonction rénale diminuée (ClCr30-50mL/
min), l'âge ?75ans, un faible poids <50kg, ou une
co-médication avec des inhibiteurs faibles à modérés de la P-gp (par exemple amiodarone, quinidine
ou vérapamil) (voir rubriques4.2, 4.5 et 5.2).
L'
utilisation concomitante de ticagrelor augmente l'exposition au dabigatran et peut présenter des
interactions pharmacodynamiques, ce qui peut entraîner une augmentation durisque de saignement
(voir rubrique 4.5).
L'administration d'acide acétylsalicylique (AAS), de clopidogrel ou d'anti-inflammatoires
non-stéroïdiens (AINS), ainsi que la présence d'une oesophagite, d'unegastrite ou d'un reflux
gastro-oesophagien,augmentent le risque de saignementgastro-intestinal(GI).L'administration d'un
IPP peut être envisagée pour prévenir les saignements GI.
Le risque de saignement peut être augmenté chez les patients traités de façon concomitante par des
inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) ou des inhibiteurs sélectifs de la recapture
de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSNA) (voir rubrique 4.5).
Une surveillance clinique étroite (recherche de signes d'hémorragies ou d'anémie) est recommandée
pendant toute la durée du traitement, en particuliersi des facteurs de risque sont associés (voir
rubrique 5.1).

Le tableau1 récapituleles facteurs pouvant majorer le risque hémorragique.Veuillez également vous
référer aux contre-indications de la rubrique 4.3.
Facteurs pharmacodynamiques et
pharmacocinétiques
Age?75ans
Facteurs augmentant les taux plasmatiques de
dabigatran
Majeur:
-Insuffisance rénale modérée
(ClCr30-50mL/
min)
-Traitement concomitant avec un inhibiteur
de la P-gp(certains inhibiteurs de la P-gp
sont contre-indiqués, voir rubriques 4.3 et


Résumé du profil de sécuritéd'emploi
Au total, 10795patients ont reçu au moins une dose du médicament à l'étude lors de 6essais
contrôlés dans la prévention des ETEV. Parmi ces patients, 6684 ont reçu 150mg ou 220mg/j
our de
Pradaxa.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont été des saignements, survenant au total chez
environ 14% des patients. La fréquence des événements hémorragiques majeurs (incluant les
saignements au niveau de la plaie) a été inférieure à 2%.
Bien que de fréquence rare dans les essais cliniques, des saignements majeurs ou sévères peuvent
survenir et, indépendamment de la localisation, peuvent conduire à un handicap, à une menace du
pronostic vital, voire même à une issue fatale.
Tableau résumé des effets indésirables
Le tableau4présente les effets indésirables classés par système classe organe et fréquence selon la
convention suivante: très fréquent (?1/10);fréquent (?1/100à<1/10);peu fréquent (?1/1000à
<1/100); rare (?1/10000à<1/1000); très rare (<1/10000); fréquence indéterminée (ne peut pas
être évaluée à partir des données disponibles).
Système classe organe/terme préférentiel
Affections hématologiques et du système lymphatique
Diminution de l'hémoglobinémieFréquent
AnémiePeu fréquent
Diminution de l'hématocritePeu fréquent
ThrombopénieRare

Affections du système immunitaire
Hypersensibilité médicamenteusePeu fréquent
Réaction anaphylactiqueRare
Angio-oedèmeRare
UrticaireRare
RashRare
PruritRare
BronchospasmeFréquence indéterminée
Affections du système nerveux
Hémorragie intracrânienneRare
Affections vasculaires
HématomePeu fréquent
Hémorragie de la plaiePeu fréquent
Hémorragie Rare
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Epistaxis Peu fréquent
HémoptysieRare
Affections gastro-intestinales
Hémorragie gastro-intestinalePeu fréquent
Hémorragie rectalePeu fréquent
Hémorragie hémorroïdairePeu fréquent
DiarrhéePeu fréquent
NauséePeu fréquent
VomissementsPeu fréquent
Ulcère
gastro-intestinal, incluant
l'ulcère
de
l'oesophage
Rare
Gastro-oesophagiteRare
Reflux gastro-oesophagienRare
Douleurs abdominalesRare
DyspepsieRare
DysphagieRare
Affections hépatobiliaires
Anomalie
de
la
fonction
hépatique/anomalie
des
tests de la fonction hépatique
Fréquent
Augmentation de l'alanine aminotransférasePeu fréquent
Augmentation de l'aspartate aminotransférasePeu fréquent
Augmentation des enzymes hépatiquesPeu fréquent
HyperbilirubinémiePeu fréquent
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Hémorragie cutanéePeu fréquent
Affections musculo-squelettiques et systémiques
HémarthrosePeu fréquent
Affections du rein et des voies urinaires
Hémorragie du tractus uro-génital, incluant
l'hématurie
Peu fréquent
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Hémorragie au site d'injectionRare
Hémorragie au site d'un cathéterRare
Sécrétion sanglanteRare
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
Hémorragie traumatiquePeu fréquent
Hématome post-interventionnelPeu fréquent
Hémorragie post-interventionnellePeu fréquent
Sécrétion post-interventionnellePeu fréquent

Sécrétion de la plaiePeu fréquent
Hémorragie au site d'incisionRare
Anémie postopératoireRare
Actes médicaux et chirurgicaux
Drainage de la plaieRare
Drainage post interventionnelRare
Saignement
Le tableau5donne, en fonction de la dose,le nombre (yb\f de patients ayant présenté des effets
indésirables hémorragiques au cours de la période de traitement,lors des deux essais cliniques pivots
menés dans la prévention des ETEV.
Dabigatran etexilate
150mg
n (yb\f
Dabigatran etexilate
220mg
n (yb\f
Enoxaparine
n (yb\f
Traités1866(100,0y?'1825(100,0y?'1848(100,0y?'
Hémorragie majeure24(1,3y?'33(1,8y?'27(1,5y?'
Hémorragie de tout type258(13,8y?'251(13,8y?'247(13,4y?'
La définition del'effetindésirablehémorragie majeuredans les étudesRE-NOVATEet RE-MODEL
était la suivante :
-hémorragie fatale
-tout saignement maj eurassocié à une perte en hémoglobine ?20g/L (soit 1,24mmoles/Lyf plus
importantque ce qui pouvait être attendu
-tout saignement majeurplusimportant que prévu, demandant une transfusion de ?2unités de
culots globulaires ou de sang total d'un volume supérieur à celui prévu
-hémorragie symptomatique rétropéritonéale, intracrânienne, intraoculaire ou intrarachidienne
-hémorragie nécessitant l'arrêt du traitement
-hémorragie nécessitant une nouvelle intervention
Une méthode de diagnosticobjective était requise en cas d'hémorragie rétropéritonéale (échographie
ou tomodensitométrie (TDMy?'y?'et d'hémorragie intracrânienne et intraspinale (TDM ou Imagerie à
Résonance Magnétique (IRMyf\f.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santédoiventdéclarertout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration oevoir
Annexe V.


Mineur:
-Faible poids (<50kg)
Interactions pharmacodynamiques?$$6
-AI
NS
-Clopidogrel
-ISRS ou IRSNA
-Autres traitements susceptibles d'altérer
l'hémostase
Pathologies / interventions associées à des risques
hémorragiques particuliers
-7URXEOHV?FRQJpQLWDX[?RX?DFTXLV?GH?OD?
FRDJXODWLRQ
-Thrombocytopénie ou anomalies
fonctionnelles des plaquettes
-Biopsie récente,traumatisme majeur
-Endocardite bactérienne
-Oesophagite, gastrite ou reflux
gastro-oesophagien
L'existence concomitantede lésions, maladies, interventions et/ou traitements pharmacologiques (tels
que les AINS, les antiagrégants plaquettaires, les ISRS etles IRSNA, voir rubrique 4.5),qui
augmentent de façon significative le risque de saignement majeur nécessite une évaluation attentive du
bénéfice et du risque. Pradaxa doit être prescrit uniquement si le bénéfice est supérieur au risque de
saignement.
D'une façon générale, l'utilisation de Pradaxa ne requiert pas de suivi de l'activité anticoagulanteen
routine.Cependant, la mesure de l'anticoagulation liée au dabigatran peut être utile en présence de
facteurs de risque additionnels pour éviter une exposition excessive au dabigatran. La mesure de l'I
NR
(International Normalized Ratio)est peu fiable chez les patients traités par Pradaxa, et des élévations
faussement positives de l'INR ont été rapportées. De ce fait, la mesure de l'INR ne doit pas être
pratiquée. La mesure du temps de thrombine (TT) dilué, du temps d'écarine (ECT) et du temps de
céphaline activée (TCA)peut fournir des informations utiles, mais ces tests n'étant pas standardisés,
leurs résultats doivent être interprétés avec prudence (voir rubrique 5.1).
Le tableau2 montre les valeurs seuil, à l'état résiduel,des tests de la coagulation pouvant être
associées à un risque accru de saignement(voir rubrique 5.1).
Test (valeur à l'état résiduel)
TT dilué [ng/mL]>67
ECT [x-fois la limite supérieure de la
normale]
Pas de données
TCA [x-fois la limite supérieure de la
normale]
> 1.3
INRNe doit pas être pratiqué

Le traitement par Pradaxa doit être arrêté chez les patients développant une insuffisance rénale aiguë
(voir section 4.3).
Peu de données sont disponibles chez les patients pesant moins de 50kg (
voir rubrique 5.2).
En cas d'hémorragie sévère, le traitement doit être arrêté et l'origine des saignements recherchée (voir
rubrique 4.9).
Les médicaments augmentant le risque hémorragique ne doivent pas être conjointement administrés à
Pradaxa ou doivent l'être avec prudence (voir rubrique 4.5).
Administration de fibrinolytiques pour le traitement des AVC ischémiques aigus
L'administration de fibrinolytiques pour le traitement des AVC ischémiques aigus peut être envisagée
lorsquele patient présente un TTdilué, un temps d'écarine (ECT) ou un TCA ne dépassantpas la
limite supérieure de la normale selon les fourchettes de référence de chaque laboratoire.
Interaction avec les inducteurs de la P-gp
Une diminution des concentrations plasmatiques de dabigatran est attendue en cas d'administration
concomitante avec des inducteurs de la P-gp(tels que la rifampicine, le millepertuis (Hypericum
perforatum), la carbamazépine ou la phenytoïne), ce qui doit donc être évité (voir rubriques 4.5 et 5.2).
Actes chirurgicaux et interventions
Les patients sous dabigatran etexilate qui subissent un acte chirurgical ou des interventionsinvasives
présentent un risque hémorragique accru. Par conséquent, il peut s'avérer nécessaire d'arrêter
provisoirement le traitement par dabigatranetexilate dans le cas d'interventions chirurgicales.
Une prudence particulière est nécessaire lorsque le traitement est temporairement arrêté pour une
intervention chirurgicale et un suivi de l'activité anticoagulante est recommandé. La clairance du
dabigatran chez les patients présentant une insuffisance rénale peut être allongée (voir rubrique 5.2).
Ceci doit être pris en compte avant toute intervention. Dans ce cas, un test de coagulation (voir
rubriques 4.4 et 5.1) peut aider à déterminer si l'hémostase est toujours modifiée.
Phase pré-opératoire
Le tableau3récapituleles règlesd'arrêt du traitement avant une intervention invasive ou chirurgicale.
Fonction rénale
(ClCr en mL/min)
Demi-vie
estimée (heures)
Arrêt du dabigatran avant une chirurgie programmée
Risque élevé de saignement
ou chirurgie maje
ure
Risque standard
-80~ 132 jours avant24heures avant
-50-<80~ 152-3 jours avant1-2jours avant
-30-<50~ 184 jours avant2-3jours avant (>48heures)
Si une intervention urgente est nécessaire, le traitement par dabigatran etexilate doit être
provisoirement arrêté. Il convient de retarder si possible un acte chirurgical/une intervention au
minimum
12heures après la dernière dose. Si l'intervention ne peut pas être retardée, le risque
hémorragique peut être augmenté. Ce risque d'hémorragie doit être mesuré par rapport à l'urgence de
l'intervention.
Rachianesthésie/anesthésie péridurale/ponction lombaire
Les interventions telles qu'une rachianesthésie peuvent nécessiter une hémostase complète.

Le risque d'hématome rachidien ou épidural peut être augmenté en cas de geste traumatique ou répété
et en cas d'utilisation prolongée de cathéters périduraux. Après le retrait d'un cathéter, un intervalle
d'au moins 2heures doit être respecté pour administrer la première dose de dabigatran etexilate. Une
surveillance fréquente des signes neurologiques et des symptômes d'hématome rachidien ou épidural
est requise chez ces patients.
Phasepost-opératoire
Le traitement par dabigatran etexilate doit être repris dès que possible après une procédure invasive ou
une intervention chirurgicale à condition que la situation clinique le permette et qu'une hémostase
adéquate ait été établie.
Les patients à risque de saignement ou les patients à risque de surexposition, notamment les patients
présentant une insuffisance rénale modérée (ClCr30-50mL/
min), doivent être traités avec prudence
(voir rubriques 4.4 et 5.1).
Patients à haut risque de mortalité chirurgicale et présentant des facteurs de risque intrinsèques
d'événements thromboemboliques
Il
existe peu de données disponibles sur l'efficacité et la tolérance dudabigatran chez ces patients qui
doivent donc être traités avec prudence.
Chirurgie pour fracture de hanche
Il
n'existe pas de donnée concernant l'administration de Pradaxa chez les patients ayant subi une
chirurgie pour fracture de hanche. Le traitement n'est donc pas recommandé.
Colorants
Les gélules de Pradaxa contiennent le colorant jaune orangé (E110), qui peut être à l'origine de
réactions allergiques.
4.5Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Anticoagulants et antiagrégants plaquettaires
Il
n'existeaucune expérience ou seulement une expérience limitéeavec les traitements suivants,
susceptiblesd'augmenter le risque hémorragiquelorsqu'ils sontadministrés de façon concomitante
avec Pradaxa: anticoagulants tels qu'héparines non fractionnées (HNF),héparines de bas poids
moléculaire (HBPM) et dérivés de l'héparine(fondaparinux, désirudine), thrombolytiques,
anti-vitaminesK, rivaroxaban ou autres anticoagulants oraux (voir rubrique 4.3) etantiagrégants
plaquettaires tels que les antagonistes des récepteurs GPIIb/IIIa,laticlopidine, le prasugrel,le
ticagrelor, le dextranetla sulfinpyrazone(voir rubrique 4.4).
Les HNF peuvent être administrées à des doses nécessaires au maintien de la perméabilité d'un
cathéter central artériel ou veineux (voir rubrique 4.3).
Clopidogrel : Dans une étude de phaseI réalisée chez de jeunes hommes volontaires sains,
l'
adm
inistration concomitante de dabigatran etexilate et de clopidogrel n'a pas entraîné d'allongement
supplémentaire destemps de saignement capillairepar rapport au clopidogrel en monothérapie. De
plus, les valeurs d'ASC?,ss et de Cma
x,ss du dabigatran ainsi que les testsde la coagulation mesurant
l'effet du dabigatran,ou l'inhibition de l'agrégation plaquettaire mesurantl'
effet du clopidogrel n'ont
quasiment pas été modifiésentre letraitement combiné etles monothérapies respectives. Avec une
dose de charge de 300mgou 600mg de clopidogrel, les valeurs d'ASC?,ss et de Cma
x,ss du dabigatran
ont augmenté d'environ 30 à 40% (voir rubrique 4.4).

AAS: L'effet de l'administration concomitante du dabigatran etexilate et d'AAS sur le risque
hémorragique a été étudié chez des patients souffrant de fibrillation atriale, dans une étude de phaseII
dans laquelle l'AAS a été administré de façon concomitante et randomisée. Sur la base d'une analyse
de régression logistique, il apparaît que l'administration concomitante d'AAS et de 150mg de
dabigatran etexilate deux fois par jour peut augmenter le risque de saignementde tout type de 12% à
18% (avec 81mg d'AAS) et de 12% à 24% (avec 325mg d'AAS) (voir rubrique 4.4).
AI
NS: Les AINS administrés pour une analgésie péri-opératoire de courte duréen'ont pas été associés
à une augmentation du risque hémorragique en cas d'administration avec le dabigatran etexilate. En
administration prolongée, les AINS ont augmenté le risque hémorragique d'environ 50% pour le
dabigatran etexilate et la warfarine. En raison du risque hémorragique, une surveillance étroite des
signes de saignement est recommandée,notamment avec les AINS à demi-vie d'élimination supérieure
à 12heures (voir rubrique 4.4).
HBPM : L'utilisation concomitante d'HBPM,telle que l'énoxaparine, et de dabigatran etexilate n'a pas
fait l'objet d'étude spécifique. Après l'administration sur 3jo
urs de 40mg d'énoxaparine s.c. une fois
par jour, l'exposition au dabigatran 24heures après la dernière dose d'énoxaparine, était légèrement
inférieure à celle observée après l'administration de dabigatran etexilate seul (dose unique de 220mg).
Une activité anti-FXa/FIIa plus élevée a été observée après l'administration de dabigatran etexilate
associée à un pré-traitement par énoxaparine par rapport àcelle observée après un traitement par
dabigatran etexilate seul. Cela serait dû à un effet rémanent du traitement par énoxaparine, et n'est pas
considéré comme pertinent cliniquement. Le pré-traitement par énoxaparine n'a pas eu d'effet
significatif sur d'autres tests d'anticoagulation liés au dabigatran.
Interactions liées au profil métabolique du dabigatran etexilate et du dabigatran
Le dabigatran etexilate et le dabigatran ne sont pas métabolisés par le système du cytochrome P450 et
n'exercent aucuneffet in vitrosur les enzymes du cytochrome P450 humain. Des interactions
médicamenteuses liées à ce système ne sont donc pas attendues avec le dabigatran.
Interactions avec des transporteurs
Inhibiteurs de la P-gp
Le dabigatran etexilate est un substrat du transporteur d'efflux P-gp. L'administration concomitante
d'un inhibiteur de la P-gp (tel que l'amiodarone, le vérapamil, la quinidine, le kétoconazole, la
dronédarone,la clarithromycine et le ticagrelor) devrait augmenter les concentrations plasmatiques de
dabigatran.
Bien que non spécifié, une surveillance clinique étroite (observation des signes de saignement ou
d'anémie) est nécessaire lorsque le dabigatran est administré de façon concomitante avec de puissants
inhibiteurs de la P-gp. Un testde la coagulation permet d'identifier les patients présentant un risque
hémorragique accrudû à une augmentation de l'exposition au dabigatran (voir rubriques 4.2, 4.4 et
5.1).
Les inhibiteurs puissants de la P-gp suivants sont contre-indiqués: le kétoconazole par voie
systémique, la ciclosporine, l'itraconazole et la dronédarone (voir rubrique 4.3).Un traitement
concomitant avec le tacrolimus n'est pas recommandé. La prudence est nécessaire avec les inhibiteurs
faiblesà modérésde la P-gp tels que l'amiodarone, le posaconazole, la quinidine, le vérapamil et le
ticagrelor (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Kétoconazole: Le kétoconazole a augmenté les valeurs totales de l'ASC0-?et de la Cma
xdu dabigatran
respectivement de 138% et 135% après une dose orale unique de 400mg, et respectivement de
153% et 149% après des doses orales multiples de 400mg de kétoconazole, une fois par jour. Le
kétoconazole n'a pas eu d'incidence sur le temps d'obtention du pic, la demi-vie terminale et le temps

mo
yen de résidence (voir rubrique 4.4). Le traitement concomitant avec du kétoconazole administré
par voie systémique est contre-ndiqué (voir rubrique 4.3).
Dronédarone: lorsque le dabigatran etexilate et la dronédarone ont été administrés simultanément, les
valeurs totales de l'ASC0-?et de la Cma
xdu dabigatran ont augmenté d'environ 2,4-fois et 2,3-fois
(+136% et 125%) respectivement, après administrationmultiple de dronédarone à 400mg deux fois
par jour, et d'environ 2,1-fois et 1,9-fois (+114% et 87%)respectivement, après une dose unique de
400mg. Lademi-vie terminale et la clairance rénale du dabigatran n'ont pas été affectées par la
dronédarone. Quand une dose unique et des doses multiples de dronédarone ont été administrées
2heures après le dabigatranetexilate, les augmentations de l'ASC0-?du dabigatran ont été de 1,3-fois
et 1,6-fois, respectivement. L'utilisation concomitante de dronédaroneest contre-indiquée.
Am
iodarone : Lors de l'administration concomitante de Pradaxa et d'une dose unique de 600mg
d'amiodaronepar voie orale, l'étendue et le taux de l'absorption de l'amiodarone et de son métabolite
actif DEA sont demeurés principalement inchangés. L'ASC et la Cma
xdu dabigatran ont
respectivement augmenté d'environ 60% et 50%. Le mécanisme de cette interaction n'a pas été
complètementélucidé. En raison de la longue demi-vie de l'amiodarone, la possibilité d'une
interaction médicamenteuse persiste pendant plusieurs semaines après l'arrêt de l'amiodarone(voir
rubriques 4.2 et 4.4).
Chez les patients traités pour la prévention des ETEV après une chirurgie pour prothèse totale de
hanche ou de genou, la posologie de Pradaxa doit être réduite à 150mg par jour, soit deux gélules de
75mg en une seule prise, s'ils sont traités à la fois par dabigatran etexilate et amiodarone (voir
rubrique 4.2).Une surveillance clinique étroite est recommandée lorsque le dabigatran etexilate est
associé à l'amiodarone, en particulier en cas d'apparition de saignements, notamment chez les patients
ayant une insuffisance rénale légèreà modérée.
Quinidine: La quinidine a été administrée à la dose de 200mg toutes les 2heures jusqu'à une dose
totale de 1000mg. Le dabigatran etexilate a été donné deux fois par jour pendant 3jours consécutifs,
le 3èm
ejour avec ou sans quinidine. L'ASC?,sset la Cmax,ssdu dabigatran étaient augmentées en
mo
yenne respectivement de 53% et 56% avec l'utilisation concomitante de quinidine (voir rubriques
4.2 et 4.4).
Chez les patients traités pour la prévention des ETEV après une chirurgie pour prothèse totale de
hancheou de genou, la posologie de Pradaxa doit être réduite à 150mg par jour, soit deux gélules de
75mg en une seule prise, s'ils sont traités à la fois par dabigatran etexilate et quinidine (voir rubrique
4.2). Une surveillance clinique étroite est recommandée lorsque le dabigatran etexilate est associé à la
quinidine, en particulier en cas d'apparition de saignements, notamment chez les patients ayant une
insuffisance rénale légèreà modérée.
Vérapamil: Lorsque le dabigatran etexilate (150mg) a été co-administré à du vérapamil par voie
orale, la Cma
xet l'ASC du dabigatran ont été augmentées mais l'amplitude de cette modification
diffère en fonction du moment de l'administration et de la formulation du vérapamil (voir rubriques
4.2 et 4.4).
La plus grande augmentation de l'exposition au dabigatran a été observée avec la première dose d'une
formulation à libération immédiate de vérapamil administrée une heure avant la prise de dabigatran
etexilate (augmentation de la Cma
xd'environ 180% et de l'ASC d'environ 150%). L'effet a été
progressivement diminué lors de l'administration d'une formulation à libération prolongée
(augmentation de la Cma
xd'environ 90% et de l'ASC d'environ 70%) ou lors de l'administration de
doses multiples de vérapamil (augmentation de la Cma
xd'environ 60% et de l'ASC d'environ 50%).
Par conséquent, une surveillance clinique étroite (recherche de signes d'hémorragies ou d'anémie) est
nécessaire lorsque le dabigatran est co-adm
inistré à du vérapamil. Chez les patients ayant une fonction
rénale normale après une chirurgie pour prothèse de hanche ou de genou, et recevant de façon
concomitante du dabigatran etexilate et du vérapamil, la posologie de Pradaxa doit être réduite à
150mg par jour, soit deux gélules de 75mg en une prise.Chez les patients présentant une insuffisance

rénale modérée et traités de façon concomitante avec du dabigatran etexilate et du vérapamil, une
diminution de la posologie de Pradaxa à 75mg par jour doit être envisagée (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Une surveillance clinique étroite est recommandée lorsque le dabigatran etexilate est associé au
vérapamil, en particulier en cas d'apparition de saignements, notamment chez les patients ayant une
insuffisance rénale légèreà modérée.
Aucune interaction significative n'a été observée lorsque le vérapamil était administré 2heures après
la prise de dabigatran etexilate (augmentation de la Cma
xd'environ 10% et de l'ASC d'environ 20%).
Ceci s'explique par l'absorption complète du dabigatran après 2 heures (voir rubrique 4.4).
Clarithromycine: Lorsque la clarithromycine (500mg
deux fois par jour) a été administrée en même
temps que le dabigatran etexilate chez des volontaires sains, une augmentation de l'ASC d'environ
19% et de la Cma
x d'environ 15% a été observée sans problème de tolérance clinique.Cependant, chez
les patients recevant du dabigatran, une interaction cliniquement pertinente ne peut être exclue en cas
d'association à la clarithromycine. Par conséquent, une surveillance étroite doit être effectuée lorsque
le dabigatran etexilate est associé à la clarithromycine, en particulier en cas d'apparition de
saignements, notamment chez les patients ayant une insuffisance rénale légère à modérée.
Ticagrelor: Lorsqu'une dose unique de 75mg de dabigatran etexilate a été administrée simultanément
avec une dose de charge de 180mg de ticagrelor, l'ASC et la Cma
x du dabigatran ont augmenté
respectivementde 1,73-fois et 1,95-fois (+73% et 95%). Après des doses multiples de ticagrelor de
90mg deux fois par jour, l'augmentation de l'exposition au dabigatran est respectivement de 1,56-fois
et 1,46-fois (+56% et 46%) pour la Cma
xet l'ASC.
Une administration concomitante d'une dose de charge de 180mg de ticagrelor et de 110mg de
dabigatran etexilate (à l'état d'équilibre) augmenteles valeurs d'ASC?,ss et de Cmax,ss du dabigatran
respectivement de 1,49fois et 1,65fois (+49% et 65%), par rapport au dabigatran etexilate
administré seul. Quand une dose de charge de 180mg de ticagrelor estdonnée2heures après
l'administration de 110mg de dabigatran etexilate (à l'état d'équilibre), l'augmentation des valeurs
d'ASC?,ss et de Cmax,ss du dabigatran se réduità1,27fois et 1,23fois respectivement(+27% et
23%), par rapport au dabigatran etexilate administré seul. Cette prise décalée est recommandée pour
démarrer l'administration de ticagrelor avec une dose de charge.
L'administration concomitante de 90mg de ticagrelor 2fois par jour (dose de maintien) et de 110mg
de dabigatran etexilate augmenteles valeurs ajustées d'ASC?,ss et de Cmax,ss du dabigatran de
respectivement 1,26fois et 1,29fois, par rapport au dabigatran etexilate administréseul.
L'association du dabigatran avec les inhibiteurs puissants de la P-gp tels que l'itraconazole et la
ciclosporine n'apas été étudiéeau cours d'essais cliniques mais d'après les résultats in vitro, un effet
similaire à celui observé avec le kétoconazole est attendu.L'administration concomitante du
dabigatran avec l'itraconazole et la ciclosporine est donc contre-indiquée (voir rubrique 4.3).
Il
a été observé avec le tacrolimus, in vitro, un niveau d'inhibition de la P-gp similaire à celui observé
avec l'itraconazole et la ciclosporine. Aucune étude clinique n'a été menée avec le dabigatran etexilate
associé au tacrolimus. Cependant, des données cliniques limitées avec un autre substrat de la P-gp
(everolimus) suggèrent que l'inhibition de la P-gp par le tacrolimus est plus faible que celle observée
avec des inhibiteurs puissants de la P-gp. Sur la base de ces données, un traitement concomitant avec
le tacrolimus n'est pas recommandé.
Le posaconazole inhibe également la P-gp dans une certaine mesure, mais cela n'a pas été étudié au
cours d'essais cliniques. La prudence est nécessaire lorsque Pradaxa est administré de façon
concomitante au posaconazole.

Inducteurs de la P-gp
L'administration concomitante d'un inducteur de la P-gp (telsque la rifampicine, le millepertuis
(Hypericum perforatum), la carbamazépineou laphénytoine) devrait entraîner une diminution des
concentrations de dabigatran et doit être évitée (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Rifampicine: Un pré-traitement de rifampicine, inducteur puissant, à la dose de 600mg une fois par
jour pendant 7jours a diminué le pic total de dabigatran et l'exposition totale respectivement de 65,5
et 67%. Au 7èm
ejour d'arrêt du traitement par la rifampicine, l'effet inducteur était diminué entraînant
une exposition au dabigatran proche de la valeur standard. Aucune augmentation supplémentaire de la
biodisponibilité n'a été observée après 7jours de plus.
Autres médicaments ayant une incidence sur la P-gp
Les inhibiteurs de protéase tels que le ritonavir, seul ou en association avec d'autres inhibiteurs de la
protéase ont une incidence sur la P-gp (soit comme inhibiteur ou comme inducteur). Ils n'ont pas été
étudiés et ne sont par conséquent pas recommandés en traitement concomitant avec Pradaxa.
Substrats de la P-gp
Digoxine: Dans une étude chez 24sujets sains, lors de l'administration concomitante de Pradaxa et de
digoxine, aucun changement concernant l'exposition à la digoxine, et aucune modification
cliniquement significative concernant l'exposition au dabigatran n'ont été observés.
Traitement concomitant avec des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) ou des
inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine etdela noradrénaline (IRSNA)
Dans l'étude RE-LY, les ISRS et les IRSNA ont augmentéle risque de saignement quelque soit le
groupe de traitement.
pH gastrique
Pantoprazole : Une diminutiond'environ 30% de l'aire sous la courbe des concentrations
plasmatiques de dabigatran en fonction du temps a été observée après administration concomitante de
Pradaxa et de pantoprazole. Au cours d'essais cliniques, le pantoprazole et d'autres inhibiteursde la
pompe à protons (IPP) ont été administrés conjointement àPradaxa sans que cela ne se traduise par
une diminution de l'efficacité de Pradaxa.
Ranitidine : Aucun effet cliniquement significatif sur l'étendue de l'absorption du dabigatran n'a été
observé après l'administration concomitante de Pradaxa et de ranitidine.


Femmes en âge de procréer / Contraceptionchez les hommes et les femmes
Les femmes en âge de procréer doivent éviter une grossesse au cours d'un traitement par dabigatran
etexilate.
Grossesse
Il
existe peu de données concernant l'utilisation de dabigatran etexilate chez la femme enceinte.
Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique
5.3). Le risque potentiel chez l'Homme n'est pas connu.
Pradaxa ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse sauf nécessité absolue.

Allaitement
Il
n'existe aucune donnée clinique sur l'effet du dabigatran chez le nourrisson allaité au sein.
L'allaitement maternel doit être arrêté pendant le traitement par Pradaxa.
Fécondité
Aucune donnée disponiblechez l'être humain.
Dans des études chez l'animal, un effet sur la fertilité a été observé sous la forme d'une diminutiondes
implantations etd'une augmentation des échecs avant implantation chez les femelles exposées à
70mg/kg (représentant un taux d'exposition plasmatique 5-fois plus élevé par rapport à celui des
patients). Aucun autre effet sur la fertilité des femelles n'a été observé. La fertilité des mâles n'a pas
été affectée. A des doses toxiques pour les mères (représentant une exposition plasmatique 5 à 10-fois
supérieure à celle des patients), une diminution du poids corporel du foetus et de la viabilité
foeto-em
bryonnaire associée à une augmentation des variations foetales ontété observéschez le rat et
le lapin. Dans une étude pré-et post-natale, une augmentation de la mortalité foetale a été observée à
des doses toxiques pour les mères (une dose correspondant à un niveau d'expositionplasmatique 4-fois
plus élevé que celui observé chez les patients).


Pradaxa n'a pas oupeu d'influence sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.


L'administration de doses de dabigatran etexilate supérieures à celles recommandées peut conduire à
une augmentation du risque de saignement.
En cas de suspicion de surdosage, des tests de coagulation peuvent permettre de déterminer le risque
de saignement (voir rubriques 4.4 et 5.1yf.De même qu'en cas de mesures additionnelles,comme par
exemple l'initiation d'une dialyse,un test quantitatif calibré du TT dilué ou des mesures répétitives du
TT dilué permettent de prévoir l'effet pharmacodynamique dudabigatran (voir rubrique 5.1y?'.
Une anticoagulation excessive peut nécessiter l'arrêt du traitementparPradaxa. Il n'existe pas
d'antidote spécifique au dabigatran. En cas de complication hémorragique, le traitement doit être arrêté
et l'origine du saignement recherchée. Le dabigatran étant principalement excrété par voie rénale, une

diurèse suffisante doit être maintenue. Le médecin pourra envisager un traitement symptomatique
approprié, tel qu'une hémostase chirurgicale et un remplacement du volume sanguin.
Des concentrés de complexes prothrombiniquesactivés (par exemple FEIBA) ou le facteur VIIa
recombinant ou des concentrés de facteurs de coagulation II, IX et X peuvent être envisagés. Il existe
des données expérimentales en faveur du rôle de ces médicamentspour inverser l'effet anticoagulant
du dabigatran, mais les données sur leur utilisation en pratique clinique et sur le risque potentiel de
rebond thromboembolique sont très limitées. Les tests de la coagulation peuvent devenir peu fiables
suite à l'utilisation de ces agents de réversion de la coagulation. La prudence est de mise lors de
l'interprétation de ces tests. Une attentionparticulière doit également être portée lors de
l'administration de concentrés plaquettaires en cas de thrombocytopénie existante, ou si des
médicaments antiplaquettaires de longue durée d'action ont été administrés. Tous les traitements
symptomatiques doivent être administrés selon l'avis du médecin.
Selon lesdisponibilitéslocales, une consultation avec un spécialiste de la coagulation doit être
envisagée en cas de saignements majeurs.
Comme la liaison protéique est faible, le dabigatran peut être dialysé, mais les données cliniques
permettant de démontrer l'utilité de cette approche sont limitées(voir rubrique 5.2).


Pradaxa 75mg, gélules
2.COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque gélule contient 75mg de dabigatran etexilate (sous forme de mésilate).
Excipient(s)à effet notoire:
Chaque gélule contient 2 microgrammes de colorant jaune orangé (E110).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.


Gélule
Gélule composée d'une coiffe opaque bleu clair et d'un corps opaque de couleur crème de taille 2,
rempli de granules jaunâtres. La coiffe porte le logo imprimé de Boehringer Ingelheim, le corps est
imprimé du code «R 75».


Les inhibiteurs puissants de la P-gp suivants sont contre-indiqués: le kétoconazole par voie
systémique, la ciclosporine, l'itraconazole et la dronédarone (voir rubrique 4.3).Un traitement
concomitant avec le tacrolimus n'est pas recommandé. La prudence est nécessaire avec les inhibiteurs
faiblesà modérésde la P-gp tels que l'amiodarone, le posaconazole, la quinidine, le vérapamil et le
ticagrelor (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Kétoconazole: Le kétoconazole a augmenté les valeurs totales de l'ASC0-?et de la Cma
xdu dabigatran
respectivement de 138% et 135% après une dose orale unique de 400mg, et respectivement de
153% et 149% après des doses orales multiples de 400mg de kétoconazole, une fois par jour. Le
kétoconazole n'a pas eu d'incidence sur le temps d'obtention du pic, la demi-vie terminale et le temps

mo
yen de résidence (voir rubrique 4.4). Le traitement concomitant avec du kétoconazole administré
par voie systémique est contre-ndiqué (voir rubrique 4.3).
Dronédarone: lorsque le dabigatran etexilate et la dronédarone ont été administrés simultanément, les
valeurs totales de l'ASC0-?et de la Cma
xdu dabigatran ont augmenté d'environ 2,4-fois et 2,3-fois
(+136% et 125%) respectivement, après administrationmultiple de dronédarone à 400mg deux fois
par jour, et d'environ 2,1-fois et 1,9-fois (+114% et 87%)respectivement, après une dose unique de
400mg. Lademi-vie terminale et la clairance rénale du dabigatran n'ont pas été affectées par la
dronédarone. Quand une dose unique et des doses multiples de dronédarone ont été administrées
2heures après le dabigatranetexilate, les augmentations de l'ASC0-?du dabigatran ont été de 1,3-fois
et 1,6-fois, respectivement. L'utilisation concomitante de dronédaroneest contre-indiquée.
Am
iodarone : Lors de l'administration concomitante de Pradaxa et d'une dose unique de 600mg
d'amiodaronepar voie orale, l'étendue et le taux de l'absorption de l'amiodarone et de son métabolite
actif DEA sont demeurés principalement inchangés. L'ASC et la Cma
xdu dabigatran ont
respectivement augmenté d'environ 60% et 50%. Le mécanisme de cette interaction n'a pas été
complètementélucidé. En raison de la longue demi-vie de l'amiodarone, la possibilité d'une
interaction médicamenteuse persiste pendant plusieurs semaines après l'arrêt de l'amiodarone(voir
rubriques 4.2 et 4.4).
Chez les patients traités pour la prévention des ETEV après une chirurgie pour prothèse totale de
hanche ou de genou, la posologie de Pradaxa doit être réduite à 150mg par jour, soit deux gélules de
75mg en une seule prise, s'ils sont traités à la fois par dabigatran etexilate et amiodarone (voir
rubrique 4.2).Une surveillance clinique étroite est recommandée lorsque le dabigatran etexilate est
associé à l'amiodarone, en particulier en cas d'apparition de saignements, notamment chez les patients
ayant une insuffisance rénale légèreà modérée.
Quinidine: La quinidine a été administrée à la dose de 200mg toutes les 2heures jusqu'à une dose
totale de 1000mg. Le dabigatran etexilate a été donné deux fois par jour pendant 3jours consécutifs,
le 3èm
ejour avec ou sans quinidine. L'ASC?,sset la Cmax,ssdu dabigatran étaient augmentées en
mo
yenne respectivement de 53% et 56% avec l'utilisation concomitante de quinidine (voir rubriques
4.2 et 4.4).
Chez les patients traités pour la prévention des ETEV après une chirurgie pour prothèse totale de
hancheou de genou, la posologie de Pradaxa doit être réduite à 150mg par jour, soit deux gélules de
75mg en une seule prise, s'ils sont traités à la fois par dabigatran etexilate et quinidine (voir rubrique
4.2). Une surveillance clinique étroite est recommandée lorsque le dabigatran etexilate est associé à la
quinidine, en particulier en cas d'apparition de saignements, notamment chez les patients ayant une
insuffisance rénale légèreà modérée.
Vérapamil: Lorsque le dabigatran etexilate (150mg) a été co-administré à du vérapamil par voie
orale, la Cma
xet l'ASC du dabigatran ont été augmentées mais l'amplitude de cette modification
diffère en fonction du moment de l'administration et de la formulation du vérapamil (voir rubriques
4.2 et 4.4).
La plus grande augmentation de l'exposition au dabigatran a été observée avec la première dose d'une
formulation à libération immédiate de vérapamil administrée une heure avant la prise de dabigatran
etexilate (augmentation de la Cma
xd'environ 180% et de l'ASC d'environ 150%). L'effet a été
progressivement diminué lors de l'administration d'une formulation à libération prolongée
(augmentation de la Cma
xd'environ 90% et de l'ASC d'environ 70%) ou lors de l'administration de
doses multiples de vérapamil (augmentation de la Cma
xd'environ 60% et de l'ASC d'environ 50%).
Par conséquent, une surveillance clinique étroite (recherche de signes d'hémorragies ou d'anémie) est
nécessaire lorsque le dabigatran est co-adm
inistré à du vérapamil. Chez les patients ayant une fonction
rénale normale après une chirurgie pour prothèse de hanche ou de genou, et recevant de façon
concomitante du dabigatran etexilate et du vérapamil, la posologie de Pradaxa doit être réduite à
150mg par jour, soit deux gélules de 75mg en une prise.Chez les patients présentant une insuffisance

rénale modérée et traités de façon concomitante avec du dabigatran etexilate et du vérapamil, une
diminution de la posologie de Pradaxa à 75mg par jour doit être envisagée (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Une surveillance clinique étroite est recommandée lorsque le dabigatran etexilate est associé au
vérapamil, en particulier en cas d'apparition de saignements, notamment chez les patients ayant une
insuffisance rénale légèreà modérée.
Aucune interaction significative n'a été observée lorsque le vérapamil était administré 2heures après
la prise de dabigatran etexilate (augmentation de la Cma
xd'environ 10% et de l'ASC d'environ 20%).
Ceci s'explique par l'absorption complète du dabigatran après 2 heures (voir rubrique 4.4).
Clarithromycine: Lorsque la clarithromycine (500mg
deux fois par jour) a été administrée en même
temps que le dabigatran etexilate chez des volontaires sains, une augmentation de l'ASC d'environ
19% et de la Cma
x d'environ 15% a été observée sans problème de tolérance clinique.Cependant, chez
les patients recevant du dabigatran, une interaction cliniquement pertinente ne peut être exclue en cas
d'association à la clarithromycine. Par conséquent, une surveillance étroite doit être effectuée lorsque
le dabigatran etexilate est associé à la clarithromycine, en particulier en cas d'apparition de
saignements, notamment chez les patients ayant une insuffisance rénale légère à modérée.
Ticagrelor: Lorsqu'une dose unique de 75mg de dabigatran etexilate a été administrée simultanément
avec une dose de charge de 180mg de ticagrelor, l'ASC et la Cma
x du dabigatran ont augmenté
respectivementde 1,73-fois et 1,95-fois (+73% et 95%). Après des doses multiples de ticagrelor de
90mg deux fois par jour, l'augmentation de l'exposition au dabigatran est respectivement de 1,56-fois
et 1,46-fois (+56% et 46%) pour la Cma
xet l'ASC.
Une administration concomitante d'une dose de charge de 180mg de ticagrelor et de 110mg de
dabigatran etexilate (à l'état d'équilibre) augmenteles valeurs d'ASC?,ss et de Cmax,ss du dabigatran
respectivement de 1,49fois et 1,65fois (+49% et 65%), par rapport au dabigatran etexilate
administré seul. Quand une dose de charge de 180mg de ticagrelor estdonnée2heures après
l'administration de 110mg de dabigatran etexilate (à l'état d'équilibre), l'augmentation des valeurs
d'ASC?,ss et de Cmax,ss du dabigatran se réduità1,27fois et 1,23fois respectivement(+27% et
23%), par rapport au dabigatran etexilate administré seul. Cette prise décalée est recommandée pour
démarrer l'administration de ticagrelor avec une dose de charge.
L'administration concomitante de 90mg de ticagrelor 2fois par jour (dose de maintien) et de 110mg
de dabigatran etexilate augmenteles valeurs ajustées d'ASC?,ss et de Cmax,ss du dabigatran de
respectivement 1,26fois et 1,29fois, par rapport au dabigatran etexilate administréseul.
L'association du dabigatran avec les inhibiteurs puissants de la P-gp tels que l'itraconazole et la
ciclosporine n'apas été étudiéeau cours d'essais cliniques mais d'après les résultats in vitro, un effet
similaire à celui observé avec le kétoconazole est attendu.L'administration concomitante du
dabigatran avec l'itraconazole et la ciclosporine est donc contre-indiquée (voir rubrique 4.3).
Il
a été observé avec le tacrolimus, in vitro, un niveau d'inhibition de la P-gp similaire à celui observé
avec l'itraconazole et la ciclosporine. Aucune étude clinique n'a été menée avec le dabigatran etexilate
associé au tacrolimus. Cependant, des données cliniques limitées avec un autre substrat de la P-gp
(everolimus) suggèrent que l'inhibition de la P-gp par le tacrolimus est plus faible que celle observée
avec des inhibiteurs puissants de la P-gp. Sur la base de ces données, un traitement concomitant avec
le tacrolimus n'est pas recommandé.
Le posaconazole inhibe également la P-gp dans une certaine mesure, mais cela n'a pas été étudié au
cours d'essais cliniques. La prudence est nécessaire lorsque Pradaxa est administré de façon
concomitante au posaconazole.

Inducteurs de la P-gp
L'administration concomitante d'un inducteur de la P-gp (telsque la rifampicine, le millepertuis
(Hypericum perforatum), la carbamazépineou laphénytoine) devrait entraîner une diminution des
concentrations de dabigatran et doit être évitée (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Rifampicine: Un pré-traitement de rifampicine, inducteur puissant, à la dose de 600mg une fois par
jour pendant 7jours a diminué le pic total de dabigatran et l'exposition totale respectivement de 65,5
et 67%. Au 7èm
ejour d'arrêt du traitement par la rifampicine, l'effet inducteur était diminué entraînant
une exposition au dabigatran proche de la valeur standard. Aucune augmentation supplémentaire de la
biodisponibilité n'a été observée après 7jours de plus.
Autres médicaments ayant une incidence sur la P-gp
Les inhibiteurs de protéase tels que le ritonavir, seul ou en association avec d'autres inhibiteurs de la
protéase ont une incidence sur la P-gp (soit comme inhibiteur ou comme inducteur). Ils n'ont pas été
étudiés et ne sont par conséquent pas recommandés en traitement concomitant avec Pradaxa.
Substrats de la P-gp
Digoxine: Dans une étude chez 24sujets sains, lors de l'administration concomitante de Pradaxa et de
digoxine, aucun changement concernant l'exposition à la digoxine, et aucune modification
cliniquement significative concernant l'exposition au dabigatran n'ont été observés.
Traitement concomitant avec des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) ou des
inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine etdela noradrénaline (IRSNA)
Dans l'étude RE-LY, les ISRS et les IRSNA ont augmentéle risque de saignement quelque soit le
groupe de traitement.
pH gastrique
Pantoprazole : Une diminutiond'environ 30% de l'aire sous la courbe des concentrations
plasmatiques de dabigatran en fonction du temps a été observée après administration concomitante de
Pradaxa et de pantoprazole. Au cours d'essais cliniques, le pantoprazole et d'autres inhibiteursde la
pompe à protons (IPP) ont été administrés conjointement àPradaxa sans que cela ne se traduise par
une diminution de l'efficacité de Pradaxa.
Ranitidine : Aucun effet cliniquement significatif sur l'étendue de l'absorption du dabigatran n'a été
observé après l'administration concomitante de Pradaxa et de ranitidine.
4.6Fécondité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer / Contraceptionchez les hommes et les femmes
Les femmes en âge de procréer doivent éviter une grossesse au cours d'un traitement par dabigatran
etexilate.
Grossesse
Il
existe peu de données concernant l'utilisation de dabigatran etexilate chez la femme enceinte.
Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique
5.3). Le risque potentiel chez l'Homme n'est pas connu.
Pradaxa ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse sauf nécessité absolue.

Allaitement
Il
n'existe aucune donnée clinique sur l'effet du dabigatran chez le nourrisson allaité au sein.
L'allaitement maternel doit être arrêté pendant le traitement par Pradaxa.
Fécondité
Aucune donnée disponiblechez l'être humain.
Dans des études chez l'animal, un effet sur la fertilité a été observé sous la forme d'une diminutiondes
implantations etd'une augmentation des échecs avant implantation chez les femelles exposées à
70mg/kg (représentant un taux d'exposition plasmatique 5-fois plus élevé par rapport à celui des
patients). Aucun autre effet sur la fertilité des femelles n'a été observé. La fertilité des mâles n'a pas
été affectée. A des doses toxiques pour les mères (représentant une exposition plasmatique 5 à 10-fois
supérieure à celle des patients), une diminution du poids corporel du foetus et de la viabilité
foeto-em
bryonnaire associée à une augmentation des variations foetales ontété observéschez le rat et
le lapin. Dans une étude pré-et post-natale, une augmentation de la mortalité foetale a été observée à
des doses toxiques pour les mères (une dose correspondant à un niveau d'expositionplasmatique 4-fois
plus élevé que celui observé chez les patients).
4.7Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Pradaxa n'a pas oupeu d'influence sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
4.8Effets indésirables
Résumé du profil de sécuritéd'emploi
Au total, 10795patients ont reçu au moins une dose du médicament à l'étude lors de 6essais
contrôlés dans la prévention des ETEV. Parmi ces patients, 6684 ont reçu 150mg ou 220mg/j
our de
Pradaxa.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont été des saignements, survenant au total chez
environ 14% des patients. La fréquence des événements hémorragiques majeurs (incluant les
saignements au niveau de la plaie) a été inférieure à 2%.
Bien que de fréquence rare dans les essais cliniques, des saignements majeurs ou sévères peuvent
survenir et, indépendamment de la localisation, peuvent conduire à un handicap, à une menace du
pronostic vital, voire même à une issue fatale.
Tableau résumé des effets indésirables
Le tableau4présente les effets indésirables classés par système classe organe et fréquence selon la
convention suivante: très fréquent (?1/10);fréquent (?1/100à<1/10);peu fréquent (?1/1000à
<1/100); rare (?1/10000à<1/1000); très rare (<1/10000); fréquence indéterminée (ne peut pas
être évaluée à partir des données disponibles).
Système classe organe/terme préférentiel
Affections hématologiques et du système lymphatique
Diminution de l'hémoglobinémieFréquent
AnémiePeu fréquent
Diminution de l'hématocritePeu fréquent
ThrombopénieRare

Affections du système immunitaire
Hypersensibilité médicamenteusePeu fréquent
Réaction anaphylactiqueRare
Angio-oedèmeRare
UrticaireRare
RashRare
PruritRare
BronchospasmeFréquence indéterminée
Affections du système nerveux
Hémorragie intracrânienneRare
Affections vasculaires
HématomePeu fréquent
Hémorragie de la plaiePeu fréquent
Hémorragie Rare
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Epistaxis Peu fréquent
HémoptysieRare
Affections gastro-intestinales
Hémorragie gastro-intestinalePeu fréquent
Hémorragie rectalePeu fréquent
Hémorragie hémorroïdairePeu fréquent
DiarrhéePeu fréquent
NauséePeu fréquent
VomissementsPeu fréquent
Ulcère
gastro-intestinal, incluant
l'ulcère
de
l'oesophage
Rare
Gastro-oesophagiteRare
Reflux gastro-oesophagienRare
Douleurs abdominalesRare
DyspepsieRare
DysphagieRare
Affections hépatobiliaires
Anomalie
de
la
fonction
hépatique/anomalie
des
tests de la fonction hépatique
Fréquent
Augmentation de l'alanine aminotransférasePeu fréquent
Augmentation de l'aspartate aminotransférasePeu fréquent
Augmentation des enzymes hépatiquesPeu fréquent
HyperbilirubinémiePeu fréquent
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Hémorragie cutanéePeu fréquent
Affections musculo-squelettiques et systémiques
HémarthrosePeu fréquent
Affections du rein et des voies urinaires
Hémorragie du tractus uro-génital, incluant
l'hématurie
Peu fréquent
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Hémorragie au site d'injectionRare
Hémorragie au site d'un cathéterRare
Sécrétion sanglanteRare
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
Hémorragie traumatiquePeu fréquent
Hématome post-interventionnelPeu fréquent
Hémorragie post-interventionnellePeu fréquent
Sécrétion post-interventionnellePeu fréquent

Sécrétion de la plaiePeu fréquent
Hémorragie au site d'incisionRare
Anémie postopératoireRare
Actes médicaux et chirurgicaux
Drainage de la plaieRare
Drainage post interventionnelRare
Saignement
Le tableau5donne, en fonction de la dose,le nombre (yb\f de patients ayant présenté des effets
indésirables hémorragiques au cours de la période de traitement,lors des deux essais cliniques pivots
menés dans la prévention des ETEV.
Dabigatran etexilate
150mg
n (yb\f
Dabigatran etexilate
220mg
n (yb\f
Enoxaparine
n (yb\f
Traités1866(100,0y?'1825(100,0y?'1848(100,0y?'
Hémorragie majeure24(1,3y?'33(1,8y?'27(1,5y?'
Hémorragie de tout type258(13,8y?'251(13,8y?'247(13,4y?'
La définition del'effetindésirablehémorragie majeuredans les étudesRE-NOVATEet RE-MODEL
était la suivante :
-hémorragie fatale
-tout saignement maj eurassocié à une perte en hémoglobine ?20g/L (soit 1,24mmoles/Lyf plus
importantque ce qui pouvait être attendu
-tout saignement majeurplusimportant que prévu, demandant une transfusion de ?2unités de
culots globulaires ou de sang total d'un volume supérieur à celui prévu
-hémorragie symptomatique rétropéritonéale, intracrânienne, intraoculaire ou intrarachidienne
-hémorragie nécessitant l'arrêt du traitement
-hémorragie nécessitant une nouvelle intervention
Une méthode de diagnosticobjective était requise en cas d'hémorragie rétropéritonéale (échographie
ou tomodensitométrie (TDMy?'y?'et d'hémorragie intracrânienne et intraspinale (TDM ou Imagerie à
Résonance Magnétique (IRMyf\f.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santédoiventdéclarertout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration oevoir
Annexe V.
4.9Surdosage
L'administration de doses de dabigatran etexilate supérieures à celles recommandées peut conduire à
une augmentation du risque de saignement.
En cas de suspicion de surdosage, des tests de coagulation peuvent permettre de déterminer le risque
de saignement (voir rubriques 4.4 et 5.1yf.De même qu'en cas de mesures additionnelles,comme par
exemple l'initiation d'une dialyse,un test quantitatif calibré du TT dilué ou des mesures répétitives du
TT dilué permettent de prévoir l'effet pharmacodynamique dudabigatran (voir rubrique 5.1y?'.
Une anticoagulation excessive peut nécessiter l'arrêt du traitementparPradaxa. Il n'existe pas
d'antidote spécifique au dabigatran. En cas de complication hémorragique, le traitement doit être arrêté
et l'origine du saignement recherchée. Le dabigatran étant principalement excrété par voie rénale, une

diurèse suffisante doit être maintenue. Le médecin pourra envisager un traitement symptomatique
approprié, tel qu'une hémostase chirurgicale et un remplacement du volume sanguin.
Des concentrés de complexes prothrombiniquesactivés (par exemple FEIBA) ou le facteur VIIa
recombinant ou des concentrés de facteurs de coagulation II, IX et X peuvent être envisagés. Il existe
des données expérimentales en faveur du rôle de ces médicamentspour inverser l'effet anticoagulant
du dabigatran, mais les données sur leur utilisation en pratique clinique et sur le risque potentiel de
rebond thromboembolique sont très limitées. Les tests de la coagulation peuvent devenir peu fiables
suite à l'utilisation de ces agents de réversion de la coagulation. La prudence est de mise lors de
l'interprétation de ces tests. Une attentionparticulière doit également être portée lors de
l'administration de concentrés plaquettaires en cas de thrombocytopénie existante, ou si des
médicaments antiplaquettaires de longue durée d'action ont été administrés. Tous les traitements
symptomatiques doivent être administrés selon l'avis du médecin.
Selon lesdisponibilitéslocales, une consultation avec un spécialiste de la coagulation doit être
envisagée en cas de saignements majeurs.
Comme la liaison protéique est faible, le dabigatran peut être dialysé, mais les données cliniques
permettant de démontrer l'utilité de cette approche sont limitées(voir rubrique 5.2).
5.PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Groupe pharmacothérapeutique : antithrombotique, inhibiteurs directs de la thrombine, code ATC :
B01AE07
Mécanisme d'action
Le dabigatran etexilate est une petite molécule sous forme de prodrogue qui n'exerce aucune activité
pharmacologique. Après administration orale, le dabigatran etexilate est rapidement absorbé et
converti en dabigatran, par hydrolyse catalysée par une estérase, dans le plasma et dans le foie. Le
dabigatran est un inhibiteur direct puissant, compétitif et réversible de la thrombine et est la principale
substance active plasmatique.
La thrombine (sérine protéase) permettant la conversion du fibrinogène en fibrine lors de la cascade de
la coagulation, son inhibition empêche la formation de caillot. Le dabigatran inhibe également la
thrombine libre, la thrombine liée à la fibrine et l'agrégation plaquettaire induite par la thrombine.
Effets pharmacodynamiques
L'efficacité antithrombotique et l'activité anticoagulante du dabigatran après injection intraveineuse et
celles du dabigatran etexilate après administration orale ont été démontrées sur divers modèles
animaux de thrombose, dans des études in vivoet ex vivochez l'animal.
Les études de phaseII ont montré une corrélation claire entre la concentration plasmatique du
dabigatran et l'intensité de l'effet anticoagulant. Le dabigatran prolonge letemps de thrombine (TT),
le temps d'écarine (ECT)et le temps de céphaline activée (TCA).
LeTTcalibré et diluéest un test qui fournit une estimation de la concentration plasmatique de
dabigatran, comparable à celle attendue.
L'ECT fournit une mesuredirecte de l'activité des inhibiteurs directs de la thrombine.
LeTCA est un test disponible dans tous les laboratoires d'analyses médicales. Ilpermet d'obtenir une
indication approximative de l'intensité de l'anticoagulation obtenue avecle dabigatran.Cependant, le

TCA a une sensibilité limitée et n'est pas adapté pour quantifier avec précision l'effet anticoagulant,
en particulier en cas de concentrations plasmatiques élevées de dabigatran. Des valeurs élevées du
TCA doivent être interprétées avec prudence.
D'une façon générale, on peut considérer que ces mesures de l'activité anticoagulante peuvent refléter
les taux de dabigatran et fournissent des recommandations pour l'évaluation du risque de saignement.
En effet,à l'état résiduel, une concentration de dabigatran ou une mesure du TCA supérieures au 90èm
e
percentilesont considérées comme étant associéesà un risque accru de saignement
A l'état d'équilibre (c'est--à--dire après 3jo
urs de traitement), la moyenne géométrique de la
concentration plasmatique de dabigatran au pic, lorsqu'elle est mesurée environ 2heures après
l'administration de 220mg de dabigatran etexilate, était de 70,8ng/mL, dans une fourchette de
35,2-162ng/mL(25èm
e-75èm
epercentile). La moyenne géométrique de la concentration résiduelle de
dabigatran, lorsqu'elle est mesurée à la fin de l'intervalle de doses (soit 24heures après unedose de
220mg de dabigatran) était en moyenne de 22,0ng/mL, dans une fourchette de 13,0-35,7ng/mL
(25èm
e-75èm
epercentile).
Chez les patients traités par le dabigatran etexilateà la dose de 220mg une fois par jour pour la
prévention des événements thromboemboliques veineux (ETEV) après une chirurgie programmée
pour prothèse totale de hanche ou de genou:
-le 90èm
epercentile de la concentration plasmatique du dabigatran, mesurée à l'état résiduel, était
de 67ng/mL, (20-28heures après la prise de la dernière dose) (voir rubriques 4.4 et 4.9),
-le 90èm
epercentile de la mesure du TCA à l'état résiduel (20-28heures après la prise de la
dernière dose) était de 51 secondes, ce qui correspondrait à 1,3-fois la limite supérieure à la
normale.
L'ECT n'a pas été mesuré chez les patients traités par le dabigatran etexilateà la dose de 220mg une
fois par jour pour la prévention des événements thromboemboliques veineux (ETEV) après une
chirurgie programmée pour prothèse totale de hanche ou de genou.
Efficacité et sécurité clinique
Origine ethnique
Aucune différence ethnique cliniquement pertinenteparmi les caucasiens, les afro-américains, les
hispaniques, les japonais ou les chinois n'a été observée.
Essais cliniques dans la prophylaxie des événements thromboemboliques veineux (ETEV) après
chirurgie majeure pour pose de prothèses articulaires totales
Lors de deux grands essais randomisés de confirmation de doses, en double aveugle et en groupes
parallèles, les patients ayant fait l'objet d'une intervention chirurgicale orthopédique majeure
programmée (un essai dans la prothèse totale de genou et l'autre dans la prothèse totale de hanche) et
dontl'hémostase était contrôlée, ont reçu Pradaxa 75 ou 110mg, 1 à 4 heures après la fin de
l'intervention chirurgicale, puis 150 ou 220mg/j
our les jours suivants, ou de l'énoxaparine 40mg la
veille de l'intervention chirurgicale puis les jours suivants.
La durée du traitement a été de 6à 10 jours dans l'essai RE-MODEL (prothèsetotale de genou) et de
28 à 35jours dans l'essai RE-NOVATE (prothèse totale de hanche). Au total, 2076patients (genou) et
3494patients (hanche) ont été traités.
Le critère principal pour les deux études était un critère composite associant l'incidence des ETEV
totaux (incluant embolies pulmonaires [EP], thromboses veineuses profondes [TVP] proximales et
distales symptomatiques ou asymptomatiques détectées par phlébographie de routine) et des décès
toutes causes. Le critère composite associant l'incidence des ETEV majeurs (dont EP et TVP

proximales symptomatiques ou asymptomatiques détectées par phlébographie de routine) et des décès
liés à un ETEV constituait un critère secondaire considéré comme cliniquement plus pertinent.
Les résultats des deux études ont montré que l'effet antithrombotique de Pradaxa 220mg et 150mg
était statistiquement non inférieur à celui de l'énoxaparine sur les ETEV totaux et décès toutes causes.
Le critère de jugement pour l'incidence des ETEV majeurs/décès liés aux ETEVà la posologie de
150mg/jour a montré un effet légèrement inférieur à celui de l'énoxaparine (tableau6). Les résultats
ont été meilleurs à la posologie de 220mg/j
our, pour laquelle le critère de jugement pour l'incidence
des ETEV majeurs/décès liés aux ETEV a révélé un effet de Pradaxa légèrement supérieur à celui de
l'énoxaparine (tableau6).
Les études cliniques ont été menées dans des populations de patients dont l'âge moyen était supérieur à
65ans.
L'
efficacité et la sécurité n'ontpas différé en fonction du sexe des patients lors des études cliniques de
phaseIII.
Parmi les patients inclus dans les études RE-MODEL et RE-NOVATE (5539 patients traités), 51%
présentaient une hypertension, 9% un diabète, 9% une coronaropathie et 20% avaient des
antécédents d'insuffisance veineuse. Aucune de ces pathologies n'a modifié les effets du dabigatran
sur la prévention des ETEV ou le taux de saignement.
Les résultats du critère ETEV majeurs/décès liés aux ETEV ont été homogènes par rapport à ceux du
critère principal et sont présentés dans le tableau6.
Le tableau7présente les résultats du critère principal ETEV totaux et décès toutes causes.
Le tableau8expose les résultats des événements hémorragiques majeurs validés par le Comité de
Jugement.
Tableau6: Analyse des ETEV majeurs et décès liés aux ETEV au cours de la période de traitement
dans les études RE-MODEL et RE-NOVATE en chirurgie orthopédique
EssaiDabigatran etexilate
220mg
Dabigatran etexilate
150mg
Enoxaparine
40mg
RE-NOVATE (hanche)
n909888917
Incidence (%)28 (3,1)38 (4,3)36 (3,9)
Risque relatif par
rapport à l'énoxaparine0,781,09
IC 95%0,48 ; 1,270,70 ; 1,70
RE-MODEL (genou)
n506527511
Incidence (%)13 (2,6)20 (3,8)18 (3,5)
Risque relatif par
rapport à l'énoxaparine0,731,08
IC 95%0,36 ; 1,470,58 ; 2,01

Tableau7: Analyse des ETEV totaux et décès toutes causes au cours de la période de traitement dans
les études RE-MODEL et RE-NOVATE en chirurgie orthopédique
EssaiDabigatran etexilate
220mg
Dabigatran etexilate
150mg
Enoxaparine
40mg
RE-NOVATE (hanche)
n880874897
Incidence (%)53 (6,0)75 (8,6)60 (6,7)
Risque relatif par
rapport à l'énoxaparine
0.91.28
IC 95%(0,63 ; 1,29)(0,93 ; 1,78)
RE-MODEL (genou)
n503526512
Incidence (%)183 (36,4)213 (40,5)193 (37,7)
Risque relatif par
rapport à l'énoxaparine
0,971,07
IC 95%(0,82 ; 1,13)(0,92 ; 1,25)
Tableau8: Événements hémorragiques majeurs (EHM) en fonction des traitements lors de chacune
des études RE-MODEL et RE-NOVATE
EssaiDabigatran etexilate
220mg
Dabigatran etexilate
150mg
Enoxaparine
40mg
RE-NOVATE (hanche)
Patients traités, n 114611631154
Nombre d'EHM, n (%)23 (2,0)15 (1,3)18 (1,6)
RE-MODEL (genou)
Patients traités, n679703694
Nombre d'EHM, n (%)10 (1,5)9 (1,3)9 (1,3)
Population pédiatrique
L'Agence Européenne du Médicament a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les
résultats d'études réalisées avec Pradaxa dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans
l'indication autorisée prévention des événements thromboemboliques(voir rubrique 4.2 pour les
informations concernant l'usage pédiatrique).
Essais
cliniques
dans
la
prévention
des
événements
thromboemboliques
chez
des
patients
porteurs
de
prothèses valvulaires cardiaques
Un essai de phaseII a étudié le dabigatran etexilate et la warfarine chez un total de 252patients ayant
récemment bénéficié d'une chirurgie pour prothèse valvulaire cardiaque mécanique (c'est-à-dire
pendant leur hospitalisation) et chez des patients ayant bénéficié d'une chirurgie pour prothèse
valvulaire cardiaque mécanique datant de plus de 3mois. Un nombre plus important d'événements
thromboemboliques (principalement des AVC et des thromboses symptomatiques ou
asymptomatiques de prothèse valvulaire)et d'événements hémorragiques ont été observés avec le
dabigatran etexilate par rapport à la warfarine. Chez les patients en période post-opératoire récente, les
saignements majeurs se sont essentiellement manifestés sous forme d'un épanchement péricardique
hémorragique, notamment chez ceux ayant débuté le dabigatran etexilate tôt (c'est-à-dire au 3èm
ejour)
après la chirurgie pour prothèse valvulaire cardiaque(voir rubrique 4.3).


Après administration orale, le dabigatran etexilate est converti rapidement et complètement en
dabigatran, qui est la forme active dans le plasma. Le clivage de la prodrogue, dabigatran etexilate, en

son principe actif, dabigatran, par hydrolyse catalysée par une estérase, constitue la principale réaction
métabolique. La biodisponibilité absolue du dabigatran est d'environ 6,5% après administration orale
de Pradaxa.
Après administration orale de Pradaxa chez des volontaires sains, le profil pharmacocinétique
plasmatique du dabigatran se caractérise par une augmentation rapide de la concentration plasmatique,
avec une Cma
xatteinte 0,5 à 2heures après la prise.
Absorption
Une étude évaluant l'absorption post-opératoire du dabigatran etexilate 1 à 3heures après
l'intervention chirurgicale a montré une absorption relativement lente par rapport à celle observée chez
des volontaires sains, avec un profil plus régulier des concentrations plasmatiques en fonction du
temps, sans pic élevé de concentrations plasmatiques. En période post-opératoire, les concentrations
plasmatiques au pic sont atteintes en 6 heures après la prise, sous l'effet de divers facteurs contributifs
tels que l'anesthésie, la parésie gastro-intestinale et des effets chirurgicaux indépendamment de la
formulation orale du médicament. Une autre étude a démontré que l'absorption n'était habituellement
lente et retardée que le jour de l'intervention chirurgicale. Les jours suivants, l'absorption du
dabigatran a été rapide avec un pic de concentration plasmatique atteint en 2heures après la prise.
La présence d'aliments n'affecte pas la biodisponibilité du dabigatran etexilate mais retarde de
2heures le temps nécessaire pour atteindre les concentrations plasmatiques au pic.
La biodisponibilité orale peut être augmentée de 75% lorsque l'on ouvre l'enveloppe en
hydroxypropylmethylcellulose (HPMC)de la gélule pour administrer Pradaxa sous forme de granules
au lieu de la gélule entière.
Ainsi, les gélules HPMC doivent toujours être intactes lors de l'administration au patient afin d'éviter
une biodisponibilité involontairement accrue du dabigatran etexilate.
Par conséquent, les patients doivent avoir pour instruction de ne pas ouvrir les gélules et de ne pas
avaler les granules seuls (par exemple, saupoudrés sur la nourriture ou dans des boissons) (voir
rubrique 4.2).
Distribution
La liaison du dabigatran aux protéines plasmatiques humaines est faible (34-35%) et indépendante de
la concentration. Avec 60 à 70litres, le volume de distribution du dabigatran excède le volume total de
l'
eau corporelle, indiquant une distribution tissulaire modérée de dabigatran.
La Cma
xet l'aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps ont été
proportionnelles à la dose. Les concentrations plasmatiques du dabigatran ont diminué de façon
biexponentielle, avec une demi-vie terminale moyenne de 11heures chez des sujets âgés sains. Après
administration de doses multiples, une demi-vie terminale d'environ 12 à 14heures a été observée. La
demi-vie est indépendante de la dose. Comme le montre le tableau9, la demi-vie est prolongée en cas
de trouble de la fonction rénale.
Biotransformation
Le métabolisme et l'excrétion du dabigatran ont étéétudiés après une dose intraveineuse unique de
dabigatran radiomarqué chez des sujets sains de sexe masculin. Après une dose intraveineuse, la
radioactivité provenant du dabigatran a été principalement éliminée par voie urinaire (85%).
L'excrétion fécalea représenté 6% de la dose administrée. La récupération de la radioactivité totale au
cours des 168 heures suivant l'injection a été de 88 à 94%.
Le dabigatran est sujet à une conjugaison formant des acylglucuronides pharmacologiquement actifs.
Il
existe quatre isomères de position (1-O, 2-O, 3-O, 4-O-acylglucuronide), chacun représentant moins
de 10% de la quantité totale de dabigatran dans le plasma. Des traces d'autres métabolites ont été
uniquement détectables avec des méthodes analytiques hautement sensibles.
Le dabigatran est principalement éliminé par voie urinaire sous forme inchangée, à un taux d'environ
100mL/
min correspondant au débit de filtration glomérulaire.

Populations particulières
Insuffisance rénale
Dans des études de phaseI, l'exposition (ASC) au dabigatran après administration orale de Pradaxa est
environ 2,7-fois plus élevée chez des volontaires présentant une insuffisance rénale modérée
(ClCr30-50mL/
min) que chez ceux ayant une fonction rénale normale.
Chez un petit nombre de volontaires présentant une insuffisance rénale sévère (ClCr10-30mL/min),
l'exposition (ASC) au dabigatran a été environ 6-fois plus élevée et la demi-vie environ 2-fois plus
longue que dans une population de sujets sans insuffisance rénale (voir rubriques 4.2, 4.3 et 4.4).
Tableau9: Demi-vie du dabigatran total chez les sujets sains et les sujets ayant une fonction rénale
altérée.
Taux de filtration glomérulaire (ClCr)
[mL/min]
Demi-vie moyenne (Coeff. de Variation CV%; variation)
[h]
-8013,4 (25,7%; 11,0-21,6)
-50-< 8015,3 (42,7%; 11,7-34,1)
-30-< 5018,4 (18,5%; 13,3-23,0)
- 3027,2 (15,3%; 21,6-35,0)
L'élimination du dabigatran par hémodialyse a été évaluée chez 7 patients atteints d'insuffisance
rénale terminale sans fibrillation atriale. La dialyse a été réaliséeavec un débit de dialysat de
700mL/m
in, pendant une durée de 4heures, et un débit sanguin soit de 200mL/min,soit de
350-390mL/m
in. Elle a permisl'élimination de 50% à 60% des concentrations de dabigatran,
respectivement. Laquantité de médicament éliminépar dialyse est proportionnelle au débit sanguin
jusqu'à un débit sanguin de 300mL/min. L'activité anticoagulante du dabigatran a diminuéavec la
diminution desconcentrations plasmatiques, et le rapport PK/PD n'a pas été affecté par la procédure
Patients âgés
Des études pharmacocinétiques de phaseI spécifiques chez des sujets âgés ont montré une
augmentation de 40 à 60% de l'ASC et de plus de 25% de la Cma
xcom
parativement à des sujets
jeunes.
L'
effet de l'âge sur l'exposition au dabigatran a été confirmé dans l'étude RE-LY mettant en évidence
une concentration résiduelle supérieure d'environ 31% chez les sujets?75ans et un taux résiduel
inférieur de 22% environ chez les sujets<65ans par rapport aux sujets de 65 à 75ans (voir rubriques
4.2 et 4.4).
Insuffisance hépatique
Aucune modification de l'exposition au dabigatran n'a été observéechez 12suj
ets présentant une
insuffisance hépatique modérée (Child Pugh B) comparativement à 12témoins (voir rubriques 4.2 et
4.4).
Poids corporel
Les concentrations résiduellesde dabigatran étaient d'environ 20% inférieures chez les patients pesant
plus de100kg par rapport à ceux pesant entre 50 et 100kg. La majorité (80,8%) des sujets pesaient
-50kget<100kg et aucune différence évidente n'a été détectée chez ceux-ci (voir rubriques 4.2 et
4.4). Les données cliniques sont limitées chezles patients pesant ?50kg.

Sexe
L'exposition à la substance active dans les études sur la prévention primaire des ETEV était plus
élevée d'environ 40 à 50% chez les femmes; aucune adaptation de la dose n'est recommandée.
Origine ethnique
D'après les données pharmacocinétiques et pharmacodynamiques du dabigatran, aucune différence
inter-ethnique cliniquement pertinenten'a été observée entre les patients caucasiens, afro-am
éricains,
hispaniques, japonais ou chinois.
Interactions pharmacocinétiques
La prodrogue dabigatran etexilate, contrairement au dabigatran, est un substrat dela P-gp, transporteur
d'efflux. Par conséquent, l'administration concomitanted'inhibiteurs de la P-gp (amiodarone,
vérapamil, clarithromycine, quinidine, dronédarone, ticagreloret kétoconazole) et d'inducteurs de la
P-gp (rifampicine) ont été étudiées (voir rubriques 4.2, 4.4 et 4.5).
Des études d'interactions in vitron'ont révélé aucune inhibition ou induction des principales
isoenzymes du cytochrome P450. Ces résultats ont été confirmés par des études in vivo chez des
volontaires sains, qui n'ont montré aucune interaction entre le dabigatran et l'atorvastatine (CYP3A4),
la digoxine (interaction liée au transporteur P-gp) et le diclofénac (CYP2C9).


Pradaxa ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse sauf nécessité absolue.

Allaitement
Il
n'existe aucune donnée clinique sur l'effet du dabigatran chez le nourrisson allaité au sein.
L'allaitement maternel doit être arrêté pendant le traitement par Pradaxa.
Fécondité
Aucune donnée disponiblechez l'être humain.
Dans des études chez l'animal, un effet sur la fertilité a été observé sous la forme d'une diminutiondes
implantations etd'une augmentation des échecs avant implantation chez les femelles exposées à
70mg/kg (représentant un taux d'exposition plasmatique 5-fois plus élevé par rapport à celui des
patients). Aucun autre effet sur la fertilité des femelles n'a été observé. La fertilité des mâles n'a pas
été affectée. A des doses toxiques pour les mères (représentant une exposition plasmatique 5 à 10-fois
supérieure à celle des patients), une diminution du poids corporel du foetus et de la viabilité
foeto-em
bryonnaire associée à une augmentation des variations foetales ontété observéschez le rat et
le lapin. Dans une étude pré-et post-natale, une augmentation de la mortalité foetale a été observée à
des doses toxiques pour les mères (une dose correspondant à un niveau d'expositionplasmatique 4-fois
plus élevé que celui observé chez les patients).
4.7Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Pradaxa n'a pas oupeu d'influence sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
4.8Effets indésirables
Résumé du profil de sécuritéd'emploi
Au total, 10795patients ont reçu au moins une dose du médicament à l'étude lors de 6essais
contrôlés dans la prévention des ETEV. Parmi ces patients, 6684 ont reçu 150mg ou 220mg/j
our de
Pradaxa.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont été des saignements, survenant au total chez
environ 14% des patients. La fréquence des événements hémorragiques majeurs (incluant les
saignements au niveau de la plaie) a été inférieure à 2%.
Bien que de fréquence rare dans les essais cliniques, des saignements majeurs ou sévères peuvent
survenir et, indépendamment de la localisation, peuvent conduire à un handicap, à une menace du
pronostic vital, voire même à une issue fatale.
Tableau résumé des effets indésirables
Le tableau4présente les effets indésirables classés par système classe organe et fréquence selon la
convention suivante: très fréquent (?1/10);fréquent (?1/100à<1/10);peu fréquent (?1/1000à
<1/100); rare (?1/10000à<1/1000); très rare (<1/10000); fréquence indéterminée (ne peut pas
être évaluée à partir des données disponibles).
Système classe organe/terme préférentiel
Affections hématologiques et du système lymphatique
Diminution de l'hémoglobinémieFréquent
AnémiePeu fréquent
Diminution de l'hématocritePeu fréquent
ThrombopénieRare

Affections du système immunitaire
Hypersensibilité médicamenteusePeu fréquent
Réaction anaphylactiqueRare
Angio-oedèmeRare
UrticaireRare
RashRare
PruritRare
BronchospasmeFréquence indéterminée
Affections du système nerveux
Hémorragie intracrânienneRare
Affections vasculaires
HématomePeu fréquent
Hémorragie de la plaiePeu fréquent
Hémorragie Rare
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Epistaxis Peu fréquent
HémoptysieRare
Affections gastro-intestinales
Hémorragie gastro-intestinalePeu fréquent
Hémorragie rectalePeu fréquent
Hémorragie hémorroïdairePeu fréquent
DiarrhéePeu fréquent
NauséePeu fréquent
VomissementsPeu fréquent
Ulcère
gastro-intestinal, incluant
l'ulcère
de
l'oesophage
Rare
Gastro-oesophagiteRare
Reflux gastro-oesophagienRare
Douleurs abdominalesRare
DyspepsieRare
DysphagieRare
Affections hépatobiliaires
Anomalie
de
la
fonction
hépatique/anomalie
des
tests de la fonction hépatique
Fréquent
Augmentation de l'alanine aminotransférasePeu fréquent
Augmentation de l'aspartate aminotransférasePeu fréquent
Augmentation des enzymes hépatiquesPeu fréquent
HyperbilirubinémiePeu fréquent
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Hémorragie cutanéePeu fréquent
Affections musculo-squelettiques et systémiques
HémarthrosePeu fréquent
Affections du rein et des voies urinaires
Hémorragie du tractus uro-génital, incluant
l'hématurie
Peu fréquent
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Hémorragie au site d'injectionRare
Hémorragie au site d'un cathéterRare
Sécrétion sanglanteRare
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
Hémorragie traumatiquePeu fréquent
Hématome post-interventionnelPeu fréquent
Hémorragie post-interventionnellePeu fréquent
Sécrétion post-interventionnellePeu fréquent

Sécrétion de la plaiePeu fréquent
Hémorragie au site d'incisionRare
Anémie postopératoireRare
Actes médicaux et chirurgicaux
Drainage de la plaieRare
Drainage post interventionnelRare
Saignement
Le tableau5donne, en fonction de la dose,le nombre (yb\f de patients ayant présenté des effets
indésirables hémorragiques au cours de la période de traitement,lors des deux essais cliniques pivots
menés dans la prévention des ETEV.
Dabigatran etexilate
150mg
n (yb\f
Dabigatran etexilate
220mg
n (yb\f
Enoxaparine
n (yb\f
Traités1866(100,0y?'1825(100,0y?'1848(100,0y?'
Hémorragie majeure24(1,3y?'33(1,8y?'27(1,5y?'
Hémorragie de tout type258(13,8y?'251(13,8y?'247(13,4y?'
La définition del'effetindésirablehémorragie majeuredans les étudesRE-NOVATEet RE-MODEL
était la suivante :
-hémorragie fatale
-tout saignement maj eurassocié à une perte en hémoglobine ?20g/L (soit 1,24mmoles/Lyf plus
importantque ce qui pouvait être attendu
-tout saignement majeurplusimportant que prévu, demandant une transfusion de ?2unités de
culots globulaires ou de sang total d'un volume supérieur à celui prévu
-hémorragie symptomatique rétropéritonéale, intracrânienne, intraoculaire ou intrarachidienne
-hémorragie nécessitant l'arrêt du traitement
-hémorragie nécessitant une nouvelle intervention
Une méthode de diagnosticobjective était requise en cas d'hémorragie rétropéritonéale (échographie
ou tomodensitométrie (TDMy?'y?'et d'hémorragie intracrânienne et intraspinale (TDM ou Imagerie à
Résonance Magnétique (IRMyf\f.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santédoiventdéclarertout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration oevoir
Annexe V.
4.9Surdosage
L'administration de doses de dabigatran etexilate supérieures à celles recommandées peut conduire à
une augmentation du risque de saignement.
En cas de suspicion de surdosage, des tests de coagulation peuvent permettre de déterminer le risque
de saignement (voir rubriques 4.4 et 5.1yf.De même qu'en cas de mesures additionnelles,comme par
exemple l'initiation d'une dialyse,un test quantitatif calibré du TT dilué ou des mesures répétitives du
TT dilué permettent de prévoir l'effet pharmacodynamique dudabigatran (voir rubrique 5.1y?'.
Une anticoagulation excessive peut nécessiter l'arrêt du traitementparPradaxa. Il n'existe pas
d'antidote spécifique au dabigatran. En cas de complication hémorragique, le traitement doit être arrêté
et l'origine du saignement recherchée. Le dabigatran étant principalement excrété par voie rénale, une

diurèse suffisante doit être maintenue. Le médecin pourra envisager un traitement symptomatique
approprié, tel qu'une hémostase chirurgicale et un remplacement du volume sanguin.
Des concentrés de complexes prothrombiniquesactivés (par exemple FEIBA) ou le facteur VIIa
recombinant ou des concentrés de facteurs de coagulation II, IX et X peuvent être envisagés. Il existe
des données expérimentales en faveur du rôle de ces médicamentspour inverser l'effet anticoagulant
du dabigatran, mais les données sur leur utilisation en pratique clinique et sur le risque potentiel de
rebond thromboembolique sont très limitées. Les tests de la coagulation peuvent devenir peu fiables
suite à l'utilisation de ces agents de réversion de la coagulation. La prudence est de mise lors de
l'interprétation de ces tests. Une attentionparticulière doit également être portée lors de
l'administration de concentrés plaquettaires en cas de thrombocytopénie existante, ou si des
médicaments antiplaquettaires de longue durée d'action ont été administrés. Tous les traitements
symptomatiques doivent être administrés selon l'avis du médecin.
Selon lesdisponibilitéslocales, une consultation avec un spécialiste de la coagulation doit être
envisagée en cas de saignements majeurs.
Comme la liaison protéique est faible, le dabigatran peut être dialysé, mais les données cliniques
permettant de démontrer l'utilité de cette approche sont limitées(voir rubrique 5.2).
5.PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Groupe pharmacothérapeutique : antithrombotique, inhibiteurs directs de la thrombine, code ATC :
B01AE07
Mécanisme d'action
Le dabigatran etexilate est une petite molécule sous forme de prodrogue qui n'exerce aucune activité
pharmacologique. Après administration orale, le dabigatran etexilate est rapidement absorbé et
converti en dabigatran, par hydrolyse catalysée par une estérase, dans le plasma et dans le foie. Le
dabigatran est un inhibiteur direct puissant, compétitif et réversible de la thrombine et est la principale
substance active plasmatique.
La thrombine (sérine protéase) permettant la conversion du fibrinogène en fibrine lors de la cascade de
la coagulation, son inhibition empêche la formation de caillot. Le dabigatran inhibe également la
thrombine libre, la thrombine liée à la fibrine et l'agrégation plaquettaire induite par la thrombine.
Effets pharmacodynamiques
L'efficacité antithrombotique et l'activité anticoagulante du dabigatran après injection intraveineuse et
celles du dabigatran etexilate après administration orale ont été démontrées sur divers modèles
animaux de thrombose, dans des études in vivoet ex vivochez l'animal.
Les études de phaseII ont montré une corrélation claire entre la concentration plasmatique du
dabigatran et l'intensité de l'effet anticoagulant. Le dabigatran prolonge letemps de thrombine (TT),
le temps d'écarine (ECT)et le temps de céphaline activée (TCA).
LeTTcalibré et diluéest un test qui fournit une estimation de la concentration plasmatique de
dabigatran, comparable à celle attendue.
L'ECT fournit une mesuredirecte de l'activité des inhibiteurs directs de la thrombine.
LeTCA est un test disponible dans tous les laboratoires d'analyses médicales. Ilpermet d'obtenir une
indication approximative de l'intensité de l'anticoagulation obtenue avecle dabigatran.Cependant, le

TCA a une sensibilité limitée et n'est pas adapté pour quantifier avec précision l'effet anticoagulant,
en particulier en cas de concentrations plasmatiques élevées de dabigatran. Des valeurs élevées du
TCA doivent être interprétées avec prudence.
D'une façon générale, on peut considérer que ces mesures de l'activité anticoagulante peuvent refléter
les taux de dabigatran et fournissent des recommandations pour l'évaluation du risque de saignement.
En effet,à l'état résiduel, une concentration de dabigatran ou une mesure du TCA supérieures au 90èm
e
percentilesont considérées comme étant associéesà un risque accru de saignement
A l'état d'équilibre (c'est--à--dire après 3jo
urs de traitement), la moyenne géométrique de la
concentration plasmatique de dabigatran au pic, lorsqu'elle est mesurée environ 2heures après
l'administration de 220mg de dabigatran etexilate, était de 70,8ng/mL, dans une fourchette de
35,2-162ng/mL(25èm
e-75èm
epercentile). La moyenne géométrique de la concentration résiduelle de
dabigatran, lorsqu'elle est mesurée à la fin de l'intervalle de doses (soit 24heures après unedose de
220mg de dabigatran) était en moyenne de 22,0ng/mL, dans une fourchette de 13,0-35,7ng/mL
(25èm
e-75èm
epercentile).
Chez les patients traités par le dabigatran etexilateà la dose de 220mg une fois par jour pour la
prévention des événements thromboemboliques veineux (ETEV) après une chirurgie programmée
pour prothèse totale de hanche ou de genou:
-le 90èm
epercentile de la concentration plasmatique du dabigatran, mesurée à l'état résiduel, était
de 67ng/mL, (20-28heures après la prise de la dernière dose) (voir rubriques 4.4 et 4.9),
-le 90èm
epercentile de la mesure du TCA à l'état résiduel (20-28heures après la prise de la
dernière dose) était de 51 secondes, ce qui correspondrait à 1,3-fois la limite supérieure à la
normale.
L'ECT n'a pas été mesuré chez les patients traités par le dabigatran etexilateà la dose de 220mg une
fois par jour pour la prévention des événements thromboemboliques veineux (ETEV) après une
chirurgie programmée pour prothèse totale de hanche ou de genou.
Efficacité et sécurité clinique
Origine ethnique
Aucune différence ethnique cliniquement pertinenteparmi les caucasiens, les afro-américains, les
hispaniques, les japonais ou les chinois n'a été observée.
Essais cliniques dans la prophylaxie des événements thromboemboliques veineux (ETEV) après
chirurgie majeure pour pose de prothèses articulaires totales
Lors de deux grands essais randomisés de confirmation de doses, en double aveugle et en groupes
parallèles, les patients ayant fait l'objet d'une intervention chirurgicale orthopédique majeure
programmée (un essai dans la prothèse totale de genou et l'autre dans la prothèse totale de hanche) et
dontl'hémostase était contrôlée, ont reçu Pradaxa 75 ou 110mg, 1 à 4 heures après la fin de
l'intervention chirurgicale, puis 150 ou 220mg/j
our les jours suivants, ou de l'énoxaparine 40mg la
veille de l'intervention chirurgicale puis les jours suivants.
La durée du traitement a été de 6à 10 jours dans l'essai RE-MODEL (prothèsetotale de genou) et de
28 à 35jours dans l'essai RE-NOVATE (prothèse totale de hanche). Au total, 2076patients (genou) et
3494patients (hanche) ont été traités.
Le critère principal pour les deux études était un critère composite associant l'incidence des ETEV
totaux (incluant embolies pulmonaires [EP], thromboses veineuses profondes [TVP] proximales et
distales symptomatiques ou asymptomatiques détectées par phlébographie de routine) et des décès
toutes causes. Le critère composite associant l'incidence des ETEV majeurs (dont EP et TVP

proximales symptomatiques ou asymptomatiques détectées par phlébographie de routine) et des décès
liés à un ETEV constituait un critère secondaire considéré comme cliniquement plus pertinent.
Les résultats des deux études ont montré que l'effet antithrombotique de Pradaxa 220mg et 150mg
était statistiquement non inférieur à celui de l'énoxaparine sur les ETEV totaux et décès toutes causes.
Le critère de jugement pour l'incidence des ETEV majeurs/décès liés aux ETEVà la posologie de
150mg/jour a montré un effet légèrement inférieur à celui de l'énoxaparine (tableau6). Les résultats
ont été meilleurs à la posologie de 220mg/j
our, pour laquelle le critère de jugement pour l'incidence
des ETEV majeurs/décès liés aux ETEV a révélé un effet de Pradaxa légèrement supérieur à celui de
l'énoxaparine (tableau6).
Les études cliniques ont été menées dans des populations de patients dont l'âge moyen était supérieur à


Contenu de la gélule
-Acide tartrique
-Gomme arabique
-Hypromellose
-Diméticone 350
-Talc

-Hydroxypropylcellulose
Enveloppe de la gélule
-Carraghénanes
-Chlorure de potassium
-Dioxyde de titane
-Carmin d'indigo (E132)
-Jaune orangé (E110)
-Hypromellose
-Eau purifiée
Encre noire d'impression
-Gomme laque
-Chlorobutanol anhydre
-Alcool isopropylique
-Méthanol
-Oxyde de fer noir (E172)
-Eau purifiée
-Propylène glycol


Sans objet.


Plaquette thermoformée et flacon: 3 ans
Après ouverture du flacon, le médicamentdoit être utilisé dans les 4 mois.Précautions particulières de conservation
Plaquettethermoformée
A conserver dans l'emballage extérieurd'origine, à l'abride l'humidité.
Flacon
A conserver dans l'emballage extérieurd'origine, à l'abride l'humidité. Conserver le flacon
soigneusement fermé.


Boîtes en carton contenant 10x1, 30x1, 60x1gélules sous plaquettes thermoforméesen aluminium,
pour délivrance à l'unité. Egalement, boîtes en carton contenant 6 plaquettes thermoformées blanches
(60x1) en aluminium, pour délivrance à l'unité. La plaquette thermoforméeest composée d'une
feuille d'aluminium revêtue de copolymères chlorure de vinyle/acétate de vinyle acrylate (PVACAC)
en contact avec le produit, et d'un fond en aluminium revêtu de polyvinylchlorure (PVC) en contact
avec le produit.
Flacon en polypropylène avec bouchon à vis et contenant 60gélules.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Signaler une anomalie