G

POTACTASOL 4 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion

Chlorhydrate de topotécane

Poudre

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1 flacon(s) en verre libre NR
* Tarif hors honoraire.
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Résumé des caractéristiques du produit

Topotécan en monothérapie est indiqué dans le traitement :
- du carcinome métastatique de l'ovaire après échec d'une première ou plusieurs lignes de
chimiothérapie
- du cancer du poumon à petites cellules (CPPC) en rechute lorsque la réintroduction de la
première ligne de traitement n'est pas appropriée (voir rubrique 5.1).

Topotécan en association avec le cisplatine est indiqué chez les patientes présentant un carcinome du
col de l'utérus en rechute après radiothérapie ou chez les patientes présentant un stade IV-B de la
maladie. Chez les patientes ayant été préalablement exposées au cisplatine, il est nécessaire de
respecter un intervalle libre de traitement suffisant afin de justifier un traitement par l'association
(voir rubrique 5.1).

Mode d'administration

L'utilisation du topotécan doit être réservée aux unités spécialisées dans l'administration de
chimiothérapie cytotoxique et ne peut être administré que sous contrôle d'un médecin ayant
l'expérience de la chimiothérapie (voir rubrique 6.6).

Topotécan doit être reconstitué puis dilué avant administration (voir rubrique 6.6).

Posologie

Lors de l'association avec le cisplatine, le résumé des caractéristiques du produit du cisplatine doit
être consulté.

Avant l'administration de la première cure de topotécan, les patients doivent avoir un nombre de
polynucléaires neutrophiles ? 1,5 x 109/l, un nombre de plaquettes ? 100 x 109/l et un taux
d'hémoglobine ? 9 g/dl (après transfusion si nécessaire).

Carcinome de l'ovaire et cancer du poumon à petites cellules

Posologie initiale
La dose recommandée de topotécan est de 1,5 mg/m
2 de surface corporelle/jour administrée en
perfusion intraveineuse de 30 minutes pendant cinq jours consécutifs, avec un intervalle de
trois semaines entre le début de chaque cure. Si le traitement est bien toléré, il pourra être poursuivi
jusqu'à progression de la maladie (voir rubriques 4.8 et 5.1).

Posologie ultérieure
Topotécan ne doit pas être réadministré si le nombre de polynucléaires neutrophiles est ? 1 x 10
9/l,
celui des plaquettes ? 100 x 109/l et si le taux d'hémoglobine est ? 9 g/dl (après transfusion si
nécessaire).

La pratique médicale usuelle en oncologie pour la prise en charge d'une neutropénie est soit
d'administrer le topotécan avec d'autres médicaments (par exemple G-CSF) soit de réduire la dose
pour maintenir le nombre de neutrophiles.

Si l'on choisit de réduire la dose pour les patients ayant une neutropénie sévère (nombre de
neutrophiles < 0,5 x 10
9/l) pendant sept jours ou plus, ou ayant une neutropénie sévère associée à une
fièvre ou une infection, ou dont le traitement a été retardé en raison d'une neutropénie, la dose doit
être réduite de 0,25 mg/m
2/jour pour obtenir 1,25 mg/m2/jour (voire une réduction ultérieure à
1,0 mg/m²/jour si nécessaire).

On doit également réduire les doses si le nombre de plaquettes est inférieur à 25 x 10
9/l. Au cours des
essais cliniques lorsque la dose avait été réduite à 1,0 mg/m² et qu'une nouvelle réduction de la dose
était nécessaire pour contrôler les effets indésirables, l'administration de topotécan a été arrêtée.

Carcinome du col de l'utérus

Posologie initiale
La dose recommandée de topotécan est de 0,75 mg/m
2/jour administrée en perfusion intraveineuse
quotidienne de 30 minutes du jour J1 à J3. Le cisplatine est administré en perfusion intraveineuse à J1
à la dose de 50 mg/m
2/jour, après la dose de topotécan. Ce protocole de traitement est répété tous les
21 jours pendant six cures ou jusqu'à progression de la maladie.

Posologie ultérieure
Topotécan ne doit pas être réadministré si le nombre de polynucléaires neutrophiles est < à 1,5 x 10
9/l,
le nombre des plaquettes est < à 100 x 109/l et le taux d'hémoglobine est < à 9 g/dl (après transfusion
si nécessaire).

La pratique médicale usuelle en oncologie pour la prise en charge d'une neutropénie est soit
d'administrer le topotécan avec d'autres médicaments (par exemple G-CSF) soit de réduire la dose
pour maintenir le nombre de neutrophiles.

Si l'on choisit de réduire la dose pour les patientes ayant une neutropénie sévère (nombre de
neutrophiles < à 0,5 x 10
9/l) pendant sept jours ou plus, ou ayant une neutropénie sévère associée à de
la fièvre ou à une infection ou dont le traitement a été retardé en raison d'une neutropénie, la dose doit
être diminuée de 20 %, soit 0,60 mg/m
2/jour pour les cures suivantes (voire une réduction ultérieure à
0,45 mg/m2/jour si nécessaire).

Il est recommandé de réduire la dose de la même manière si le nombre de plaquettes est < à 25 x 10
9/l.

Posologie chez les patients insuffisants rénaux

Monothérapie (carcinome de l'ovaire et cancer du poumon à petites cellules)
Il n'y a pas suffisamment de données disponibles pour recommander une dose chez les patients dont la
clairance de la créatinine est < 20 ml/min. Les données disponibles indiquent que la dose doit être
réduite chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée. La dose recommandée de topotécan
en monothérapie pour les patients ayant un carcinome de l'ovaire ou un carcinome pulmonaire à
petites cellules dont la clairance de la créatinine est comprise entre 20 et 39 ml/min, est de
0,75 mg/m²/jour pendant cinq jours consécutifs.

Traitement en association (carcinome du col de l'utérus)
Dans les essais cliniques réalisés avec topotécan associé au cisplatine pour le traitement du cancer du
col de l'utérus, le traitement n'a été débuté que chez des patientes ayant une créatininémie
- à 1,5 mg/dl. Si, pendant le traitement associant topotécan/cisplatine la créatininémie excède
1,5 mg/dl, il est recommandé de consulter le résumé des caractéristiques du produit du cisplatine pour
toute éventuelle réduction de dose / poursuite du traitement. Si le cisplatine est interrompu, les
données concernant la poursuite du topotécan en monothérapie chez les patientes atteintes d'un cancer
du col de l'utérus sont insuffisantes.

Population pédiatrique
Les données chez l'enfant sont limitées, c'est pourquoi aucune recommandation de traitement par
Potactasol dans la population pédiatrique ne peut être apportée (voir rubriques 5.1 et 5.2).

Topotécan est contre-indiqué en cas :
- d'antécédents de réactions sévères d'hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients,
- d'allaitement (voir rubrique 4.6),
- de myélosuppression sévère avant le début de la première cure avec un nombre de polynucléaires neutrophiles < 1,5 x 10
9/l et/ou de plaquettes <100 x 109/l.

La toxicité hématologique est liée à la dose, et une numération formule sanguine incluant les
plaquettes doit être effectuée régulièrement (voir rubrique 4.2).

Comme avec les autres médicaments cytotoxiques, le topotécan peut entraîner une myélosuppression
sévère. Une myélosuppression conduisant à un sepsis et à des décès liés à des sepsis ont été rapportés
chez des patients traités avec topotécan (voir rubrique 4.8).

Les neutropénies induites par le topotécan peuvent être à l'origine de colites neutropéniques. Des
colites neutropéniques d'évolution fatale ont été rapportées au cours d'essais cliniques réalisés avec le
topotécan. Une colite neutropénique doit être suspectée chez les patients présentant une fièvre, une
neutropénie et des douleurs abdominales évocatrices de cette pathologie.

Le topotécan a été associé à des cas de pathologie pulmonaire interstitielle certaines ayant eu une
évolution fatale (voir rubrique 4.8). Les facteurs de risque sous-jacents comprennent : antécédents de
pathologie pulmonaire interstitielle, fibrose pulmonaire, cancer du poumon, irradiations thoraciques et
prise de médicaments pneumotoxiques et/ou de facteurs de croissance. Les patients doivent être suivis
pour des symptômes pulmonaires révélateurs d'une pathologie pulmonaire interstitielle (par exemple
toux, fièvre, dyspnée et/ou hypoxie), et le topotécan doit être arrêté si un nouveau diagnostic de
pathologie pulmonaire interstitielle est confirmé.

Le topotécan seul et le topotécan en association avec le cisplatine est couramment associé à des
thrombocytopénies cliniquement significatives. Cela doit être pris en compte lors de la prescription de
topotécan, par exemple dans le cas où l'on envisage de traiter des patients présentant un risque accru
de saignement de la tumeur.

Comme attendu, les patients ayant un faible indice de performance (PS > 1) ont un taux de réponse
plus faible et sont plus fréquemment prédisposés à présenter des complications, telles que de la fièvre,
une infection et un sepsis (voir rubrique 4.8). Une évaluation précise de l'indice de performance au
moment où le traitement est administré est importante, afin de s'assurer que l'état des patients ne s'est
pas dégradé en indice de performance 3.

Les données sur l'utilisation de topotécan chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère
(clairance de la créatinine < 20 ml/min) ou une insuffisance hépatique grave
(bilirubinémie ? 10 mg/dl) dues à une cirrhose sont insuffisantes. Il n'est pas recommandé d'utiliser
topotécan chez ces patients.

Un faible nombre de patients insuffisants hépatiques (bilirubinémie entre 1,5 et 10 mg/dl) ont reçu
une dose de topotécan par voie intraveineuse de 1,5 mg/m² pendant 5 jours, toutes les 3 semaines. Une
réduction de la clairance du topotécan a été observée. Cependant, il n'existe pas de données
suffisantes pour recommander une posologie chez ces patients.

Au cours des études de recherche de dose portant sur 523 patientes en rechute d'un cancer de l'ovaire
et 631 patients en rechute d'un cancer du poumon à petites cellules, la toxicité hématologique du
topotécan en monothérapie a été dose limitante. La toxicité était prévisible et réversible. Il n'y avait
pas de signes de toxicité cumulative hématologique ou nonhématologique.

Lors des essais cliniques réalisés chez des patientes atteintes de cancer du col de l'utérus, le profil de
tolérance du topotécan co-administré avec le cisplatine a été comparable à celui observé avec le
topotécan en monothérapie. La toxicité hématologique globale a été inférieure chez les patientes
traitées par l'association topotécan + cisplatine par rapport à celles traitées par topotécan en
monothérapie, mais supérieure à celle observée avec cisplatine seul.

Des évènements indésirables supplémentaires ont été observés lorsque topotécan a été associé au
cisplatine. Cependant, ces évènements ont été observés avec le cisplatine en monothérapie et n'ont
pas été attribuables au topotécan. Le résumé des caractéristiques du produit du cisplatine doit être
consulté pour la liste complète des effets indésirables relatifs à son utilisation.

Les données de tolérance du topotécan en monothérapie sont présentées ci-dessous.

Les effets indésirables sont classés ci-dessous par classe d'organe et par fréquence absolue (à partir de
tous les effets indésirables rapportés). Les fréquences sont définies comme : très fréquent ( ? 1/10),
fréquent ( ? 1/100 à < 1/10), peu fréquent ( ? 1/1 000 à < 1/100), rare ( ? 1/10 000 à < 1/1 000), très
rare (< 1/10 000), y compris les cas isolés et non connu (ne pouvant être estimées à partir des données
disponibles).

Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre
décroissant de gravité.

Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquent : neutropénie fébrile
neutropénie (voir Affections gastro-intestinales ci-dessous)
thrombocytopénie
anémie

leucopénie

Fréquent : pancytopénie
Fréquence
indéterminée saignements sévères (associés à la thrombocytopénie)

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Rare : pathologie pulmonaire interstitielle (dont certains cas d'évolution fatale)

Affections gastro-intestinales
Très fréquent : nausées, vomissements et diarrhées (tous ces effets indésirables peuvent être
sévères),
constipation
douleurs abdominales
1
mucites

1Des colites neutropéniques, d'évolution parfois fatale, ont été rapportées comme
complication d'une neutropénie induite par le topotécan (voir rubrique 4.4).

Affections de la peau et du tissus sous-cutané
Très fréquent :
alopécie

Fréquent : Prurit

Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent : Anorexie (qui peut être sévère).

Infections et infestations
Très fréquent : infection.
Fréquent : sepsis
2
2Des décès dus à une septicémie ont été rapports chez des patients traités avec
topotécan (voir rubrique 4.4).

Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent : fièvre
asthénie
fatigue

Fréquent : malaise

Très rare : extravasation
3 3Une extravasation a été très rarement rapportée. Les réactions se sont avérées
légères et n'ont généralement pas nécessité de traitement spécifique

Affections du système immunitaire
Fréquent : réaction d'hypersensibilité, dont rash.

Rare : réaction anaphylactique
angioedème
urticaire

Affections hépatobiliaires
Fréquent :
hyperbilirubinémie

Les effets indésirables listés ci-dessus peuvent potentiellement se produire à une fréquence plus
élevée chez les patients ayant un faible indice de performance (voir rubrique 4.4).

Les fréquences associées aux effets indésirables hématologiques ou non-hématologiques décrits ci-
dessous sont issus de rapports d'effets indésirables considérés liés ou possiblement liés au traitement
par topotécan.

Hématologiques
Neutropénie : sévère (nombre de polynucléaires neutrophiles < 0,5 x 10
9/l) observée chez 55 % des
patients durant la première cure et avec une durée ? sept jours dans 20 % des cas et chez 77 % des
patients au total (39 % des cures). Associées à une neutropénie sévère, une fièvre ou une infection
sont survenues chez 16 % des patients durant la première cure et chez 23 % des patients au total (6 %
des cures). Le temps médian avant apparition d'une neutropénie sévère a été de neuf jours et la durée
médiane de sept jours. La neutropénie sévère a duré plus de sept jours dans 11 % de l'ensemble des
cures. Parmi les patients traités au cours des études cliniques (incluant les patients avec une
neutropénie sévère et ceux sans neutropénie sévère), 11 % (4 % des cures) ont développé une fièvre et
26 % (9 % des cures) ont développé une infection. De plus, 5 % de l'ensemble des patients traités
(1 % des cures) ont développé un syndrome septique (voir rubrique 4.4).

Thrombocytopénie : sévère (nombre de plaquettes inférieur à 25 x 10
9/l) chez 25 % des patients (8 %
des cures) ; modérée (nombre de plaquettes entre 25,0 x 109/l et 50,0 x 109/l) chez 25 % des patients
(15 % des cures). Le temps médian avant apparition d'une thrombocytopénie sévère a été de 15 jours
et la durée médiane de cinq jours. Une transfusion de plaquettes a été nécessaire dans 4 % des cures.
Des cas de séquelles significatives liées à la thrombocytopénie incluant des décès dus à des
saignements de la tumeur ont été peu fréquemment rapportés.

Anémie : modérée à sévère (Hb ? 8,0 g/dl) chez 37 % des patients (14 % des cures). 52 % des patients
(21 % des cures) ont reçu une transfusion de globules rouges.

Non-hématologiques
Les effets non-hématologiques le plus souvent rapportés ont été d'ordre gastro-intestinal tels que
nausées (52 %), vomissements (32 %) et diarrhées (18 %), constipation (9 %) et mucites (14 %). La
fréquence des nausées, des vomissements, des diarrhées et des mucites sévères (grade 3 ou 4) a été
respectivement de 4, 3, 2 et 1 %.

Des douleurs abdominales bénignes ont aussi été rapportées chez 4 % des patients.

Il a été observé une fatigue chez environ 25 % des patients et une asthénie chez environ 16 % d'entre
eux au cours de leur traitement par topotécan. La fréquence des fatigues et asthénies sévères (grade 3
ou 4) a été respectivement de 3 % et 3 %.

Une alopécie totale ou prononcée a été observée chez 30 % des patients et une alopécie partielle, chez
15 % d'entre eux.

D'autres manifestations sévères à type d'anorexie (12 %), de malaise (3 %) et d'hyperbilirubinémie
(1 %) liées ou possiblement liées au traitement par topotécan ont été observées.

Des réactions d'hypersensibilité incluant rash, urticaire, angio-oedème et réactions anaphylactiques
ont été rarement rapportées. Dans les études cliniques, un rash a été rapporté chez 4 % des patients et
un prurit chez 1,5 % des patients.

Aucune étude de pharmacocinétique d'interaction in vivo chez l'homme n'a été réalisée.
Le topotécan n'inhibe pas chez l'homme les enzymes P450 (voir rubrique 5.2). Au cours d'une étude
de population avec la forme intraveineuse, la pharmacocinétique du topotécan total (formes active et
inactive) ne semble pas avoir été significativement modifiée par l'association au granisétron, à
l'ondansétron, à la morphine ou aux corticostéroïdes.

Lorsque le topotécan est utilisé en association avec d'autres produits de chimiothérapie, les doses de
chacun de ces médicaments doivent être réduites afin d'améliorer leur tolérance. Cependant, il existe
une interaction distincte et séquence-dépendante en cas d'association à des dérivés du platine. Cette
interaction dépend du jour d'administration du dérivé du platine : jour 1 ou jour 5 de l'administration
du topotécan. Si le cisplatine ou le carboplatine est donné au premier jour d'administration du
topotécan, une dose plus faible de chacun des produits doit être administrée afin d'améliorer la
tolérance, en comparaison avec la dose de chacun des produits qui doit être donnée si le dérivé du
platine est administré le 5ème jour de l'administration du topotécan.

Lorsque topotécan (0,75 mg/m
2/jour pendant 5 jours consécutifs) et cisplatine (60 mg/m2/jour à J1)
ont été administrés à 13 patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire, une légère augmentation de l'AUC
(12 %, n=9) et de la Cmax (23 %, n=11) a été observée à J5. Cette augmentation n'est pas considérée
comme cliniquement pertinente.

Contraception chez les hommes et les femmes
Comme avec les autres médicaments cytotoxiques, des méthodes de contraception efficaces doivent
être conseillées lorsque l'un des partenaires est traité par topotécan.

Femmes en âge d'avoir des enfants
Les études précliniques ont montré que topotécan est responsable de malformations et de mortalité
embryo-foetale (voir rubrique 5.3). Comme avec les autres médicaments cytotoxiques, le topotécan
peut entraîner une souffrance foetale et il est donc conseillé aux femmes en âge de procréer d'éviter
toute grossesse durant le traitement par le topotécan.

Grossesse
Si le topotécan est utilisé durant la grossesse, ou si la patiente tombe enceinte durant le traitement par
le topotécan, elle doit être avertie des dangers probables pour le foetus.

Allaitement
Topotécan est contre-indiqué pendant l'allaitement (voir rubrique 4.3). En l'absence de données
relatives au passage du topotécan dans le lait maternel humain, l'allaitement doit être interrompu dès
le début du traitement.

Fécondité
Aucun effet sur la fertilité masculine ou féminine n'a été observé dans les études de toxicité de la
reproduction chez le rat (voir rubrique 5.3). Cependant, comme d'autres produits cytotoxiques,
topotécan est génotoxique et des effets sur la fertilité, y compris la fertilité masculine, ne peuvent être
exclus.

Aucune étude n'a été conduite sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.
Toutefois, au cas où une fatigue ou une asthénie persiste, l'attention doit être attirée sur les risques liés
à la conduite ou à l'utilisation de machines.

Il n'y a aucun antidote connu pour les surdosages au topotécan. Les complications principales d'un
surdosage pourraient être une myélodépression et une mucite.

Potactasol 1 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque flacon contient 1 mg de topotécan (sous forme de chlorhydrate), avec un surremplissage de
10 %.
Après reconstitution, 1 ml de solution à diluer contient 1 mg de topotécan.
Excipient : Chaque flacon contient 0,52 mg (0,0225 mmol) de sodium, avec un surremplissage de
10 %.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

Poudre pour solution à diluer pour perfusion.

Poudre jaune.

Groupe pharmacothérapeutique : Autre agent antinéoplasique: code ATC : L01XX17.

L'activité anti-tumorale du topotécan se caractérise par l'inhibition de la topoisomérase-I, enzyme qui
joue un rôle essentiel dans la réplication de l'ADN, en levant la contrainte de torsion en aval de la
fourche de réplication. Topotécan inhibe la topoisomérase I en stabilisant le complexe covalent
enzyme/ADN (ayant une cassure monobrin), étape intermédiaire du mécanisme catalytique.
L'inhibition de la topoisomérase-I par topotécan se traduit au niveau cellulaire par l'induction de
lésions simple-brin de l'ADN.

Cancer de l'ovaire en rechute
Dans une étude comparant topotécan au paclitaxel chez des patientes ayant un cancer de l'ovaire et
pré-traitées par une chimiothérapie à base de platine (n = 112 et 114 respectivement), les taux de
réponse (IC 95 %)à ont été de 20.5 % (13 %, 28%) contre 14 % (8 %, 20 %) et le temps de
progression médian de 19 semaines avec topotécan contre 15 semaines avec paclitaxel (test du log-
rank 0.7 [0.6, 1.0]. La survie globale médiane a été de 62 semaines pour topotécan contre 53 semaines
pour paclitaxel (test du log-rank 0.9 [0.6, 1.3]

Le taux de réponse pour la totalité des études sur le cancer de l'ovaire (n = 392, tous précédemment
traités avec cisplatine ou cisplatine et paclitaxel) a été de 16 %. Dans les études cliniques, le temps
médian de réponse a été de 7.6-11.6 semaines. Chez les patients réfractaires ou ayant rechutés dans les
3 mois suivant le traitement par cisplatine (n=186), le taux de réponse a été de 10 %.

Ces données doivent être évaluées en tenant compte du profil de tolérance global de ces médicaments,
et en particulier de la toxicité hématologique élevée (voir rubrique 4.8).

Une analyse rétrospective complémentaire a été conduite chez 523 patientes en rechute d'un cancer de
l'ovaire. Quatre vingt sept réponses complètes et partielles ont été observées, dont 13 obtenues au
cours des cycles 5 et 6 et 3 obtenues après. Pour les patientes ayant reçu plus de 6 cycles, 91 % ont
terminé l'étude comme prévu ont été traitées jusqu'à progression de la maladie avec seulement 3 % de
sorties d'essai pour effets indésirables.

Cancer du poumon à petites cellules en rechute
Une étude clinique de phase III (Etude 478) a évalué l'utilisation d'un traitement symptomatique
adapté (Best Supportive Care, BSC) seul (n=70) ou associé au topotécan oral (n=71) chez des patients
en rechute après un traitement de première ligne (délai de progression oe Time to progression,
TTP- médian après traitement de première ligne : 84 jours pour topotécan oral + BSC, 90 jours pour
BSC seul) lorsque la réintroduction de la première ligne de chimiothérapie intraveineuse n'était pas
appropriée. Le groupe topotécan oral + BSC présentait une amélioration significative de la survie
globale comparé au groupe BSC seul (Log-rank p = 0,0104). Le hazard ratio non ajusté du groupe
topotécan oral + BSC comparé au groupe BSC seul était de 0,64 (95 % IC : 0,45 oe 0,90).
Le temps de survie médian chez les patients traités avec topotécan + BSC a été de 25,9 semaines
(IC 95 % : 18,3 - 31,6) alors que chez les patients recevant uniquement le BSC, le temps de survie
médian a été de 13,9 semaines (IC 95 % : 11,1 - 18,6) (p = 0,0104).

L'auto évaluation des symptômes des patients utilisant une évaluation ouverte montre une tendance à
l'amélioration des symptômes avec le topotécan oral + BSC.

Une étude de phase II (Etude 065) et une étude de phase III (Etude 396) ont été menées pour évaluer
l'efficacité du topotécan oral versus le topotécan intraveineux chez des patients en rechute depuis plus
de 90 jours après la fin d'un premier traitement par chimiothérapie (voir tableau 1). Le topotécan oral
et intraveineux montre une palliation des symptômes similaires chez les patients ayant un CPPC en

rechute sensible et auto-évaluant leurs symptômes sur une échelle ouverte dans chacune de ces deux
études.

Tableau 1. Résumé de la survie, du taux de réponse, et du temps de progression chez des
patients avec un CPPC traités par Topotécan oral ou IV.
Etude 065 Etude 396
Topotécan
oral Topotécan
IV Topotécan
oral Topotécan
IV
(N = 52) (N = 54) (N = 153) (N = 151)
Médiane de survie (semaines) 32,3 25,1 33,0 35,0
(IC 95 %) (26,3, 40,9) (21,1, 33,0) (29,1, 42,4) (31,0, 37,1)
Hazard ratio (IC 95 %) 0,88 (0,59, 1,31) 0,88 (0,7, 1,11)
Taux de réponse (%) 23,1 14,8 18,3 21,9
(IC 95 %) (11,6, 34,5) (5,3, 24,3) (12,2, 24,4) (15,3, 28,5)
Différence entre les taux de
réponse (IC 95 %) 8,3 (-6,6, 23,1)
-3,6 (-12,6, 5,5)
Temps moyen de
progression (semaines) 14,9
13,1 11,9 14,6
(IC 95 %) (8,3, 21,3) (11,6, 18,3) (9,7, 14,1) (13,3, 18,9)
Hazard ratio (IC 95 %) 0,90 (0,60, 1,35) 1,21 (0,96, 1,53)
N = nombre total de patients traités.
IC = Intervalle de Confiance.

Dans un autre essai clinique de phase III randomisé comparant le topotécan IV au cyclophosphamide,
adriamycine (doxorubicine) et vincristine (protocole CAV) chez les patients en rechute et sensibles à
la première ligne de traitement, le taux de réponse global était de 24,3 % dans le groupe topotécan
comparé à 18,3 % dans le groupe CAV. Le délai médian de progression était similaire dans les
2 groupes (13,3 semaines et 12,3 semaines respectivement). La médiane de survie pour les 2 groupes
était de 25,0 et 24,7 semaines respectivement. Le risque relatif en terme de survie entre le topotécan
IV et le protocole CAV était de 1,04 (IC 95 % : 0,78 oe 1,40).

Le taux de réponse au topotécan dans l'ensemble des études sur le CPPC (n = 480) pour les patients
en rechute et sensibles à une première ligne de traitement était de 20,2 %. La médiane de survie était
de 30,3 semaines (IC 95 % : 27,6 - 33,4).

Dans une population de patients réfractaires (ceux ne répondant pas à la première ligne de traitement),
le taux de réponse au topotécan était de 4,0 %.

Carcinome du col de l'utérus
Dans un essai clinique randomisé comparatif de phase III réalisé par le « Gynaecological Oncology
Group » (GOG 0179), l'association topotécan + cisplatine (n = 147) a été comparée au cisplatine en
monothérapie (n = 146) chez les patientes atteintes d'un carcinome du col de l'utérus de stade
histologique IV-B confirmé, en rechute ou réfractaire qui ne relève pas d'un traitement curatif par
chirurgie et/ou radiothérapie. L'association topotécan + cisplatine a montré un bénéfice
statistiquement significatif sur la survie globale par rapport au cisplatine en monothérapie après
ajustement pour analyses intermédiaires (Log-rank p = 0,033).

Tableau 2. Résultats de l'étude GOG-0179
Population en intention de traiter (ITT)

Cisplatine 50 mg/m2 J.1 q21 d. Cisplatine 50 mg/m2 J.1 +
Topotécan 0,75 mg/m2 x3J q21
Survie (mois) n = 146 n = 147

Médiane (IC 95 %) 6,5 (5,8 - 8,8) 9,4 (7,9 - 11,9)
HR (IC 95 %) 0,76 (0,59 - 0,98)
Log-rank p 0,033

Patients sans chimioradiothérapie par cisplatine préalable

Cisplatine Topotécan/Cisplatine
Survie (mois) n = 46 n = 44
Médiane (IC 95 %) 8,8 (6,4 - 11,5) 15,7 (11,9 - 17,7)
HR (IC 95 %) 0,51 (0,31 à 0,82)

Patients avec chimioradiothérapie par cisplatine préalable

Cisplatine Topotécan/Cisplatine
Survie (mois) n = 72 n = 69
Médiane (IC 95 %) 5,9 (4,7 - 8,8) 7,9 (5,5 - 10,9)
HR (IC 95 %) 0,85 (0,59 à 1,21)

Chez les patientes (n = 39) présentant des récurrences dans les 180 jours suivant la
chimioradiothérapie avec cisplatine, la survie médiane pour le bras topotécan + cisplatine était de
4,6 mois (IC 95 % : 2,6 à 6,1) contre 4,5 mois (IC 95 % : 2,9 à 9,6) pour le bras cisplatine, avec un
HR de 1,15 (0,59 à 2,23). Chez ces patientes (n = 102) avec récurrence après 180 jours, la survie
médiane pour le bras topotécan + cisplatine était de 9,9 mois (IC 95 % : 7 à 12,6) contre 6,3 mois (IC
95 % : 4,9 à 9,5) pour le bras cisplatine avec un HR de 0,75 (0,49 à 1,16).

Pédiatrie
Topotécan a été également évalué dans la population pédiatrique; cependant, seules des données
limitées sur l'efficacité et la tolérance sont disponibles.

Dans un essai ouvert incluant des enfants (n = 108, tranche d'âge : nourrissons à 16 ans) atteints de
tumeurs solides récidivantes ou en progression, topotécan a été administré à la dose initale de
2,0 mg/m
2 en perfusion de 30 minutes pendant 5 jours puis toutes les 3 semaines pendant une année
au maximum selon la réponse observée. Les tumeurs étudiées étaient de type : sarcome
d'Ewing/tumeur neuroectodermale primitive, neuroblastome, ostéoblastome, et rhabdomyosarcome.
L'activité antitumorale a été démontrée principalement chez les patients ayant un neuroblastome. Les
toxicités de topotécan dans cette population pédiatrique atteinte de tumeurs solides en rechute ou
réfractaires étaient semblables à celles observées préalablement chez les patients adultes. Dans cette
étude, quarante six patients (43 %) ont reçu du G-CSF sur 192 cures (42,1 %); soixante cinq (60 %)
ont reçu des transfusions de concentré de globules rouges et cinquante (46%) des plaquettes sur 139 et 159 cures (30,5 % et 34,9 %) respectivement. En raison de la myelosupression dose limitante, la Dose
Maximale Tolérée (DMT) a été établie à 2,0 mg/m²/jour avec le G-CSF et 1,4 mg/m²/jour sans G-CSF
dans une étude de pharmacocinétique dans une population pédiatrique atteinte de tumeurs réfractaires
solides (voir rubrique 5.2).

Après une perfusion intraveineuse de topotécan de 30 minutes à des doses de 0,5 à 1,5 mg/m²/jour sur
cinq jours, il a été démontré que topotécan a une clairance plasmatique élevée de 62 l/h (DS 22),
correspondant à environ 2/3 du flux sanguin hépatique. Son volume de distribution était également
important, près de 132 l (DS 57) et sa demi-vie relativement courte de 2 à 3 heures. La comparaison
des paramètres pharmacocinétiques n'a suggéré aucun changement de la pharmacocinétique pendant
les 5 jours d'administration. L'aire sous la courbe (AUC) a augmenté à peu près proportionnellement à
la dose. Il n'y a pas ou peu d'accumulation du topotécan lors de l'administration de doses répétées
journalières et il n'a pas été mis en évidence de modification de la PK après administration de doses

multiples. Les études pré cliniques indiquent une faible liaison du topotécan aux protéines
plasmatiques (35 %) et une distribution entre les cellules sanguines et le plasma assez homogène.

L'élimination du topotécan n'a été que partiellement étudiée chez l'homme. La voie principale de
clairance du topotécan est l'hydrolyse du cycle lactone pour former un carboxylate à cycle ouvert.

La métabolisation représente moins de 10 % de l'élimination du topotécan. Un métabolite N-
déméthylé, pour lequel une activité inférieure ou égale à la molécule mère a été montrée sur des
modèles cellulaires, a été retrouvé dans les urines, le plasma et les fécès. Le rapport moyen des AUC
métabolite/molécule mère était inférieur à 10 %, à la fois pour le topotécan total et le topotécan
lactone. Un dérivé O-glucurono-conjugué du topotécan et du N-déméthyl-topotécan a été identifié
dans l'urine.

La quantité totale de molécules apparentées au médicament retrouvées représente 71 à 76 % de la
dose de topotécan administrée par voie IV sur 5 jours. Approximativement 51 % sont éliminés sous
forme de topotécan total et 3 % sous forme de N-déméthyl-topotécan dans l'urine. L'élimination
fécale du topotécan sous forme totale représente 18 % alors que l'élimination fécale du N-déméthyl-
topotécan est de 1,7 %. Au total, le métabolite N-déméthylé représente en moyenne moins de 7 %
(intervalle entre 4 et 9 %) de l'ensemble des molécules apparentées au médicament retrouvées dans
l'urine et les fécès. Moins de 2 % du dérivé O-glucurono-conjugué du topotécan et O-glucurono-
conjugué du N-déméthyl-topotécan sont retrouvés dans les urines.

Les données in vitro sur des microsomes hépatiques humain indiquent la présence d'une faible quantité de topotécan N-déméthylé. In vitro, topotécan n'a inhibé chez l'homme ni les enzymes P450
CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A, ou CYP4A, ni les enzymes
cytosoliques (la dihydropyrimidine ou la xanthine oxydase).

Lorsque topotécan est administré en association avec cisplatine (cisplatine à J1, topotécan de J1 à J5),
la clairance du topotécan était diminuée à J5 par rapport à J1 (19,1 L/h/m
2 versus 21,3 L/h/m2 [n = 9])
(voir rubrique 4.5).

La clairance plasmatique chez les patients ayant une insuffisance hépatique (bilirubinémie entre
1,5 et 10 mg/dl) a diminué jusqu'à 67 % par rapport au groupe témoin. La demi-vie du topotécan a
augmenté d'environ 30 %, mais aucun changement du volume de distribution n'a été noté. La clairance
plasmatique du topotécan total (formes active et inactive) chez l'insuffisant hépatique n'a diminué que
d'environ 10 % par rapport aux patients du groupe témoin.

La clairance plasmatique chez l'insuffisant rénal (clairance de la créatinine entre 41 et 60 ml/min) a
diminué jusqu'à environ 67 % par rapport aux patients du groupe témoin. Le volume de distribution a
diminué légèrement, et par conséquent, la demi-vie n'a augmenté que de 14 %. Chez l'insuffisant rénal
modéré, la clairance plasmatique du topotécan a été réduite à 34 % de la valeur du groupe témoin. La
demi-vie moyenne est passée de 1.9 à 4.9 heures.

Au cours d'une étude de population, un certain nombre de facteurs dont l'âge, le poids et l'ascite n'ont pas eu d'effet significatif sur la clairance du topotécan total (formes active et inactive).

Pédiatrie
La pharmacocinétique du topotécan administré en perfusion de 30 minutes pendant 5 jours a été
évaluée dans deux études. Une étude incluait des doses allant de 1,4 mg/m
2 à 2,4 mg/m2 chez des
enfants (âgés de 2 à 12 ans, n = 18), des adolescents (âgés de 12 à 16 ans, n = 9), et des jeunes adultes
(âgés de 16 à 21 ans, n = 9) atteints de tumeurs solides réfractaires. La seconde étude incluait des
doses allant de 2,0 mg/m
2 à 5,2 mg/m2 chez des enfants (n = 8), des adolescents (n = 3), et des jeunes
adultes (n = 3) atteints de leucémie. Dans ces études, il n'y avait aucune différence apparente
concernant la pharmacocinétique du topotécan observée chez les enfants, les adolescents, et les jeunes
adultes atteints d'une tumeur solide ou d'une leucémie, mais ces données sont trop limitées pour en
tirer des conclusions précises.

Topotécan, de par son mécanisme d'action, s'est montré génotoxique in vitro lors des tests sur cellules
de mammifères (cellules de lymphome de souris et lymphocytes humains) et in vivo sur les cellules de la moelle osseuse de souris. Topotécan s'est également révélé embryotoxique et foetotoxique lorsqu'il
est administré chez le rat et le lapin.

Dans les études de toxicité de la reproduction chez le rat avec le topotécan, il n'y a pas eu d'effet sur
la fertilité mâles et ou femelle ; cependant, chez les femelles, une ovulation multiple et une légère
augmentation de la perte pré-implantatoire ont été observées.

Le potentiel carcinogène du topotécan n'a pas été étudié.

Mannitol (E421)
Acide tartrique (E334)
Hydroxyde de sodium
Acide chlorhydrique (E507)

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments hormis ceux mentionnés dans la
rubrique 6.6.

Flacons :
3 ans.

Solutions reconstituées et diluées :
La stabilité physico-chimique de la solution à diluer a été démontrée pendant 24 heures à 25 ± 2°C
dans des conditions normales de luminosité et pendant 24 heures à 2-8°C lorsque le produit était
protégé de la lumière.

La stabilité physico-chimique de la solution obtenue après dilution dans une solution pour injection
de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) ou dans une solution pour perfusion de glucose à 50 mg/ml
(5 %) a été démontrée pendant 4 heures à 25 ± 2°C, dans des conditions normales de luminosité. Les
solutions à diluer testées ont été conservées à 25 ± 2°C pendant 12 heures et 24 heures respectivement après reconstitution, puis diluées.

D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation
non immédiate, les durées et conditions de conservation avant utilisation relèvent de la responsabilité
de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 et 8°C, sauf
si la reconstitution/dilution a été réalisée dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.
Précautions particulières de conservation

Conserver le flacon dans son emballage extérieur afin de protéger ce médicament de la lumière.

Pour les conditions de conservation du produit reconstitué et dilué, voir rubrique 6.3.

Flacon (5 ml) en verre transparent de type I, avec bouchon de couleur grise en caoutchouc de
bromobutyle et un scellage en aluminium recouvert d'une capsule flip-off. Chaque flacon est entouré
d'un film protecteur.

Conditionnement :
1 flacon contient 1 mg de topotécan.

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