P

PLAVIX 300 mg, comprimé pelliculé

Clopidogrel (hydrogénosulfate de)

Comprimé

  Présentation Prix * Remb.
30 plaquette(s) thermoformée(s) aluminium de 1 comprimé(s) libre NR
* Tarif hors honoraire.
Avis de transparence
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Avis du 20 février 2008 20 févr. 2008 Consulter
Avis du 06 juin 2007 6 juin 2007 Consulter
Avis du 18 décembre 2002 18 déc. 2002 Consulter
Avis du 06 mars 2002 6 mars 2002 Consulter
Études
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Aucune étude disponible

Résumé des caractéristiques du produit

Prévention des événements athérothrombotiques

Le clopidogrel est indiqué :

- chez les patients adultes souffrant d 'un infarctus du myocarde (datant de quelques jours à moins de
35 jours), d' un accident vasculaire cérébral ischémique (datant de plus de 7 jours et de moins de
6 mois) ou d 'une artériopathie oblitérante des membres inférieurs établie.

- chez les patients adultes souffrant d'un syndrome coronaire aigu :
- Syndrome coronaire aigu sans sus -décalage du segment ST (angor instable ou infarctus du
myocarde sans onde Q), y compris les patients bénéficiant d 'une angioplastie coronaire avec pose
de stent, en association à l 'acide acét ylsalicylique (AAS).
- Infarctus du myocarde aigu avec sus- décalage du segment ST, en association à l 'AAS chez les
patients traités médicalement et éligibles à un traitement thrombolytique.

Prévention des événements athérothrombotiques et thromboemboliques dans la fibrillation auriculaire
Chez les patients adultes souffrant de fibrillation auriculaire, qui présentent au moins un facteur de risque
d' événements vasculaires, qui ne peuvent être traités par un antivitamine K (AVK) et qui présentent un
faible risque de saignements, le clopidogrel est indiqué, en association avec l 'AAS, dans la prévention des
événements athérothrombotique s et thromboemboliques, incluant l 'AVC.

Pour plus d 'information voir rubrique 5.1.

Pos ologie
- Chez l 'adulte et chez le sujet âgé
1 comprimé de clopidogrel à 75 mg en une prise quotidienne.

Chez les patients souffrant d 'un syndrome coronaire aigu :
- Syndrome coronaire aigu sans sus -décalage du segment ST (angor instable ou infarctus du
myoca rde sans onde Q ) : le traitement par clopidogrel doit être initié par une dose de charge
unique de 300 mg et doit ensuite être poursuivi par une prise quotidienne de 1 comprimé de
clopidogrel à 75 mg (en association à l 'acide acétylsalicylique (AAS) à la d ose quotidienne de
75 mg à 325 mg). Les doses les plus élevées d 'AAS ayant été associées à un risque plus élevé de
saignement, il est recommandé de ne pas dépasser une dose d 'AAS de 100 mg/j. La durée
optimale du traitement n 'a pas été formellement établie. Les données de l 'essai clinique
supportent son utilisation jusqu' à 12 mois et le bénéfice maximum a été constaté à 3 mois (voir
rubrique 5.1).
- Infarctus du myocarde aigu avec sus- décalage du segment ST : le traitement par clopidogrel doit
être initié par une dose de charge de 300 mg , associé ou non à un traitement thrombolytique, et
poursuivi par une prise quotidienne d' un comprimé à 75 mg en association à l 'AAS. Chez les
patients de plus de 75 ans le traitement par clopidogrel doit être initié sans dose de charge.
L 'association médicamenteuse doit être débutée le plus tôt possible après le début des symptômes
et poursuivie pendant au moins 4 semaines. Le bénéfice de l'association clopidogrel et AAS au-
delà de 4 semaines n 'a pas été étudié dans ce contexte (voir rubrique 5.1).

Chez les patients souffrant de fibrillation auriculaire, le clopidogrel doit être administré en une prise
quotidienne de 75 mg. L 'AAS (75 à 100 mg par jour) doit être administré en association avec le
clopidogrel , dès l'initiation du traitement (voir rubrique 5.1).

En cas d 'oubli d' une prise :
- si le patient s' en aperçoit moins de 12 heures après l 'horaire prévu de la prise : le patient doit
prendre cette dose immédiatement puis prendre la dose suivante à l 'horaire habituel.
- si le patient s 'en aperçoit plus de 12 heures après l'horaire prévu : le patient doit prendre la dose
suivante à l 'horaire habituel, sans doubler la dose.

- Population pédiatrique
Le clopidogrel ne doit pas être utilisé chez les enfants en raison de problèmes d' efficacité (voir
rubrique 5.1).

- Chez l 'insuffisant rénal
L 'expérience de ce traitement est limitée chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir
rubrique 4.4).

- Chez l 'insuffisant hépatique
L 'expérience de ce traitement est limitée chez les p atients présentant une insuffisance hépatique
modérée susceptible d 'entraîner une diathèse hémorragique (voir rubrique 4.4).

Mode d 'administration
Voie orale.
Ce médicament peut être administré au cours ou en dehors des repas.

- Hypersensibilité à la substance active ou à l 'un des excipients mentionnés à la rubrique 2 ou à la
rubrique 6.1.
- Insuffisance hépatique sévère.
- Lésion hémorragique évolutive telle qu 'un ulcère gastroduodénal ou une hémorragie intracrânienne.

Saignements et troubles hématologiques
En raison du risque de saignement et d 'effets indésirables hématologiques, une Numération -Formule
Sanguine et/ou tout autre examen approprié doivent être rapidement envisagés ch aque fois que des signes
cliniques évocateurs de saignement surviennent pendant le traitement (voir rubrique 4.8). Comme les
autres antiagrégants plaquettaires, le clopidogrel doit être utilisé avec prudence chez les patients
présentant une augmentation du risque de saignement liée à un traumatisme, à une intervention
chirurgicale ou à toute autre cause et chez les patients traités par AAS, héparine, anti GPIIb-IIIa , Anti -
Inflammatoire Non Stéroïdien (AINS) y compris les inhibiteurs de la Cox -2 ou par inhibiteur sélectif de la
recapture de la sérotonine (ISRS) . Une recherche soigneuse de tout signe de saignement, y compris de
saignement occulte, doit être effectuée notamment pendant les premières semaines de traitement et/ou
après gestes cardiaques invasifs ou chirurgie. L 'administration simultanée de clopidogrel et
d' anticoagulants oraux n'est pas recommandée, ces associations pouvant augmenter l 'intensité des
saignements (voir rubrique 4.5).

Dans le cas d 'une intervention chirurgicale programmée, si u n effet anti-agrégant plaquettaire n 'est
temporairement pas souhaitable , il convient d'arrêter le traitement par le clopidogrel 7 jours avant
l ' intervention. Les malades doivent informer leurs médecins et dentiste s du traitement par le clopidogrel
avant un geste chirurgical programmé et avant la prescription d 'un nouveau médicament. Le clopidogrel
allonge le temps de saignement et doit donc être utilisé avec prudence chez les patients ayant des lésions
susceptibles de saigner (en particulier gastrointestinales et intraoculaires).

Les malades doivent être informés que le traitement par le clopidogrel (pris seul ou en association avec
l ' AAS) est susceptible d 'allonger le temps de saignement et qu 'ils doivent consulter un médecin en cas de
saignement anormal ( par sa localisation ou sa durée).

Purpura thrombopénique t hrombotique (PTT)
De très rares cas de purpura thrombopénique thrombotique (PTT) ont été rapportés lors de l 'utilisation de
clopidogrel, parfois après un court délai d 'exposition. Cette affection e st caractérisée par une
thrombopénie et une anémie hémolytique microangiopathique associées à des troubles neurologiques, des
troubles de la fonction rénale ou de la fièvre. Le PTT est une affection d 'évolution potentiellement fatale
qui impose un traitement rapide incluant la plasmaphérèse.

Hémophilie acquise
Des cas d' hémophilie acquise ont été rapportés lors de l'utilisation de clopidogrel. En cas de confirmation
de prolongation du temps de céphaline activée (TCA) isolé e, avec ou sans saignement, une hé mophilie
acquise doit être envisagée. Les patients chez lesquels le diagnostic d'hémophilie acquise est confirmé
doivent être pris en charge par un spécialiste et le traitement par clopidogrel doit être arrêté.

Accident vasculaire cérébral ischémique récent
En l 'absence de données, le clopidogrel n 'est pas recommandé dans les 7 premiers jours après un accident
vasculaire cérébral ischémique aigu .

Cytochrome P450 2C19 (CYP2C19)
Pharmacogénétique : chez les patients qui sont métaboliseurs lents du CYP2C19, le clopidogrel administré
aux doses recommandé es entraîne moins de formation de métabolite actif du clopidogrel et a un effet
antiagrégant plaquettaire moindre . Il existe des tests permettant d'identifier le génotype du CYP2C19 des
patient s.

Le clopidogre l étant transformé en métabolite actif en partie par le CYP2C19, l 'utilisation de médicaments
inhibant l 'activité de cette enzyme serait susceptible d 'entraîner une diminution du taux de métabolite
actif du clopidogrel. La pertinence clinique de cette inte raction est incertaine. Par mesure de précaution,
l ' association d' inhibiteurs puissants ou modérés du CYP2C19 doit être déconseillée (voir rubrique 4.5
pour la liste des inhibiteurs du CYP2C19 ; voir aussi rubrique 5.2).

Réactions croisées entre thiénopyridines
Des réactions croisées entre thiénopyridines ayant été rapportées, il convient donc de rechercher chez les
patients tout antécédent d'hypersensibilité à une thiénopyridine (telle que clopidogrel, ticlopidine,
prasugrel) (voir rubrique 4.8). Les thiénopyridines peuvent provoquer des réactions allergiques légères à
sévères tels qu'un rash, un angioedème, ou des réactions hématologiques croisées telles qu'une
thrombocyto pénie ou une neutropénie. Les patients ayant un antécédent de réaction allergique et /ou de
réaction hématologique à une thiénopyridine ont un risque accru de présenter la même ou une autre
réaction à une autre thiénopyridine. Il est recommandé de surveiller la survenue des signes
d'hypersensibilité chez les patients ayant un antécédent d' allergie à une thiénopyridine.

Insuffisance rénale
On ne dispose que de données limitées concernant l 'utilisation du clopidogrel chez des malades ayant une
insuffisance rénale. Le clopidogrel sera donc utilisé avec prudence chez ce type de malade (voir
ru brique 4.2).

Insuffisance hépatique
De même, l 'expérience avec le clopidogrel est limitée chez les malades présentant une insuffisance
hépatique modérée susceptible d 'entraîner une diathèse hémorragique. Le clopidogrel sera donc utilisé
avec prudence dans cette population (voir rubrique 4.2).

Excipients
Plavix contient du lactose. Les patients atteints de maladies héréditaires rares telles que : intolérance au
galactose, déficit en lactase ou malabsorption du glucose ou du galactose ne doivent pas prendre ce
médicament.

Ce médicament contient de l 'huile de ricin hydrogénée susceptible de causer des troubles gastriques ou
une diarrhée.

Résumé du profil de tolérance

La tolérance du clopidogrel a été étudiée chez plus de 44 000 pati ents ayant participé aux études cliniques
dont plus de 12 000 ont été traités pendant un an ou plus. Dans le cadre de l 'étude CAPRIE, la tolérance
du clopidogrel 75 mg/jour s 'est montré globalement comparable à celle de l 'AAS 325 mg/jour,
indépendamment de l'âge, du sexe et de la race. Les effets indésirables notables au plan clinique qui ont
été enregistrés au cours des études CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT et ACTIVE -A sont présentés
ci -après. En plus de l 'expérience au cours des études cliniques, des effet s indésirables ont été
spontanément rapportés.

Les saignements sont les effets indésirables les plus fréquemment rapportés tant dans les études cliniques
que depuis la mise sur le marché. Ils sont principalement rapportés pendant le premier mois de traitement.

Dans CAPRIE , chez les malades traités par clopidogrel ou par AAS, la fréquence globale de saignements
a été de 9,3%. La fréquence des épisodes sévères était similaire pour le clopidogrel et pour l'AAS.

Dans CURE , il n 'a pas été constaté d 'augmentat ion des saignements majeurs avec l 'association
clopidogrel + AAS dans les 7 jours suivant un pontage coronarien chez les malades qui avaient arrêté leur
traitement plus de 5 jours avant la chirurgie. Chez les malades qui sont restés sous traitement au cour s de
ces 5 jours, cette fréquence a été de 9,6% pour le groupe clopidogrel + AAS et de 6,3% pour le groupe
placebo +AAS.

Dans CLARITY , une augmentation globale des saignements a été constatée dans le groupe clopidogrel +
AAS vs le groupe placebo + AAS. La fréquence des saignements majeurs était similaire entre les
2 groupes. Ceci était homogène dans les sous -groupes de patients définis selon les caractéristiques initiales
des patients et le type de traitement fibrinolytique ou d 'héparine.

Dans COMMIT , le taux global des hémorragies majeures non cérébrales et des hémorragies cérébrales
était faible et similaire dans les 2 groupes.

Dans ACTIVE -A , le taux de saignements majeurs a été supérieur dans le groupe clopidogrel + AAS par
rapport au groupe placebo + AAS (6,7% versus 4,3%). Les saignements majeurs étaient essentiellement
d' origine extracrânienne dans les 2 groupes (5,3% dans le groupe clopidogrel + AAS versus 3,5% dans le
groupe placebo + AAS), principalement d 'origine gastro-intestinale (3,5% vs 1,8%) . Il y a eu plus de
saignements intracrâniens dans le groupe clopidogrel + AAS que dans le groupe placebo + AAS
(respectivement 1,4 % versus 0,8%). Il n'y a eu aucune différence statistiquement significative entre les
2 groupes, ni sur les hémorragies à issue fatale (1,1% dans le groupe clopidogrel + AAS versus 0,7% dans
le groupe placebo + AAS ), ni sur les AVC hémorragiques (respectivement 0,8% versus 0,6% ).

Tableau des effets indésirables

Les effets indésirables survenus soit pendant les études cliniques soit spontanément rapportés, sont
présentés dans le tableau ci -dessous. Leur fréquence est définie en utilisant la convention suivante :
fréquent (>1/100 à <1/10) ; peu fréquent (>1/1 000 à <1/100) ; rare (>1/10 000 à <1/1 000) ; très rare
(<1/10 000) , fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Pour

chaque classe de système d 'organes, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de
gravité.

Système classe-organe Fréquent Peu fréquent Rare Très rare, fréquence
indéterminée*
Affections
hématologiques et du
système lymphatique
Thrombocytopénie,
leucopénie,
éosinophilie
Neutropénie,
y compris
neutropénie
sévère
Purpura thrombopénique
thrombotique (PTT) (voir
rubrique 4.4), aplasie
médullaire, pan cytopénie,
agranulocytose,
thrombocytopénie sévère,
hémophilie A acquise,
granulocytopénie, anémie
Affections du système
immunitaire
Maladie sérique, réactions
anaphylactoïdes , réactions
allergiques croisées entre
thiénopyridines (telles que
ticlopidin e, prasugrel) (voir
rubrique 4.4)*
Affections
psychiatriques
Hallucinations, confusion
Affections du système
nerveux
Hémorragie
intracrânienne
(quelques cas dont
l' issue a été fatale
ont été rapportés),
céphalée,
paresthésie,
étourdissement
Troubles du goût
Affections oculaires Saignement
oculaire
(conjonctival,
intra -oculaire,
rétinien)

Affections de l'oreille
et du labyrinthe
Vertige
Affections vasculaires Hématome Hémorragie grave,
hémorragie d 'une plaie
opératoire, vascularite,
hypotension
Affections respiratoires,
thoraciques et
médiastinales
Epistaxis Saignement des voies
respiratoires (hémoptysie,
hémorragie pulmonaire),
bronchospasme,
pneumopathie interstitielle ,
pneumopathie à
éosinophiles

Système classe-organe Fréquent Peu fréquent Rare Très rare, fréquence
indéterminée*
Affections gastro-
intestinales
Hémorragie
gastro-
intestinale,
diarrhée,
douleur
abdominale,
dyspepsie
Ulcère gastrique et
ulcère duodénal,
gastrite,
vomissement,
nausée,
constipation,
flatulence
Hémorragie
rétro -
péritonéale
Hémorragie gastro-
intestinale et rétro -
péritonéale à issue fatale,
pancréatite, colite (dont
colite ulcéreuse et colite
lymphocytaire), stomatite
Affections hépato-
biliaires
Insuffisance hépatique
aiguë, hépatite, anomalie
des tests de la fonction
hépatique
Affections de la peau et
du tissu sous -cutané
Contusion Rash, prurit,
saignement cutané
(purpura)
Eruption bulleuse
(syndrome de Lyell,
Syndrome de
Stevens-Johnson, érythème
polymorphe), angioedème,
syndrome d'hypersensibilité
médicamenteuse, syndrome
de DRESS (rash cutané
avec éosinophilie et
symptômes systémiques),
rash érythémateux ,
exfoliation cutanée,
urticaire, eczéma, lichen
plan
Affections musculo-
squelettiques,
systémiques et osseuses
Saignement musculo-
articulaire (hémarthrose),
arthrite, arthralgie, myalgie
Affections du rein et
des voies urinaires
Hématurie Glomérulonéphrite,
élévation de la
créatininémie
Troubles généraux et
anomalies liées à
l'administration
Saignement
au point
d'injection
Fièvre
Investigations
(examens biologiques)
Allongement du
temps de
saignement,
diminution du
nombre de
neutrophiles,
diminution du
nombre des
plaquettes

* Information relative au clopidogrel, avec fréquence " indéterminée".

Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est i mportante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé
déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration oe voir Annexe V.

Anticoagulants oraux : l 'administration simu ltanée de clopidogrel et d 'ant icoa gulants oraux n' est pas
recommandée, ces association s pouvant augmenter l 'intensité des saignements (voir rubrique 4.4). Bien
que l 'administration de 75 mg/jr de clopidogrel n' ait pas modifié les paramètres pharmacocinétiq ues de la
S -warfarine, ni l'INR (International Normalised Ratio) chez les patients traités au long cours par la
warfarine, l 'association du clopidogrel et de la warfarine augmente le risque de saignement, en raison de
leurs effets indépendants sur l 'hémost ase.

Anti GPIIb -IIIa : le clopidogrel doit être utilisé avec prudence chez les patients traités par anti GPIIb-IIIa
(voir rubrique 4.4).

Acide acétylsalicylique (AAS) : l'AAS n 'a pas modifié l 'inhibition exercée par le clopidogrel sur
l ' agrégation plaque ttaire induite par l'ADP, tandis que le clopidogrel a potentialisé l 'activité de l 'AAS sur
l ' agrégation plaquettaire induite par le collagène. Cependant, l 'administration simultanée de 500 mg
d' AAS deux fois par jour pendant une journée n' a pas modifié de façon significative l' allongement du
temps de saignement provoqué par le clopidogrel. Une interaction pharmacodynamique entre le
clopidogrel et l 'AAS est possible, conduisant à une augmentation du risque de saignement. Par
conséquent, l 'administration simu ltanée de ces deux produits devra être entreprise avec prudence (voir
rubrique 4.4). Cependant, le clopidogrel et l 'AAS ont été administrés en association pendant des durées
allant jusqu' à un an (voir rubrique 5.1).

Héparine : dans une étude clinique réal isée chez des sujets sains, il n'a pas été nécessaire de modifier la
posologie de l 'héparine et l 'activité de l 'héparine sur la coagulation n 'a pas été altérée. L 'administration
simultanée d 'héparine n 'a pas modifié l 'inhibition de l 'agrégation plaquettair e due au clopidogrel. Une
interaction pharmacodynamique entre le clopidogrel et l 'héparine est possible, conduisant à une
augmentation du risque de saignement. Par conséquent, l 'administration simultanée de ces deux produits
devra être entreprise avec prud ence (voir rubrique 4.4).

Thrombolytiques : la tolérance de l 'administration simultanée de clopidogrel, de thrombolytiques
spécifiques ou non de la fibrine et d' héparines a été étudiée chez des patients présentant un infarctus du
myocarde aigu. La fréquen ce des saignements clinique ment significatifs a été similaire à celle observée
lors de l 'administration simultanée de thrombolytiques et d 'héparine avec l 'AAS (voir rubrique 4.8).

AINS : une étude clinique réalisée chez des volontaires sains a montré que l' administration concomitante
de clopidogrel et de naproxène a augmenté la fréquence des hémorragies digestives occultes. Cependant,
en raison du manque d 'études d 'interactions avec d 'autres AINS, il n 'est pas actuellement clairement
établi si le risque d 'augmentation de saignements gastro -intestinaux existe avec tous les AINS. Par
conséquent, l 'association clopidogrel/AINS y compris les inhibiteurs de la Cox -2 impose la prudence (voir
rubrique 4.4).

Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) : les ISRS ayant une action sur l 'activation
plaquettaire et augmentant le risque de saignement, l'administration concomitante d'un ISRS avec le
clopidogrel doit être entreprise avec prudence .

Interactions avec d 'autres médicaments : l e clopidogrel étant transformé en métabolite actif en partie par
le CYP2C19, l 'utilisation de médicaments inhibant l 'activité de cette enzyme serait susceptible d 'ent raîner
une diminution du taux du métabolite actif du clopidogrel. La pertinence clinique de cette inter action est
incertaine. Par mesure de précaution, l 'association d' inhibiteurs puissants ou modérés du CYP2C19 doit
être déconseillée (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Les médicaments inhibant le CYP2C19 sont notamment : oméprazole et ésoméprazole, fluvoxamine,
fluoxétine, moclobémide, voriconazole, fluconazole, ticlopidine, ciprofloxacine, cimétidine,
carbamazépine, oxcarbazépine et chloramphénicol.

Inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) :
L 'administration de 80 mg d 'oméprazole en une prise par jour, soit en m ême temps que le clopidogrel,
soit à 12 heures d'intervalle , a diminué l 'exposition au métabolite actif de 45% ( à la dose de charge) et de
40% (à la dose d 'entretien ). L'inhibition de l 'agrégation plaquettaire a également diminué, de 39% (à la
dose de charge) et de 21% (à la dose d 'entretien ). Une interaction similaire est attendue avec
l ' ésoméprazole.

Des données contradictoires sur les conséquences cliniques de cette interaction pharmacocinétique (PK) /
pharmacodynamique (PD) en termes de survenue d'évén ements cardiovasculaires majeurs ont été

rapportées dans des études observationnelles et cliniques. Par mesure de précaution, l 'association
d' oméprazole ou d' ésoméprazole doit être déconseillée (voir rubrique 4.4).

Une diminution moins prononcée de l 'expo sition au métabolite actif a été observée avec le pantoprazole
ou le lansoprazole.
Les concentrations plasmatiques du métabolite actif ont diminué de 20% ( à la dose de charge) et de 14%
( à la dose d' entretien) lors de l 'association de 80 mg de pantoprazole en une prise par jour. L 'inhibition
moyenne de l 'agrégation plaquettaire a également diminué de 15% et 11%, respectivement. Ces résultats
indiquent que le pantoprazole peut être associé au clopidogrel .

Il n 'y a pas de preuve montrant que les autres médic aments réduisant l'acidité gastrique tels que les
antihistaminiques H2 (à l'exception de la cimétidine qui est un inhibiteur du CYP2C19) ou les antiacides
interfèrent avec l 'activité antiplaquettaire du clopidogrel.

Autres médicaments : plusieurs autres études cliniques ont été réalisées en vue de déterminer les
éventuelles interactions pharmacodynamiques et pharmacocinétiques entre le clopidogrel et d 'autres
médicaments administrés simultanément. Aucune interaction pharmacodynamique notable au plan
cliniq ue n'a été constatée lors de l 'administration simultanée de clopidogrel et d 'aténolol, de nifédipine,
ou de ces deux médicaments à la fois. De plus, l 'activité pharmacodynamique du clopidogrel n 'a pas
présenté de modification sensible en cas d 'administrati on simultanée de phénobarbital ou d' oestrogènes.

L 'administration concomitante du clopidogrel n 'a pas modifié les paramètres pharmacocinétiques de la
digoxine ni ceux de la théophylline. Les antiacides n 'ont pas eu d 'influence sur l 'absorption du
clopidog rel.

Les données de l 'étude CAPRIE montrent que l 'association du tolbutamide et de la phénytoïne (qui sont
métabolisés par le CYP2C 9) avec le clopidogrel est bien tolérée.

En dehors des interactions médicamenteuses spécifiques décrites ci -dessus, aucune autre étude
d' interaction entre le clopidogrel et certains médicaments couramment utilisés chez les patients ayant une
maladie athérothrombotique n' a été réalisée. Cependant, les patients inclus dans les études cliniques du
clopidogrel ont reçu de nombreux médicaments associés incluant des diurétiques, bêtabloquants, IEC,
inhibiteurs calciques, hypocholestérolémiants, vasodilatateurs coronariens, antidiabétiques (dont
l ' insuline), antiépileptiques et anti GPIIb -IIIa, sans manifestation notable d 'interaction médicamenteuse
cliniquement significative.

Grossesse
Dans la mesure où il n 'existe pas de données cliniques sur l'utilisation du clopidogrel pendant la
grossesse, par mesure de précaution, il est préférable de ne pas utiliser le clopidogrel pendant la grossesse.

Les études chez l 'animal n 'ont pas montré d 'effets délétères directs ou indirects sur la gestation, le
développement embryonnaire ou foetal, l 'accouchement ou le développement post -natal (voir
rubrique 5.3).

Allaitement
Dans l 'espèce humaine il n 'existe pas de données concernant l 'excrétion du clopidogrel dans le lait
maternel. Les études réalisées chez l 'animal ont montré une excrétion du clopidogrel dans le lait maternel.
Par mesure de précaution, l 'alla itement ne devrait pas être continué en cas de traitement par Plavix.

F ertil ité
Les études effectuées chez l 'animal n 'ont pas montré d 'altération de la f ertilité avec le clopidogrel.

Le clopidogrel n 'a aucun effet ou un effet négligeable sur l 'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser
des machines.

Le surdosage peut conduire à un allongement du temps de saignement et à des complications
hémorragiques. L 'instauration d 'un traitement approprié doit être env isagée en cas de saignement.

Il n 'existe aucun antidote connu à l 'activité pharmacologique du clopidogrel. Si une correction rapide d 'un
temps de saignement prolongé est nécessaire, une transfusion plaquettaire peut corriger les effets du
clopidogrel.

Plavix 75 mg comprimé s pelliculé s

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé pelliculé contient 75 mg de clopidogrel (sous forme d' hydrogène sulfate).

Excipients à effet notoire :
C haque comprimé contient 3 mg de lactose et 3,3 mg d'huile de ricin hydrogénée.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

Comprimé pelliculé.

D e couleur rose, ronds, biconvexes, gravés «75» sur une face et «1171» sur l 'autre face.

Classe pharmacothérapeutique: inhibiteurs de l 'agrégation plaquettaire à l' exclusion de l'héparine, code
ATC: B 01AC-04.

Mécanisme d'action

Le clopidogrel est une pro -drogue dont l 'un des métabolites est un inhibiteur de l 'agrégation plaquettaire.
Le clopidogrel doit être métabolisé par les enzymes du cytochrome P450 pour que soit synthétisé son
métabolite actif qui inhibe l 'agrégation plaquettaire. Le métabolite actif du clopidogrel inhibe de façon
sélective la fixation de l 'adénosine diphosphate (ADP) à son récepteur plaquettaire P2Y
12, et donc
l ' activation du complexe GPIIb/IIIa provoquée par l 'ADP, de sorte que l 'agrégation plaquettaire est
inhibée. Suite à cette fixation irréversible, l e fonctionnement des plaquettes est modifié pour le reste de
leur durée de vie (environ 7 à 10 jours) et la restauration d 'une fonction plaquettaire normale correspond à
la période de renouvellement des plaquettes. L 'agrégation plaquettaire provoquée par d'autres agonistes
de l 'ADP est également inhibée par la neutralisation de l 'amplification de l 'activation plaquettaire par
l ' ADP libéré.

Le métabolite actif étant synthétisé par l es enzymes du cytochrome P450, dont certaines sont polymorphes
ou inhibées par d 'autres médicaments, tous les patients n 'auront pas une inhibition plaquettaire adaptée.

Effets pharmacodynamiques

L 'administration répétée de 75 mg par jour s'est traduite par une inhibition importante de l 'agrégation
plaquettaire induite par l 'ADP à partir du 1
er jour de traitement; cette inhibition augmente progressivement
pour atteindre un plateau d 'équilibre entre le 3ème et le 7è me jour. A l'état d 'équilibre, la dose quotidienne
de 75 mg par jour a permis d' obtenir un taux moyen d'inhibition de 40% à 60%. L 'agrégation plaquettaire
et le temps de saignement sont revenus progressivement à leurs valeurs initiales, généralement dans les
5 jours après l 'arrêt du traitement.

Efficacité et sécurité clinique

La tolérance et l 'efficacité du clopidogrel ont été évaluées au cours de 5 études menées en double -aveugle
chez plus de 88 000 patients : l'étude CAPRIE qui a comparé le clopidogrel à l 'AAS et les études CURE,
CLARITY , COMMIT et ACTIVE -A qui ont comparé le clopidogrel à un placebo, les 2 médicaments
étant administrés en association à l 'AAS et à d 'autres traitements conventionnels.

Infarctus du myocarde (IDM) récent, accident vasculaire cérébral récent ou artériopathie oblitérante des
membres inférieurs établie

L'étude CAPRIE a inclus 19 185 malades ayant une localisation d 'athérothrombose qui s 'est manifestée
par un infarctus du myocarde récent (< 35 jours), un accident vasculaire cérébral ischémique récent (entre
7 jours et 6 mois) ou une artériopathie oblitérante des membres inférieurs (AOMI) étab lie. Les malades
ont été répartis de façon aléatoire dans les deux groupes de traitement : clopidogrel à raison de 75 mg/jour
ou AAS à raison de 325 mg/jour et ils ont été suivis pendant 1 à 3 ans. Dans le sous-groupe des malades
inclus pour infarctus du m yocarde, la plupart ont reçu de l 'AAS pendant les tout premiers jours suivant la
phase aiguë d 'infarctus du myocarde.

Le clopidogrel a réduit de façon significative la fréquence de survenue de nouveaux accidents ischémiques
(critère d 'évaluation combinant l ' infarctus du myocarde, l 'accident vasculaire cérébral ischémique et le
décès d 'origine vasculaire) par rapport à l 'AAS. Dans l 'analyse en intention de traiter, 939 événements ont
été observés dans le groupe sous clopidogrel et 1 020 événements dans le groupe sous AAS (réduction du
risque relatif (RRR) 8,7%, [95% IC : 0,2 à 16,4; p=0,045). Ceci permet, par rapport à l 'AAS, d 'éviter chez
10 patients supplémentaires (IC : 0 à 20), sur 1 000 traités pendant 2 ans, la survenue d 'un nouvel
événement ischémique. L 'analyse de la mortalité totale (critère secondaire) ne montre aucune différence
significative entre le clopidogrel (5,8%) et l 'AAS (6,0%).

Dans une analyse en sous -groupe par événement qualifiant (infarctus du myocarde, accident vasculaire
cérébral is chémique, artériopathie oblitérante des membres inférieurs), le bénéfice est apparu plus
important (atteignant une significativité statistique de p=0,003) chez les malades inclus pour une
artériopathie oblitérante des membres inférieurs (plus particulièrem ent chez ceux qui avaient aussi un
antécédent d 'infarctus du myocarde) (RRR=23,7%; IC : 8,9 à 36,2) et plus faible (non significativement
différent de l 'AAS) chez les malades inclus pour accident vasculaire cérébral (RRR=7,3% ; IC : -5,7 à
18,7 [p=0,258] ). Chez les malades qui ont été inclus dans l 'étude avec comme seul critère un infarctus du
myocarde récent, le résultat sous clopidogrel était numériquement inférieur, mais non statistiquement
différent de celui sous AAS (RRR= -4,0%; IC : -22,5 à 11,7 [p=0,639] ). De plus, une analyse en sous -
groupe par âge a suggéré que le bénéfice du clopidogrel chez les malades de plus de 75 ans était inférieur
à celui observé chez les malades âgés de 75 ans ou moins .

Puisque l 'étude CAPRIE n 'a pas été conçue pour avoir la puissance statistique nécessaire pour évaluer
l ' efficacité dans chacun des sous- groupes, il n'est pas évident que les différences observées dans la
réduction du risque relatif en fonction de l 'événement qualifiant soient réelles ou le résultat du hasard.

Syndrome coronaire aigu

L 'étude CURE a inclus 12 562 patients ayant un syndrome coronaire aigu sans sus -décalage du
segment ST (angor instable ou infarctus du myocarde sans onde Q) et se présentant dans les 24 heures
suivant le début du plus récent épis ode d'angor ou de symptômes en rapport avec une ischémie. Les
patients devaient avoir des modifications ECG compatibles avec un nouvel épisode ischémique ou des
enzymes cardiaques élevées ou des troponines I ou T supérieures à au moins deux fois la limite supérieure
de la normale. Les malades ont reçu de façon aléatoire du clopidogrel (dose de charge de 300 mg suivie
par 75 mg par jour, N= 6 259) ou du placebo (N= 6 303), les deux groupes recevant en association de
l ' AAS (75 à 325 mg par jour) et d 'autres tra itements standards. Les patients ont été traités pendant une
durée allant jusqu 'à 1 an. Dans CURE, 823 patients (6,6%) ont été traités de façon concomitante par des
anti GPIIb -IIIa. Un traitement par héparine a été administré chez plus de 90% des patients et le risque
relatif de saignement entre le clopidogrel et le placebo n 'a pas été significativement influencé par le
traitement concomitant par héparine.

Le nombre de patients présentant un des composants du critère du jugement principal [décès
cardiovasculaire (CV), infarctus du myocarde (IDM) ou accident vasculaire cérébral ] a été de 582 (9,3%)
dans le groupe traité par clopidogrel et de 719 (11,4%) dans le groupe traité par le placebo, correspondant
à une réduction du risque relatif (RRR) de 20% (IC à 95% : 10%-28%, p=0,00009) en faveur du groupe
traité par le clopidogrel (RRR de 17% chez les patients traités de façon conservatrice, de 29% lorsqu 'ils

bénéficiaient d'une angioplastie coronaire avec ou sans pose de stent et de 10% lorsqu 'ils bénéficiaient
d' un pontage coronarien). De nouveaux événements cardiovasculaires (critère principal) ont été évités
avec une réduction du risque relatif de 22% (IC : 8,6-33,4), 32% (IC : 12,8-46,4), 4% (IC : -26,9 -26,7),
6% (IC : -33,5 -34,3) et 14% (IC : -31,6 -44,2) dur ant les intervalles respectifs suivants : 0 -1 mois,
1- 3 mois, 3oe6 mois, 6oe9 mois et 9 oe12 mois. Ainsi, au- delà de 3 mois de traitement, le bénéfice observé
dans le groupe clopidogrel + AAS n' a pas augmenté alors que le risque hémorragique persistait (voir
r ubrique 4.4).

L 'utilisation du clopidogrel dans CURE a été associée à une diminution du recours au traitement
thrombolytique (RRR=43,3%; IC : 24,3%-57,5%) et aux anti GPIIb-IIIa (RRR=18,2% ; IC : 6,5% -
28,3%).

Le nombre de patients présentant un des composants du co -critère de jugement principal (décès CV, IDM,
accident vasculaire cérébral ou ischémie réfractaire) a été de 1 035 (16,5%) dans le groupe traité par le
clopidogrel et de 1 187 (18,8%) dans le groupe traité par le placebo, correspondant à une ré duction du
risque relatif de 14% (IC à 95 % : 6% -21%, p=0,0005) en faveur du groupe traité par le clopidogrel. Ce
bénéfice était surtout lié à la réduction statistiquement significative de l 'incidence des infarctus du
myocarde [287 (4,6%) dans le groupe tra ité par le clopidogrel et 363 (5,8%) dans le groupe placebo]. Il
n' a pas été observé d 'effet sur la fréquence des réhospitalisations pour angor instable.

Les résultats obtenus sur des populations de patients présentant des caractéristiques différentes (tel que
angor instable ou IDM sans onde Q, niveau de risque faible à élevé, diabète, nécessité d 'une
revascularisation, âge, sexe, etc?) ont été cohérents avec les résultats de l 'analyse principale. En
particulier, dans une analyse post -hoc portant sur 2 172 patients (soit 17 % de la population totale de
l ' étude CURE) ayant bénéficié d 'une pose de stent (Stent -CURE), les données ont montré une réduction
significative du risque relatif de 26,2% en faveur du clopidogrel comparé au placebo sur le critère de
juge ment principal ( décès CV, IDM, accident vasculaire cérébral) , ainsi qu'une réduction significative du
risque relatif de 23,9% sur le co -critère de jugement principal ( décès CV, IDM, accident vasculaire
cérébral ou ischémie réfractaire). Par ailleurs, le pr ofil de tolérance du clopidogrel dans ce sous-groupe de
patients n 'a pas soulevé de problème particulier. Ainsi, les résultats de ce sous- groupe sont cohérents avec
les résultats de l 'ensemble de l 'étude.

Le bénéfice observé avec le clopidogrel a été indé pendant des autres traitements à visée cardiovasculaire
administrés en phase aiguë ou au long cours (tels que héparine / HBPM, anti GPIIb -IIIa, hypolipémiants,
bêtabloquants et IEC). L 'efficacité du clopidogrel a été observée indépendamment de la dose d' aspirine
(75 à 325 mg par jour).

Chez les patients ayant un IDM aigu avec sus- décalage du segment ST, la tolérance et l'efficacité du
clopidogrel ont été évaluées dans 2 études randomisées en double aveugle, contrôlées versus placebo :
CLARITY et COMMIT.

L 'étude CLARITY a inclus 3 491 patients se présentant dans les 12 premières heures d 'un IDM avec sus-
décalage du segment ST et pour lesquels un traitement thrombolytique était programmé. Les patients ont
reçu du clopidogrel (dose de charge de 300 mg puis 75 mg/jour, n=1 752) ou un placebo (n=1 739), en
association pour les 2 groupes à l 'AAS (150 à 325 mg en dose de charge puis 75 à 162 mg/jour), à un
agent fibrinolytique et, si indiqué, une héparine. Les patients ont été suivis pendant 30 jours. Le critère
principal d 'évaluation était défini par la survenue du critère combiné associant l 'occlusion de l 'artère
responsable de l 'infarctus vue à la coronarographie réalisée avant la sortie de l 'hôpital, le décès ou la
récidive d 'un IDM avant la coronarographie. Pour les patients n 'ayant pas eu de coronarographie, le
critère principal d 'évaluation était le décès ou une récidive d 'IDM avant le 8
ème jour ou avant la sortie de
l ' hôpital. Dans la population de l 'étude, 19,7% des patients inclus étaient des femmes et 29,2% des
patients avaient 65 ans ou plus. Au total, 99,7% des patients ont reçu des fibrinolytiques (spécifiques de la

fibrine : 68,7%, non spécifiques de la fibrine : 31,1%), 89,5% une héparine, 78,7% des bêtabloquants,
54,7% des inhibiteurs de l 'enzyme de conversion de l 'angiotensine et 63% des statines.

Quinze pourcent (15,0%) des patients du groupe clopidogrel et 21,7% du groupe placebo ont présenté un
évènement du critère principal ce qui représente une réduction du risque absolu de 6,7% et une réductio n
des odds de 36% en faveur du clopidogrel (IC 95% : 24-47%; p<0,001), essentiellement due à une
diminution du taux d' occlusion de l'artère responsable de l 'infarctus. Ce bénéfice était homogène dans les
sous -groupes pré -spécifiés incluant l 'âge et le sexe des patients, la localisation de l 'infarctus et le type de
fibrinolytique ou d 'héparine utilisé.

L 'étude COMMIT a été menée selon un plan factoriel 2x2 et a inclus 45 852 patients présentant une
suspicion d' IDM, dans les 24 heures après le début des symp tômes associés à des anomalies à l'ECG
(sus -décalage du segment ST, sous-décalage du segment ST ou bloc de branche gauche). Les patients ont
reçu du clopidogrel ( 75 mg/jour, n=22 961) ou un placebo (n=22 891) en association à l 'AAS
( 162 mg/jour) pendant 28 jours ou jusqu' à la sortie de l'hôpital. Les 2 critères principaux d 'évaluation
étaient les décès de toutes causes et la 1
ère survenue d' un évènement du critère combiné associant récidive
d' infarctus, accident vasculaire cérébral ou décès. Dans la populat ion de l'étude 27,8% des patients inclus
étaient des femmes, 58,4% des patients avaient 60 ans ou plus (26% avaient 70 ans ou plus) et 54,5% des
patients ont reçu un traitement fibrinolytique.

Le clopidogrel a réduit significativement le risque relatif de décès toutes causes de 7% (p=0,029) et le
risque relatif du critère combiné associant récidive d 'infarctus, accident vasculaire cérébral ou décès de
9% (p=0,002), ce qui représente une réduction du risque absolu de 0,5% et 0,9% respectivement. Ce
bénéfice était homogène quel que soit l 'âge, le sexe et la présence ou non d 'un traitement fibrinolytique et
ce bénéfice a été observé dès les premières 24 heures.

Fibrillation auriculaire

Les études ACTIVE -W et ACTIVE -A, qui sont des études indépendantes du programme global ACTIVE,
ont inclu s des patients souffrant de fibrillation auriculaire (FA) et qui présent aient au moins un facteur de
risque d 'événements vasculaires. Selon l es critères d 'inclusion, les médecins ont inclus des patients dans
l ' étude ACTIVE -W s'ils étaient candidats à un traitement par antivitamine K (AVK), tels que la
warfarine. Les patients étaient inclus dans l'étude ACTIVE -A s'ils n 'étaient pas can didats à un traitement
par AVK , en raison soit de leur incapacité à suivre le traitement, soit de leur réticence à un traitement par
AVK.
L 'étude ACTIVE -W a démontré qu 'un traitement par AVK est plus efficace que l'association clopidogrel
+AAS.

L 'étude ACTIVE -A ( n=7554) est une étude multicentrique, randomisée, en double -aveugle, contrôlée
versus placebo qui a comparé l 'association de clopidogrel 75 mg/jour et d 'AAS (n=3772) à l 'association
placebo et AAS (n=3782). La posologie recommandée d' AAS était de 75 à 100 mg par jour. Les patients
étaient traités pour une durée allant jusqu 'à 5 ans.

Les pa tients randomisés dans le programme ACTIVE présentaient une FA documentée, c 'est -à -dire soit
une FA permanente, soit au moins 2 épisodes de FA intermittente dans les 6 derniers mois, et avaient au
moins un des facteurs de risque suivants : âge ? 75 ans ; â ge compris entre 55 et 74 ans associé soit à un
diabète de type 2 nécessitant un traitement médicamenteux , soit à un antécédent d 'IDM documenté, soit à
une maladie coronaire documentée ; hypertension artérielle traitée ; antécédent d'AVC, d 'accident
ischém ique transitoire (AIT) ou d 'embolie systémique en dehors du SNC ; dysfonction ventriculaire
gauche avec une FEVG < 45% ; maladie vasculaire périphérique documentée. Le score de CHADS
2
moyen était de 2,0 (échelle de 0 à 6).

Les principaux critères d'exclus ion étaient : ulcère gastroduodénal documenté dans les 6 derniers mois ;
antécédent d 'hémorragie intracrânienne ; thrombocytopénie importante (plaquettes < 50 x 109/l) ;
nécessité d 'un traitement par clopidogrel ou par anticoagulant oral (ACO) ; intoléranc e à l'une des deux
substances.

73% des patients inclus dans l'étude ACTIVE -A ne pouvaient être traités par AVK selon l 'évaluation du
médecin, en raison d'une incapacité du patient de respecter les contraintes liées au suivi de l 'INR
(international normalised ratio), d 'une prédisposition aux chutes ou aux traumatismes crâniens, ou d' un
risque particulier de saignement ; pour 26% des patients, la décision du médecin était basée sur la
réticence du patient à suivre un traitement par AVK.

41,8% des patients é taient des femmes. L 'âge moyen était 71 ans, 41,6% des patients avaient 75 ans ou
plus. 23,0% des patients ont été traités par des antiarythmiques, 52,1% par des bétabloquants, 54,6% par
des IEC et 25,4% par des statines.

832 patients (22,1%) ont présenté un des composants du critère principal d' efficacité (AVC, IDM,
embolie systémique en dehors du SNC ou décès d 'origine vasculaire) dans le groupe clopidogrel + AAS
versus 924 patients (24,4%) dans le groupe placebo + AAS (soit une réduction du risque relat if de 11,1% ;
IC95% : 2,4-19,1% ; p=0,013). Cette différence est principalement due à une diminution importante du
nombre d' AVC. 296 patients (7,8%) dans le groupe clopidogrel + AAS ont présenté un AVC versus
408 patients (10,8%) dans le groupe placebo + A AS (soit une réduction du risque relatif de 28,4% ;
IC95% : 16,8% -38,3% ; p=0,00001).

Popula tion pédiatrique

Une étude de titration de posologie du clopidogrel (Etude PICOLO) a été réalisée chez 86 nouveau-nés ou
nourrissons âgés au maximum de 24 mois p résentant un risque de thrombose ; aux doses consécutives de
0,01, 0,1 et 0,2 mg/kg chez les nouveau -nés et les nourrissons, et de 0,15 mg/kg chez les nouveau -nés
uniquement.
La dose de 0,2 mg/kg a permis d'atteindre un pourcentage moyen d'inhibition de 49,3 % (agrégation
plaquettaire induite par l'ADP de 5 µM ), résultat comparable à celui observé chez des adultes traités par
75 mg par jour de Plavix .

Dans une étude randomisée (Etude CLARINET), en double aveugle, en groupes parallèles réalisée chez
906 nouveau- nés et nourrissons atteints d'une cardiopathie congénitale cyanogène corrigée par anastomose
artérielle aorto -pulmonaire ont été randomisés pour recevoir soit le clopidogrel 0,2 mg/kg (n=467) soit le
placebo (n=439) en combinaison avec un traitement de fond concomitant jusqu'à la deuxième étape
chirurgicale.
La durée moyenne entre l'anastomose artérielle aorto -pulmonaire et la première administration du
médicament à l'étude était de 20 jours.
Environ 88 % des patients ont reçu de l'acide acétylsal icylique (ASA) en association à la dose de 1 à
23 mg/kg/jour).
Aucune différence significative entre les groupes de traitement n'a été observée sur le critère d'évaluation
composite associant décès, thrombose de l'anastomose ou intervention attribuable à u ne maladie cardiaque
avant un délai de 120 jours après un évènement de nature thrombotique, soit respectivement (89 [19,1 %]
dans le groupe clopidogrel et 90 [20,5 %] dans le groupe placebo) (voir rubrique 4.2).
Le saignement a été l'effet indésirable le plus fréquemment signalé dans les deux groupes (clopidogrel et
placebo).
Cependant, aucune différence significative des taux de saignement n'a été observée entre les deux groupes.
Lors du suivi de la tolérance à long terme de cette étude, 26 patients dont l'anastomose était toujours en
place à un an ont reçu le clopidogrel jusqu'à 18 mois.
Aucun événement nouveau relatif à la tolérance n'a été observé pendant le suivi à long terme de cette
étude.

Les études CLARINET et PICOLO ont été réalisées en utilisant une solution reconstituée de clopidogrel.
Une étude de biodisponibilité relative chez l'adulte a montré que la solution reconstituée de clopidogrel
présentait une exposition similaire et une vitesse d'absorption légèrement plus rapide sur la base du
pr incipal métabolite circulant (inactif) en comparaison au comprimé autorisé.

Absorption
Le clopidogrel est rapidement absorbé après administration orale d' une dose unique ou de doses répétées
de 75 mg/jour. Les concentrations plasmatiques maximales moyennes de clopidogrel inchangé (environ
2,2 à 2,5 ng/ml après administration orale d 'une dose unique de 75 mg) sont obtenue s environ 45 minutes
après l 'administration. Les données d' élimination urinaire des métabolites de clo pidogrel indiquent que le
taux d 'absorption est au moins égal à 50%.

Distribution
In vitro , le clopidogrel et son principal métabolite circulant (inactif) se lient de façon réversible aux
protéines plasmatiques humaines (taux de liaison respectifs de 98% et de 94%). Cette liaison aux protéines
n' est pas saturable in vitro sur une large gamme de concentrations.

Biotransformation
Le clopidogrel subit une biotransformation importante au niveau hépatique.
In vitro et in vivo , le clopidogrel est métabolisé sel on 2 principales voies métaboliques : la première par le
biais des estérases, conduisant à une hydrolyse en dérivé acide carboxylique inactif (correspondant à 85%
des métabolites circulants), et la deuxième par le biais des cytochromes P450. Le clopidogrel est d'abord
transformé en métabolite intermédiaire 2 -oxo -clopidogrel. La deuxième étape est une transformation de ce
métabolite intermédiaire 2 -oxo- clopidogrel en métabolite actif, un dérivé thiol du clopidogrel. In vitro ,
cette voie métabolique passe par les CYP3A4, CYP 2C19, CYP1A2 et CYP 2B6. Le métabolite actif thiol,
qui a été isolé in vitro , se fixe rapidement et de façon irréversible aux récepteurs plaquettaires, inhibant
ainsi l 'agrégation plaquettaire.

La C
ma x du métabolite actif est multipliée par 2 après une dose de charge unique de 300 mg de clopidogrel
versus après 4 jours de traitement à une dose d 'entretien de 75 mg par jour. La C
ma x est observée environ
30 à 60 minutes après la prise .

Elimination
Après l 'administration par voie orale d 'une dose de clopidogrel marqué au
14C chez l 'homme, 50%
environ de la dose sont éliminés dans les urines et 46% environ dans les selles au cours des 120 heures qui
suivent l 'administration. Après l 'administration par voie orale d' une dose unique de 75 mg de cl opidogrel,
la demi -vie d 'élimination du clopidogrel est de 6 heures environ. La demi-vie d 'élimination du principal
métabolite circulant (inactif) a été de 8 heures tant après administration d 'une dose unique qu' après
administration réitérée.

Pharmacogéné tique
Le CYP2C19 est impliqué dans la synthèse à la fois du métabolite actif et du métabolite intermédiaire 2 -
oxo- clopidogrel. Selon des études d 'agrégation plaquettaire réalisées ex-vivo , les propriétés
pharmacocinétiques et antiagrégantes du métabolite actif du clopidogrel diffère nt selon le génotype du
CYP2C19.

L 'allèle CYP2C19*1 correspond à un métabolisme fonctionnel complet tandis que les allèles CYP2C19*2
et CYP2C19*3 ne sont pas fonctionnels . Les allèles CYP2C19*2 et CYP2C19*3 représentent la majorité
des allèles à fonction réduite chez les métaboliseurs lents caucasiens (85%) et asiatiques (99%). Les autres
allèles associés à un e absence de métabolisme ou à un métabolisme réduit sont moins fréquents et sont

notamment les CYP2C19*4, *5, *6, *7 et *8. Un patient métaboliseur lent possède 2 allèles non
fonctionnels, tels que définis ci -dessus. Les fréquences publiées des génotypes du CYP2C19 associés à
une faible métabolisation sont d'environ 2% chez les caucasiens, 4% chez les noirs et 14% chez les
c hinois . Il existe des tests permettant d 'identifier le génotype du CYP2C19 des patients.

Une étude en cross- over, menée chez 40 sujets sains, 10 dans chacun des 4 groupes de métaboliseurs du
CYP2C19 (ultrarapides, rapides , intermédiaires et lents), a évalué les paramètres pharmacocinétiques et
les réponses antiagrégantes après administration soit de 300 mg, suivi de 75 mg par jour, soit de 600 mg,
suivi de 150 mg par jour, chaque groupe étant traité pendant une durée de 5 jours (concentration à
l ' équilibre ). Aucune différence importante ni dans l 'exposition au métabolite actif , ni dans l 'inhibition
moyenne de l 'agrégation plaquettaire (IAP) n'a été observée entre les métaboliseurs ultrarapides, rapides
et intermédiaires. Chez les métaboliseurs lents, l 'expos ition au métabolite actif a diminué de 63- 71% par
rapport aux métaboliseurs rapides. Après administration de la posologie à 300 mg/ 75 mg, les réponses
antiagrégantes ont diminué chez les métaboliseurs lents, avec une IAP moyenne (avec 5µM d 'ADP) de
24% (à 24 heures) et de 37% (à J5) . L'IAP chez les métaboliseurs rapides est de 39 % (à 24 heures) et de
58% (à J5), celle chez les métaboliseurs intermédiaires étant de 37% (à 24 heures) et de 60% (à J5). Chez
les métaboliseurs lents ayant reçu la posologie à 60 0 mg/150 mg, l 'exposition au métabolite actif était
supérieur par rapport à ceux ayant reçu la posologie à 300 mg/75 mg. De plus, l 'IAP était de 32% (à
24 heures) et de 61% (à J5), soit supérieure à l 'IAP chez les métaboliseurs lents ayant reçu la posologi e
300 mg/75 mg, et était similaire à l 'IAP des autres groupes de métaboliseurs du CYP2C19 ayant reçu la
posologie 300 mg/75 mg. La posologie optimale pour cette population n' a pas été établie dans des essais
cliniques.

Dans une méta- analyse de 6 études incluant 335 sujets traités par clopidogrel à la concentration
d' équilibre , l'exposition au métabolite actif a diminué de 28% chez les métaboliseurs intermédiaires et de
72% chez les métaboliseurs lents, tandis que l 'IAP (avec 5 µM d'ADP) a diminué de 5,9% e t de 21,4%
respectivement, par rapport aux métaboliseurs rapides. Les résultats de cette méta- analyse sont cohérents
avec ceux de l 'étude présentée ci -dessus.

L 'influence du génotype du CYP2C19 sur les événements cliniques chez les patients traités par
cl opidogrel n' a pas été évaluée dans des essais prospectifs, randomisés, contrôlés. Cependant, plusieurs
analyses rétrospectives ont évalué les effets chez les patients traités par clopidogrel en fonction du
génotype : CURE (n=2721), CHARISMA (n=2428), CLARI TY-TIMI 28 (n=227), TRITON -TIMI 38
(n=1477) et ACTIVE -A (n=601), ainsi que plusieurs études de cohorte publiées.

Dans TRITON -TIMI 38 et dans 3 des études de cohorte (Collet, Sibbing, Giusti), les patients
métaboliseurs intermédiaires et lents, rassemblés dans un même groupe, ont présenté un taux
d' événements cardiovasculaires (décès, infarctus du myocarde et AVC) ou de thrombose de stent
supérieur aux métaboliseurs rapides.

Dans CHARISMA et dans 1 des études de cohorte (Simon), l 'augmentation du taux d' événements n 'a été
observée que chez les métaboliseurs lents, par rapport aux métaboliseurs rapides.

Dans CURE, CLARITY, ACTIVE -A et dans 1 des études de cohorte (Trenk), aucune augmentation du
taux d 'événements n 'a été observée en fonction du type de métab olisation .

Aucune de ces études n'a inclus suffisamment de patients pour permettre de détecter des différences sur
les événements cliniques chez les métaboliseurs lents.

Populations particulières

Les propriétés pharmacocinétiques du métabolite actif du clopidogrel ne sont pas connues chez ces
populations particulières.

Chez l'insuffisant rénal
Après une administration réitérée de 75 mg/jour, chez les sujets présentant une insuffisance rénale sévère
(clairance de la créatinine entre 5 et 15 ml/min) , l'in hibition de l 'agrégation plaquettaire induite par l'ADP
a été plus faible (25%) que celle observée chez les sujets sains, cependant, l' allongement du temps de
saignement a été similaire à l 'allongement constaté chez les sujets sains ayant reçu 75 mg de clo pidogrel
par jour. De plus, la tolérance clinique a été bonne chez tous les patients .

Chez l 'insuffisant hépatique
Après l 'administration de doses répétées de 75 mg par jour de clopidogrel pendant 10 jours chez les
patients présentant une insuffisance hép atique sévère, l'inhibition de l 'agrégation plaquettaire induite par
l ' ADP a été similaire à celle observée chez les sujets sains. L 'allongement du temps de saignement moyen
a également été similaire dans les 2 groupes.

Race
La prévalence des différents allèles du CYP2C19 à l 'origine d' un métabolisme intermédiaire et faible
varie en fonction de la race (voir Pharmacogénétique). Les données de la littérature permettant d 'évaluer
les conséquences cliniques en fonction du génotype du CYP2C 19 dans la population asiatique sont
limitées.

Les effets les plus fréquemment observés lors des essais non cliniques réalisés chez le rat et le babouin ont
été des modifications hépatiques. Celles- ci se sont produites à des doses représentant une exposition au
moins 25 fois supérieure à celle observée chez l 'homme recevant une dose thérapeutique de 75 mg/jour et
ont été la conséquence de l 'effet sur les enzymes du métabolisme hépatique. Aucun effet sur les enzymes
du métabolisme hépatiqu e n'a été observé chez l 'homme recevant du clopidogrel à la dose thérapeutique.

A des doses très importantes, une mauvaise tolérance gastrique du clopidogrel (gastrites, érosions
gastriques et/ou vomissements) a aussi été rapportée chez le rat et le babou in.

Aucun effet cancérigène n 'a été relevé lors de l 'administration du clopidogrel à des souris pendant
78 semaines et à des rats pendant 104 semaines à des doses allant jusqu 'à 77 mg/kg/jour (représentant au
moins 25 fois l 'exposition chez un être humain recevant une dose thérapeutique de 75 mg/jour).

Le clopidogrel a été testé dans des études de génotoxicité in vitro et in vivo et n'a pas montré d 'activité
génotoxique.

Le clopidogrel n 'a exercé aucune incidence sur la fertilité des rats mâles et femell es et n'a présenté de
tératogénicité ni chez le rat ni chez le lapin. Administré à des rats en période de lactation, le clopidogrel a
été responsable d' un léger retard dans le développement de la progéniture. Des études de
pharmacocinétique spécifique réal isées avec du clopidogrel radiomarqué ont montré que la molécule mère
ou ses métabolites étaient excrétés dans le lait. En conséquence, un effet direct (légère toxicité) ou indirect
(goût peu agréable) ne peut être exclu.

Noyau :
Mannitol (E421)
Macrogol 6000

Cellulose microcristalline
Huile de ricin hydrogénée
Hydroxypropylcellulose faiblement substituée

Enrobage :
Hypromellose (E464)
Lactose monohydraté
Triacétine (E1518)
Dioxyde de titane (E171)
O xyde ferrique rouge (E172)

Agent polissant :
Cire de carnauba

Sans objet.

3 ans.
Précautions particulières de conservation

Pour les plaquettes thermoformées en PVC/PVDC/Aluminium, à conserver à une température ne
dépassant pas 30°C.

Pour les plaquettes thermoformées en Aluminium/Aluminium, pas de précautions particulières de
conservation.

Plaquettes thermoformées en PVC/PVDC/Aluminium ou en Alumi nium/Aluminium emballées en boîtes
de carton contenant 7, 14, 28, 30, 84, 90 et 100 comprimés pelliculés.

Plaquettes thermoformées en PVC/PVDC/Aluminium ou en Aluminium/Aluminium pour délivrance à
l ' unité et emballées en boîtes de carton contenant 50x1 comprimés pelliculés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

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