PIXUVRI 29 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion

Pixantrone (dimaléate de)

Poudre

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* Tarif hors honoraire.
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Résumé des caractéristiques du produit

Pixuvri est i ndiqué en m onothérapie chez les adultes atteints d'un ly mpho me non hodg kinien ( LNH) agressif
à cel lules B, à rec hutes m ultiples ou réfractai re s. Le bénéfice du traite ment par la pix antrone, utilisée en
chimiothérapie de cinquième l igne ou supérieure, n 'a pas été établi chez les patients réfract aires au dernier
traite ment.

Pixuvri doit ê tre a d m inistré par des médecins fa miliar isés avec l' uti lisation d' agents antinéopl asiques et qui
disposent d es installations per mettant d'assurer une surveillance régulière des paramètres cliniques,
hématologiques et biochi miques pendant et après le traite ment (voir rubrique 6.6).

Posologie
La
dose rec ommand ée est de 50 mg/ m2 de pixantrone a d m ini strée aux jours 1, 8, et 15 de chaque c ycle de
28 jours, jusqu 'à 6 cycles.
À noter :
Dans l'UE, la dose recommandée se rapporte à la base de la substance active (pixantrone). Le calcul de la dose
individuelle à administrer à un patient doit être basé sur la concentration réelle de la solution reconstituée
contenant 5,8 mg/ml de pixantrone et la dose recommandée de 50 mg/m
2. Dans certaines études ou publications,
la dose recommandée est exprimée en pixantrone sous forme de sel (dimaléate de pixantrone) .
La dose doit cepe ndant être ajustée avant le début de chaque c ycle, en fonction de la for mule sanguine au
na dir ou de la t o xicité m aximale observée au cours du cyc le de traitement précédent. La quantité en
m illigrammes de Pixuvri à a d m inistrer à un patient sera déte rm in ée en fonction de la sur face corporelle
(SC) du patient. La SC doit être déter minée en utilisant la nor me institutionnelle de ca lcul de la SC et à
partir du poids du patient mesuré le 1
er jour de chaque c ycle.

Une certaine prudence est rec ommand ée chez les patients obèses, dans la m esu re où les données

disponibles sur la posol ogie en fonction de la SC sont très li m itées pour ce group e.

Recommandations concernant la modifi cation de la dose
La modificat ion de la dose et le r yth me d' ad min istrat ion des doses sui vantes doivent être déte rm inés sur la
base de critères cliniques, en fonc tion du degré et de la durée de la m yélosuppression. Pour les traitements
ultérieurs, la dose précédente peut en géné ral être répétée, si les no mbres de globu les blancs et de plaquett es
sont revenus à des niveaux acceptables.

Si au jour 1 de chaque c ycle le no mbre ab solu de neutrophiles (NAN) est < 1,0 x 10
9/l ou si le nom bre de
plaquettes est < 75 x 109/l, il est rec omma ndé de différer le trait ement jusqu' à ce que le NAN revienne à ?
1,0 x 109/l et le nom bre de plaquettes à ? 75 x 109/l.

Il est rec ommandé d'utiliser les tableaux 1 et 2 comme guides pour l es ajustements de la dose pour les
jours 8 et 15 des c ycles de 28 jours.

Tableau 1
Modifications de la dose des jours 8 e t 15 de chaque cycle,
pour raison de toxicité hématologique
Grade Nombre de
plaquettes

NAN

Modification de la dose

1- 2 LIN * oe 50 x 109/l LIN oe 1,0 x 109/l Pas de modification de la dose ni du rythme
d'administration.

< 50 oe 25 x 109/l

< 1,0 oe 0,5 x 109/l
Différer le traitement jusqu'au retour à un nombre
de plaquettes ? 50 x 109/l et un
NAN** ? 1,0 x 109/l.

< 25 x 109/l

< 0,5 x 109/l
Différer le traitement jusqu'au retour à un nombre
- 50 x 1 09/l et un NAN** ? 1,0 x 109/l.
Réduire la dose de 20 %.
* LIN: limite inférieure de la normale
** NAN: nombre absolu de neutrophiles

Tableau 2
Modifications du traitement pour raison de toxicité non hématologique
Toxicité Modification
Toute toxicité non cardiaque de grade 3 ou 4,
liée au m édi cam ent, autre que nausées et
vomissements
Différer le traitement jusqu'au retour à une
toxicité de g rade 1.
Réduire la dose de 20 %.
Toute toxicité cardiovasculaire de cla sse 3 ou 4
de la NYH A* ou baisse persistante de la
FEVG**

Différer le traitement et surveiller le patient
jusqu' au retour à la nor male. Envisager
l ' interruption en cas d' une baisse persistante de la
FEVG** ? 15 % de la valeur de la ligne de base.
* NYHA: New York Heart Association
** FEVG: fraction d'éjection ventriculaire gauche

Popula tions s péciales
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité de Pixuvr i ch ez les enfants âgés de m oins de 18 ans n'ont pas enco re été
établies. Au cune donnée n' est disponible.

Sujets âgés
Aucun ajustement particulier de la dose n' est nécessai re chez les sujets âgés (65 ans ou plus).

Patients insuffisants rénaux
La sécurité et l'efficacité de Pixuvri n'ont pas é té établies chez les patients insuffisants rénaux. Les
patients dont le taux de créatinine sérique était > 1,5 x la lim ite supérieure de la nor male (LSN) ont
été exclus de l'étude randomisée. Pixuv ri doit donc êt re ut ilisé avec prudence chez les patients a yant

une insuffisance rénale.

Patients insuf fisants hépat iques
La sécurité et l'efficacité de Pixuvri n'ont pas é té établies chez les patients insuffisants hépatiques.
Pixuvri doit ê tre utilisé avec prudence chez les patients a yant une insuffisance hépatique légère ou
m odé rée. L 'utilisation de Pixuvri n' est pas rec omma ndée chez les p atients prése ntant une insuffisance
sévère de la fonction excrétrice du foie ( v oir rubr ique 4 .3).

Patients présentant un indice de perfo rm ance bas
Il n'y a actuell em ent pas d' infor mations sur la sécurité et l ' efficacité des patients présentant un
indice de performance bas (ECOG > 2). Il convient de faire preuve de prudence l ors du traitement de ces
patients.

Mode d' ad ministration
Pixuvri est exclusive ment r éservé à une utilisation pa r voie intrave ineuse. La sécurité de l'utili sation par voie
intr athécale n'a pas été établie.

Pixuvri est de stiné à une administration par perfusion intraveineuse lente (pendant au m oins
60 minutes), avec utilisation d'un filtre en lign e, unique ment après reconstitution avec 5 ml de solution
i n jectable de chlorure de sodi um à 9 m g/m l (0,9 %) et après une seconde dilution da ns une solution
i njectable de chlorure de sodi um à 9 m g/ml (0,9 %) jusq u'à un volum e fina l de 250 ml.

Pour les instructions concernant la reconstitution et la dilution du médicament avant ad ministration, voir la
rubr ique 6.6.

- H ypersensibilité au di maléate de pixantrone ou à l ' un des excipients m entionnés à la rubriq ue 6.1
- Im munisation par des v accins à virus vivants
- M yélosuppression profonde
- D ysfonctionne ment hépatique sévère

Tout traitement initial par Pixuvri doit ê tre précédé d' une évaluation minutieuse des valeurs initiales de la
for mule sanguine, des taux sériques de la bilir ubine totale et de la créatinine totale et de l'évaluation de la
fonction cardiaque, telle que mesurée par la fraction d' éjection du ventricule gauche (FEVG).

Myélos uppression
Une m yélosuppression sévère peut survenir. Les patients traités par Pixuvri sont susceptibles de développer
une m yélosuppression (neutropénie, leucopénie, ané mie, throm bocytopénie et l ym phopénie ), la
manifestation pré dom inante éta nt une neutropén ie. À la dose et au r yth me d 'ad ministra tion recomm andés, la
neutropénie est général ement passag ère, le nadir se situant aux jours 15 à 22 après une administration aux
j ours 1, 8 et 15 et la g uérison intervenant habituel le m ent au jour 28.

Une surveillance minutieuse de la for mule sanguine est requise, incluant la détermination des nombres de
leucocytes, de globules ro uges, de plaquettes et du nom bre absolu de neutrop hil es. Les facteurs de
c roissance hématopoïétique r eco mbi nants peuvent être utilisés confo rm ément aux dire ctives de
l ' établiss em ent ou aux recommandat ions de la Société européenne d'oncol ogie médical e (ESMO, Europe an
Society for M edical Oncology ). Il co nvient d' envi sager des m odifications de la dose ( v oir rubr ique 4.2).

Cardiotoxici té
Des modifications de la f onction cardiaque, notamment une di minution de la FEVG ou une insuffisance
c ardiaque congestive (ICC) fatale peuvent survenir p endant ou après le trait eme nt par Pixuvri.

Une m aladie cardiovascul aire active ou latente, un trait em ent antér ieur par des anth racyclines ou des
anthracènediones, une radiothérapie antérieure ou conco mitante a ppliquée à la région m édi astinale ou une
utilisation concom itante d'autres médicaments cardiotoxique s peuvent augmenter le ris que de toxicité

cardiaque. Pixuvri peut provoque r une toxici té cardiaque en présence ou en l ' absence de facteurs de r isques.

Les patients présentant une maladie cardiaque ou des facteurs de ri sques, te ls qu'une valeur de FEVG initiale
< 45 %, déter minée par ventriculogra phie radio -iso topique (MUGA), de s anomali es cardiovascul aires
cliniquement i m port antes (de clas se 3 ou 4 de la NYHA [New York Heart Associatio n]), un infarctus du
m yocarde au cours des 6 derniers m ois, une aryt hmie sévère, une hypertension non co ntrôlée, une ang ine de
poitrine no n contrôlée o u une ad ministration antérieure de doses c u m ulées de doxorubicine ou d'une
substance équivalente dépassant 450 mg/ m
2, doiv ent faire l 'objet d' une évaluation m inutieuse du r apport
bénéf ice/risque avant de recevoir un traitement par Pixuvri.

La fonctio n cardiaque doit être surveillée avant l'ins tauration du tr aitement par Pixuvri et
périodique ment par la suite. Si une t oxic ité card iaque est dé montrée en cours de traitement, il
convient d' év aluer le rapport bénéfice/risque de la po ursuite du traite ment par Pixuvri.

Cancer secondaire
Le développement d'hémopathies malignes, notamment leucémie myéloïde aiguë (LMA) secondaire ou
syndrome myélodysplasique (SMD), est un risque connu associé au traitement par les anthracyclines et
d'autres inhibiteurs de la to po-isomérase II. La survenue de cancers secondaires, notamment LMA et SMD,
peut se produire pendant ou après le traitement par Pixuvri.

Infection
Des infectio ns, notamment des pneu monies, cellulites, bronchites et septicé mies, ont été signalées au cours
des essais cliniques (voir rub rique 4.8). Des infections ont conduit à des hospitalisations, des chocs septiques
et des dé cès. Les patients atteints de neutropénie sont plus sensi bles aux infections, bien q u'il n'y ait pas eu
d' augm entation de l' incid ence des infections atypiques, difficiles à tr aiter, telles que des infections
m ycosi ques s ys tém iques ou des infections par des organis mes opportunistes (c omme Pneumocystis jirovec i)
au cours des études cl in iques.

Pixuvri ne d oit pas être administré aux patie nts présentant une inf ection active grave, ni aux patients a yant
des antécédents d'infections chroniques récurrentes ou des maladies sous -jacentes pouvant les prédisposer
davantage à une infection g rave.

Syndrom e de l yse tumorale
La pixantrone peut in duir e une hyperuri cé m ie r ésultant du catabolisme intense de s purines acco mpagna nt la
l yse rapide de cellules néoplasiqu es (syndrom e de l yse tumora le) provoquée par le médicament et entraîner
des déséquilibres électrolytiques, susceptibles d'endom mager les re ins. Les taux sanguins d' acide ur ique, de
potassium , de phospha te de calci um et de créatinine do ivent être évalués après le traite ment chez les pati ents
présent ant un risque élevé de l yse tumor ale (taux élevé de LDH, vol ume t u m oral i m portant, taux élevés
d' acide urique ou de phosphate sérique avant le début du traite ment). Des mesures d' hydratation,
d' alcalinisation des urines et de prophylaxie
à l'aide d'allopurinol ou d'autres agents de pré vention de
l' hyperur icém ie peuvent m ini miser les co mplications potentielles du syndro me de l yse tumorale.

Vaccination
La vaccination peut s 'avérer inefficace lorsqu' elle est pratiquée pendant le traitement par Pixuvri.
L'im munisation par des v accins à virus vivants est contre -indiquée, en raison de l 'imm unosuppression
associée au traitement par Pixuvri (voir rubrique 4.3).

Extravasation
S'il se pr odu it une extravasation, l ' ad ministration do it être arrêt ée i mméd iat em ent et reprise dans une autre
veine. Les propriétés non vésicantes de Pixuvri min im isent le risque de réacti on locale après
une extravasa tion.

Prévention des réactions de phot osensibilisation
La photosens ibilisation est un risque potentiel fondé sur des donné es non cliniques in vitro et in vivo et aucun
cas co nfirmé n 'a été signa lé dans le programme d' essais cliniques. Par mesure de précaution, il convient de
conseiller aux patients d'adopter des stratégies de protection contre le ra yonnement solaire, notamment le
port de vêtements protégeant du soleil et l'utilisation d'un écran solaire. C omme la majorité des réactions de
photosensibili sation induites par des m édicaments sont dues aux longueurs d'onde de la gamme des UVA, il

est recommandé d' utiliser une protection solaire qui absorbe fortement le ra yonne ment UVA.

Patients suivant un régi me hypos odé
Ce m édicament contient e n viron 10 00 mg (43 mmol) de sodium par dose après dilution. Les patients qui
suivent un régi me contrôlé en sodi um doivent en tenir co mpte.

Résumé du profil de sécurité
La sécurité de Pixuvri a é té évaluée chez 407 patient s.

La toxicité la plus fréquen te est la m yélosuppress ion et plus particu lièrement la suppression de la lignée des
neutrophiles. Bien que l ' incidence d' une m yélosuppression sévère avec conséquences cliniques soit
relativement faible, les patients traités par Pixuvri ont été étroitement surveillés par de fréquentes
numérations san guines, p our détecter not amment une éventuelle ne utropénie. L'in cidence d 'inf ections
sévères a été faible et il n' a été observé aucune infection oppor tuni ste associ ée à l'imm unodépression. Même
si la survenue d'une tox icité cardiaque se m anifestant par une I C C se mble être plus faible que celle prévue
avec des médic aments apparentés , tels q ue les anthrac yclines, la surveillance de la FEVG par
ventriculographie MUGA ou par échocardiographie est reco mma ndée pour éva luer la cardiotoxicité
infraclinique. L 'ex périence avec la pixantrone se li mite aux patients présent ant une FEVG ? 45 %, les
valeurs de la plupart des patients étant ? 50 %. L 'expérience en matière d'ad m inistration de P ixuvri à des
patients atteints d' une insuffisance cardiaque plus i m portante est l im ité e et ne doit être entreprise que
dans le
cadre d'un essai clinique. D 'aut res toxicités, telles q ue des nausée s, des vo misse ments et de la diarrhée, ont
été en général peu fréquentes, légères, révers ibles, faciles à gérer et atte ndues chez des patients traités par des
ag en ts cyto toxi ques. Les effets sur la fonction hépatique ou rénale ont été minimes ou inexistants.

Tableau prés entant la liste des effets indésirables
Les effe ts indésirables (EI) décrits avec Pixuvri sont t irés des données finales de l ' ensem ble d es
études te rm in ées. Les EI s o nt présentés dans le Table au 3 ci -dessous par clas se de s ystèmes
d'organes selon la base de données MedDRA et par f réquence: très fréquent (? 1/10),
fréquent (?
1/100, < 1 /10), peu fré quent (? 1/1 000, < 1 /100), rare (? 1/10 000, < 1 /1 000 ); très rare
(< 1/10 000), fréquence indéte rm inée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles ). À
l ' intérieur de chaque groupe de fréquence, les eff ets indésirables so nt présentés par ordre décroissant
de gravité.

Tableau 3
Effets indé sirables au m édicament d écrits c omme étant liés à Pixuvri
dans les études terminées, classées par fréquence
Classe de sy stèm es d'organes Fréquence Effet indésirable

Infections et infestations

Fréquent Infection neutropénique, infection des voies
respiratoires, infection

Peu
fréquent

Bronchite, candidose, cellulite, zona, méningite,
infection des ongles, infection buccale f ongique,
herpès bucca l, pneum onie, gastroentérite à
salmonelles, choc septique
Tumeurs bénignes, malignes et
non précisées (y co mpris k y stes
et pol ypes)

Peu
fréquent

Progression tumora le
Affections malignes secondaires (notamment comptes
rendus de LMA et de SMD)

Affections hématologiques et du
s ystème ly m phatique*

Très
fréquent
Neutropénie, leucopénie, lymphopénie, anémie,
Thrombocytopénie
Fréquent Neutropénie fébrile, troub le sangu in
Peu
fréquent

Dépression de la m oelle osseuse, éosinophilie
Affections du système
immunitaire
Peu
fréquent

H ypersensibilité au m édic ament

Troubles du métabolisme et de la
nutrition

Fréquent Anorexie, hypophosphatémie
Peu
fréquent

Hyperuricé mie, hypocalcémie, hyponatr ém ie,

Affections ps ychiatriques Peu
fréquent

Anxiété, insomnie, trouble du sommeil

Affections du systè me ner veux
Fréquent Troubles du goût, paresthésie, céphalées, so mnolence
Peu
fréquent

Sensation de vertige, léthargie

A ffections oculaires
Fréquent Conjonctivite
Peu
fréquent

Sécheresse oculaire, kératite
Affections de l'oreille et du
labyrinthe
Peu
fréquent

Vertiges

Affections c ardiaques*

Fréquent
Dysfonctionnement du ventricule gauche, trouble
cardiaque, insuff isance cardiaque congestive, bloc de
branche, tachycardie
Peu
fréquent

Ar yth mie

Affections v asculaires
Fréquent Pâleur, décoloration des v eines, hypot ension
Peu
fréquent

Trouble veine ux

Tableau 3
Effets indé sirables au m édicament d écrits c omme étant liés à Pixuvri
dans les études terminées, classées par fréquence
Classe de sy stèm es d'organes Fréquence Effet indésirable

Affections r e spiratoires,
thoraciques et médiastinal es

Fréquent D yspnée, toux
Peu
fréquent

Épanche ment pleural, pneu monite , rhinorrhée

Affections g astro -intestinales
Très
fréquent

Nausées, vomissements

Fréquent Stomatite, diarrhée, constipation, douleurs
abdominales, sècheresse de la bouche, dyspepsie,
Peu
fréquent

-'sophagite, paresthésie buccale, hé morragie rectal e

Affections hépatobiliaires Peu
fréquent

H yperbili rub iné mie

Affections de la peau et du tissu
sous -cutané*

Très
fréquent

D yschro mie cu tanée, alopécie
Fréquent Ér ythème, affection des o ngles, prurit
Peu
fréquent
Sueurs nocturnes, pétéchies, éruption maculaire,
ulcère cutané

Affections musculo-
squelettiques et s ysté mique s

Fréquent Douleurs osseuses

Peu
fréquent

Arthralgie, arthrite, douleurs dorsales, faiblesse
m usculaire, douleurs m usculosquelettiques dans la
poitrine, raideur m usculosquel ettique, douleurs
cervicales, douleurs aux extrémités

Affections du rein et des voies
urinaires

Très
fréquent

Chromaturie
Fréquent Protéinurie, hématurie
Peu
fréquent

Oligurie
Affections des organes de
reproduction et du sein
Peu
fréquent

Érecti on spo ntanée du péni s

Troubles gé néraux et anomalies
au site d'a dm inistration

Très
fréquent

Asthénie

Fréquent Fatigue, inflammation des muqueuses, fièvre,
douleurs dans la poitrine, oedème
Peu
fréquent
Frissons, sensation de froid au niveau du site
d'injection, réaction locale

Investigations

Fréquent
Augmentation de l'alanine aminotransférase, de
l' aspartate aminotransférase, de la phosphatase
alcaline sanguine et de la créatinine sanguine
Peu
fréquent

Bilirubinurie, augmentation du phosphore sanguin, de
l'urée sangu ine, de la gamma -gluta myltransférase, du
nombre de neutrophiles, diminution du poids
* E I d iscu tés c i- des sous

Description de quelques réactions indésirables
Toxicités hématologiques et complicati ons de la neut ropénie
Les toxicités hématologiq ues ont représenté la toxicité la plus fréquemment observée, m ais
en général elles ont pu être gérées facilement à l ' aide d 'immunost im ul ants assoc iés si
besoin à une transfusion. Alors que dans l ' essai random isé une neutropénie de grade 3 à 4
e st survenue pl us fréquemment chez les receveurs de Pixuvri, elle est restée non compliquée
dans l a m ajorité des cas, non cumulative et associée à une faible incidence de neutropénie
fébrile ou d'inf ections. Fait i m portant, le soutien par les facteurs de croissance n'a pas été
s yst ém atiqu eme nt nécess aire e t les transfusions de glo bules rouges et de p laqu ettes ont été

peu fréquentes (voir ru brique 4.4).

Toxicité cardiaque
Dan s l 'é tude PI X 301, une di minutio n de l a fra cti o n d'é ject io n a é té o b se rvé e c h ez 1 3 pati ent s ( 19,1 %)
dans le groupe Pixuvri. Chez 11 patients recevant Pixuvri, ces événem ents ont é té de grade 1 à 2 et
chez 2 patients, ils ont été de grade 3; ces évén em ents ont été pass agers et indépendants de la dose de
Pix uvri. Des événem ents d 'insuffisance cardiaque ( termes « insuffisance cardiaq ue» et «insuffisance
cardiaque congestive» du systèm e de c la ssification MedDRA) sont survenus chez 6 patients (8,8 % )
recevant Pixuvri (événem ents de grade 1 à 2 chez 2 patients, de grade 3 chez 1 patient et de grade 5
chez 3 patients). Trois patients recevant Pixuvri ( 4,4 %) ont présenté une tach ycardie, une aryth mie,
une tach ycardie sinusale ou une brad ycardie.

Une évaluation des valeurs cardiaques par ventriculog raphie radio -isot opique ou é chographie est
reco mmand ée, en particulier chez les patients présentant des facteu rs de risque d' aug mentation de la
toxicité cardiaque. Des m esures répétées de la FEVG par ventriculographie MUGA ou par
échographie doivent être envisagées chez le s patients présentant des facteurs de r isque, tels qu'une
forte exposit ion cumulée aux anthra cyclines antérieures ou une m aladie cardiaque préexistante
i m portante (voir rubr ique 4.4).

Autres toxici tés fréquentes
Un change ment de couleur de la peau et une chro maturie sont des effets connus liés à l'administration
de Pi xuvr i, en raison de la couleur du co m posé (bleu). Le changement de couleur de la peau disparaît
en général en quelques j ours ou sem aines, au fur et à m esure de l ' éli mination du
médic ament.

Dé claration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration oe voir Annexe V.

Aucune interact ion entre des médic am ents n' a été signalée chez des sujets humains et aucune étude
d' interaction n' a été réalis ée chez l ' homme.

Études d' inh ibition i n vitro
Des études in vitro m enées avec les isoformes hu maines les plus fréquentes du cy tochrom e P450 (not amment
CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 et 3A4) ont m ontré une poss ible inhibi tion de t ype mixte du CYP1A2 et
du CYP2C8 po uvant revêtir une i m portance clinique. Aucune autre interaction clinique ment i m portante avec
les cytochromes CYPP 450 n'a été ob servée.

Théophylline: la coa dm inistration de th éop hyl line, un médicament à index théra peutique étroit, qui est
essentiellement m étabolisé par le c yt ochrome CYP1A2, peut do nc, en théorie, induire une augmentation de
la concentration entraînant une toxic ité de la théophylline. Les t aux de cette dernière doivent être
soigneusement surveillés dans les se main es qui suivent i m médiat em ent l'instauration du traitement
concom itant par Pixuvri.

La warfarine est métabolisée en partie par le c ytochr ome CYP1A2, ce qui suscit e en théorie une crainte
concernant la coadministration de ce m édicament et l'effet que l ' in hibi tion de son métabolisme pourrait avoir
sur l'action recherch ée. L es par amètres de coagulation, en particulier le rapport inter national nor malisé (INR,
Internati onal N ormalised Ratio ), do ivent ê tre surveillés durant les jours qui s uivent immédiatement
l'in sta uration du t raitement conc om itant par Pixuvri.

L'amitriptyline, l'hal opéridol, la cloza pine, l'on dansétron et le propranol ol s ont m étabolisés par le
c ytochrom e CYP1A2; la coa dm inistra tion de Pixuv ri peut donc faire craindre, e n théorie, une augmentation
de la concentrat ion sangu ine de ces médicam ents.

Bien qu 'un risque d' inh ibi tion du c ytoc hrome CYP 2C8 par la pixa ntrone n' ait pu être établi, il convient
d' être prudent lors de la coad ministration de substances métabolisées essentiellement via le c ytochrom e
CYP2C8, comme l e répaglinide, la ros iglitazone ou le paclitaxel , par ex em ple en surveillant soigneusem ent
la survenue d'effets indésirables.

Selon des étude s in vitro , l a pixantrone est un substrat des p rotéines de transport me mbra naires, P -gp
/BRCP et O CT1, et les agents qui inhib ent ces tra nsporteurs ont la capacité de diminuer l ' efficacité
d'absor ption et d'excrétion de la pixant rone p ar le fo ie. Les numér ations sangu ines doivent ê tre étroit em ent
su rveillées, lors de la coa dministr ation avec des m ol écu les inhibant ces transport eurs c omme la c yclosporine
A ou le tacroli mus, fréquemm ent utilisés pour contrôler la m aladie chronique du greffon contre l'hôte, et les
m édicaments anti-VIH comme le ritonavir, le saquinavir ou le nelfinavir.

De plus, il convient de pr endre des précautions lorsque la pixantrone est coa dm inistrée en continu avec des
inducteurs du transport d' efflu x, tels que la rifa mpicine, la carbamazépine et les glucocortico ïdes, car
l'excrétion de la p ixantrone pou rrait être au gmentée, d' où une di minution de l'exposition systém ique.

Femmes en âg e de procréer
Il convient de conseiller aux fem mes en âge de p ro créer et à leurs partenaires d' éviter les grossesses.

Les femmes et les hommes doivent utili ser une c ontraception efficace pendant le traitement et jusqu' à
6 m ois après l'arrêt du traitement.

Grossesse
Il n' existe pas de données sur l ' utilisation de la p ixantrone chez les femmes en ceintes. Les études
effectuées ch ez l'ani mal o nt m is en évidence une to xicité pour la r eproduction (voir rub rique 5.3).

Pixuvri n' est pas rec ommandé pendant l a grossesse, ni chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de
contraception.

Allaitement
On ignore si Pixuvri ou ses m étabolites sont excrétés dans le lait maternel.
Un risque pour les nouve aux -nés/nourri ssons ne peut être exclu.
L'allaitement doit être interro mpu au cours du traitement avec Pixuvri.
Fertilité
Après des a d ministrations répétées de P ixuvri à des doses aussi fa ibles que 0,1 mg/kg/jour, une atrophie
testiculaire dose -dépendante a été détectée chez le chien. Cet effet n'a pas été éval ué chez l 'homme. Comme
avec d'autres agents de la classe générale des ag ents endommageant l ' acide désox yribonucléique (ADN),
Pixuvri peut être assoc ié à une baisse de la fécondité. Alors que cet effet sur la f é condité n' a pas été é tabli,
une m esure de précaution consistera à r ec ommander aux patients masculins d'uti liser des m éthodes de
contraception (de pr éférence de t ype barrière) pendant le traitement et pour une p ériode de 6 mois après le
traitement, afin de pe rmettre la m aturation de nouveaux sp erm atozoïdes. Pour prévenir le risque d'infertilité
à long terme , il convient d'env isager un dép ôt de s p er me dans une banque de sper me.

On ignore si Pixuvri a un effet sur l'apti tude à c ondui re des véhicules et à utiliser des m achines.

Aucun surdosage n'a été signalé avec Pixuvri.

Des doses uniques de pixantrone allant jusqu' à 158 mg/ m
2 ont été a d m inistr ées dans des essai s
cliniques de titration à do ses croissantes, sans mettre en évidence de toxicité liée à la dose.

Dans l'éventualité d'un surdosage, un traite ment s y m pto matique est reco mmandé.


nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet indésirable
suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.

1. DÉNO M IN ATI ON D U MÉ DICAME NT

Pixuvri 29 mg poudre p ou r solution à d iluer pour perfusion

2. COMPOSI TION Q UAL ITAT IVE ET QU ANT IT ATI VE

Un flacon contient une dose de di maléate de pixantrone équivalente à 29 mg de pixantrone .

Après reconst itution, chaque m l de solution concentrée contient une quantité de dimaléate de
pixa ntrone équivalente à 5,8 mg de pixantrone.
Excipient à effe t notoire:
Un flacon contient 39 mg de sodium .

Pour la liste co mplète des excipients, vo ir rubrique 6. 1.

Poudre pour solut ion à dil uer pour perf usion.
Poudre bleu f oncé l yophil isée.

Classe pha rm acothérapeutique: agents antinéoplasiq ues, anthracyclines et subst ances apparen tées.
Code ATC: L01DB11

Mécanisme d 'action
Le principe actif de Pixuv ri est la pixantrone, qui est une aza -anthracènedione c yt otox ique.

Contrair em en t aux anthrac yclines (doxorubicine et autres) et aux anthracènediones ( m itoxantrone)
approuvées, la pixantrone n 'est qu'un inhibiteur faib le de la topoi somérase II. De plus, contrairement
aux anthrac yclines ou aux anthracènediones, la pixa ntrone réalise directement l ' alk ylation de l ' ADN
formant des adduits d'ADN s tables et d es cassures double -brin. Par ailleurs, du fait qu'elle incorpore
un hétéroatome d' azote dans la structure en an neau et qu 'elle ne possède pas de groupe ment cétone, la
pixantrone a une capaci té réduite de générer des espèces d' oxygène réactiv es, de fixer le fer et de
former des métabolites alcool, qui sont supposés être la cause de l a toxicité ca rdiaque des
anthra cyclin es. En raison de cette struct ure uni que, la pixantrone a i nduit une cardioto xicité
mini male dans les m odèles ani maux, par c o m paraison avec la doxo rubicine ou la mitoxantrone.

Une anal yse co m plète, rét rospective, des données pha rm acocinét iques et ph armacod ynamiques de
populat ion d'essai s de phase 1 et de traite ments c o m binés (phase 1/2) a dé montré que la survie sans
progression et la neutropénie de grade 2 à 3 étaient liées à l 'exposit ion à Pixuvri.

Efficacité et sécurité clinique
L'efficacité et la sécurité clinique de P ixuvri u tilisé en m onothérapie ont été évaluées dans une étude
m ulticentrique, rando misée et avec contrôle actif chez des patients atteints de LNH agressif, en
rechute ou réfractaire, et ayant reçu au moins deux traite m ents antérieur s (PIX301). Cette étude
incluait 140 patients randomisés (1/1) en deux groupes pour recevoir soit un traite ment par P ixuvri,
soit une m onochi miothérapie choisie par l' investi gateur pour le bras té m oin. À l'inclusion, les
caractéristiques démographiques et les maladies des patients étaient réparties de façon
équilib rée entre
les deux groupes de t r aitement et aucune différence statistiqu em ent significative n' a été notée. Pour
l ' ensemble de l ' étude, l' âge m oyen des patie nts était de 59 ans, 61 % d' entre eux ét aient des hommes,
64 % éta ient de type caucasie n, 76 % présent aient à l 'inclusion une maladie de stade III/IV dans la
classi fication de Ann Arbor, 74 % avaient à l 'inclusion un score ? 2 pour l' index pronostique
international (IPI) et 60 % avaient reçu a u m oins 3 chimiothérapies antérieures. Des patients atteints
de l ym pho
me à cellules du manteau n' ont pas été inclus dans l'étude pivot. Les patients de l'ét ude
PIX 301 devaient avoir ét é sensibles à un précédent traite ment par des anthrac yclines (réponse
c o m plète [ RC] ou partielle [ RP] c onfirmée [ c ] ou non confirmée [ nc ]).

Les données sont li m itées pour les patients précédemment traités p ar le rituximab (38 patients dans le
bras Pixuvri e t 39 patients dans le bras té m oin).

La réponse tu mor ale a é té év aluée sous insu par un comité d' exam en indépendant central sel on les
reco mmandations de l ' Atelier int ernational de nor malisation des critères de rép onse pour le L NH.
Les patients t raités par Pixuvri présentaient un taux sensiblem ent plus élevé de réponses c o m plètes et
de réponses co mplè tes non confirmées (RC/RCnc) et un taux plus é levé de réponse objective (ORR,
objective res ponse rate ), par rapport au g roupe té m oin (voir Tableau 4).

Tableau 4
Synthèse de la réponse évaluée par le comité d'examen indépendant (population en ITT)
À la fin du traitement À la fin de l'étude

Pixuvri
(n = 70)

Traitement
com pa rat eur
(n = 70)

p

Pixuvri
(n = 70)

Traitement
com pa rat eur
(n = 70)

p
RC/RCnc 14 ( 20,0 %) 4 (5,7 %) 0,021 17 (24,3 %) 5 (7,1 %) 0,009
RC 8 (11,4 %) 0 (0 %) 11 (1 5,7 %) 0 (0,0 %)
RCnc 6 (8,6 %) 4 (5,7 %) 6 (8,6 %) 5 (7,1 %)
ORR (RC, RCnc et
RP)

26 (3 7,1 %)

10 (1 4,3 %)

0,003

28 (4 0,0 %)

10 (1 4,3 %)

0,001
Le test exact de Fisher a été utilisé pour comparer les pourcentages dans les groupes Pixuvri et chimiothérapie
de comparaison.

Les résultats des patients traités par Pixuvri ont dé montré une amélioration de 40 % de la survie sans
progression ( SSP), par co mparaison a vec celle des patients traités par des m édica ments de
c o m paraison, avec un allonge ment de 2,7 mois de la SSP médiane (rapport de r isque [ R R ] =
0,60; test
du log -r a nk p = 0,0 05) (voir Fi gure 1 ci-dessous).

La survie gl obale m édiane des patients traités par Pixuvr i a été allongée de 2,6 mois, par
c o m paraison avec celle des patients traités par un médicament de co mparaison (RR = 0,79; test du
log- rank p = 0,25) ( voir F igure 2 ci -dessous).

Probabili
té de survie
globa
le

Pro
babilité
de survie sa
ns pro
gress
ion

Pixantrone

Figure 1
PIX301 Survie sans progression - à la fin de l 'étude

Pixantron e Bras té m oin
N = 70 N =
70
Évén em en t (PM o u décès)
SSP m éd iane ( m ois) 5
8 ( 8 3 % ) 64 ( 9 1 %)
5 ,3 ( 2 ,3 - 6 ,2 ) 2,6 ( 1 ,9 - 3 ,5)
test du log -rank, p =
0,005
RR = 0,60 (IC à 95 % 0,42 - 0,86)

Traitement
co mpa rat eur

Temps après r a n d om isa tion ( m ois)

Figure
2
PIX 301 Survie globale - à la fin de l 'étude

Pixantrone Bras té m oin
N = 70 N =
70
Évén em en t (décè s) SG m édiane (m ois) 4
7 ( 6 7 % ) 52 ( 7 4 %)
10 ,2 ( 6 ,4 - 15 ,7 ) 7,6 ( 5 ,4 - 9 ,3)
test du log -rank, p =
0,251
RR = 0,79 (IC à 95 % 0,53 - 1,18)

Pixantrone
Traitement
co
mpa rat eur

Te mps après r a n d om isa tion ( m ois)
Les
résultats obtenus chez les patients prétraités p ar le rituxim ab montraient égale ment un bénéfice
du traitement supérieur avec Pixuvri par rapport au com parateur en ter mes de réponse globale
(31,6 % avec Pixuvri c ont re 17,9 % avec le traite men t c o m pa rat eu r) et de la survie sans progression
(3,3 mois avec Pixuvri co ntre 2,5 m ois avec le trait eme nt co mparateu r). Cependant, le bénéfice de
Pixuvri n'a pas été établi lo rsqu'il a ét é utilisé en traite ment de ci nquième ligne ou supérieure chez
les patients réfractaires au dernier traitement et les données dispon ibles pour ce groupe de pat ients
sont très li m itées.

Populati on pédiatrique
L'Agence européenne des médic aments a accordé une dérogation à l ' obligation de soumettre l es
résultats d'études réalisées avec Pixuvri chez les nourrissons de la naissance à moins de 6 m ois, au
m otif que le LNH ne survient pas dans ce sous -groupe pédiatrique p articulier.

L'Agence européenne des médic aments a accordé une dérogation à l ' obligation de soumettre l es
résultats d'études réalisées avec Pixuvri chez les patients âgés de 6 m ois à m oins de 18 ans at teints
de LNH (voir rubrique 4.2 pour les infor mations concernant l'usa ge pédiatrique).

Une autor isation de m ise sur le marché «conditionne lle» a été délivrée pour ce médicament.
Cela signifie que des preuv es supplé men taires concer nant ce m édicament sont attendues.
L 'Agence européenne des médic aments réévaluera toute nouvelle infor mation sur ce m édicament au
m oins chaque année et, si néces saire, ce RCP sera mis à jour.

Absorption
Après une administration par voie intr av eineuse, l es concentrations pla sm atiqu es de pixantrone
atteignent leurs valeurs m aximales à la fin de la perf usion, puis d iminuent en suivant une courbe
pol y-ex pone ntielle. Les propriétés pharmacocinétiques de Pixuvri s ont dose -dépe ndantes entre
3 m g/m
2 et 105 mg/ m2 et aucune différence substantielle n'a été observée lorsque le m édic ament a
été utilisé en m onothérapie ou en association au cours des études. Les expositions m oyennes en
m onothérapie ont été les suivantes:

Dose de Pixuvri
Nom bre de patients ASC (0 - 24 h) (ng .h/ml)
(
m g/ m2)
33 3 982
± 115

1727 ± 474

D 'après une anal yse des données pha rm acocinétiq ues de population, pour une dose cible enre gistrée
de 50 m g/m2 de pixantrone, l ' expo sition m oyenne au cours d'un c ycle de 28 jours a été de
6320 ng.h/ml (IC à 90 %: 5990 - 6800 ng.h/ml), pour 3 doses/c ycle de 4 sem aines.

Distribution
Pixuvri présente un grand volu me de distribution de 25,8 l et son t aux de liaison aux protéin es
plas matiques est d'envir on 50 %.

Biotransformation
Des métabolites acét ylés représentent les princip aux produits de la biotransformation de la
pixantrone. Cependant, in v itro , la conv ersion de la p ixantrone en métabolites acét ylés, par la N -
acét yltransférase N AT1 ou NAT2, était très l im ité e. D ans l ' urine humaine, le c o m po sé était
essentiel lement excrété sous fo rm e inchangée et de très petites quantités de m étab olites acét ylés de
phase I et de phase II ont été détectées. Le métabolisme ne semble donc pas constituer une voie
i m portante d'él im ination de la pixantrone. Les métabolites acétylés ne présentent pas d' activité
pharmacologique et sont m étaboliquement stables.

Élimination
La pixantrone présente une clairance plasmatique t o tale m odérée à é levée de 72,7 l/h et une faible
excrétion rénale représentant m oins de 10 % de la dose a d m inistrée en 0 à 24 heures. La de mi- v ie
ter minale varie entre 14,5 e t 44,8 h, avec une m édiane de 23,3 ± 8,0 (n = 14, CV = 34 %) et une
médiane de 21,2 h. Du fait de la contrib ution lim itée de la clairan ce rénale, la cla irance plasma tique
est essentiellement non ré nale. Pixuvri peut être métabol isé dans le foie et/ou e x crété dans la bile. Le
métabolisme paraissant l i mité, l ' excrétion biliaire de la pixantrone inchangée pourrait être la voie
d'éli mination principale. L a clairance hépatique est à peu près égale au flux plasmatique hépatique, ce
qui suggè re un taux d' ex traction hé patique élevé e t, par conséqu ent, une éli mination efficace de la
substance active mère. Il est possible que l'absor ption hépatique de la pixan trone ait pour m édiateurs
des transporteurs OCT1 ac tifs et l ' excrétion biliaire les transporteurs P -gp et BCRP.

La pixantrone n' a qu' une capacit é faible ou nulle d' inhibition du mécanisme de t ransport par P -gp,
BCRP et B SEP in vitro .

La pixantrone n'inh ibe pas le transport de la m etformine a yant pour médiateur OCT1 in vitro , mais
elle n' est pas censée inhiber OTC1 in vivo à des concentrations cli niquement pertinentes.

La pixantrone est un faible inhibiteur des transporteurs d'absorption OATP1B1 et OATP1B3 in
vitr o.

Linéarité/non- linéarité
Les propriétés phar macocinétiques de la pixantr one se sont avérées linéaires pour une large g amme
de doses, allant de 3 m g/m2 à 105 m g/m2.

Relation pha rmacocinétique/pharmaco dynamique
Il a été constaté une relation entre l'e xpo sition plasmatique à la pi xantrone et le no mbre de
neutrophiles.

Après une administration intrav eineuse unique de Pi xuvri à des dos es de 29 mg/kg et 38 mg/k g, des
décès i mméd iats ont été observés chez les souris (114 mg/ m2, DL1 0). Des di minutions des nom bres
de glo bules blancs et de globules rouges et des change ments dans la m oelle osseuse, la rate, les reins
et les testicu les ont été observés. D es ré sultats s im ilair es ont été dé crits chez les r ats et à la dos e de
116 m g/m
2 chez les chien s. Chez ces derniers, une tach ycardie et des m odifica tions
électrocardi ographiques (ECG) sont appar ues i mméd iat emen t après le traite ment.

Dans des ét udes de doses répétées men ées chez la souri s, le rat et le chien, les principaux résultats
ont été une m yélo toxicité, une néphro toxicité (sauf ch ez le chien) et une atteinte des testicu les.

Chez le chie n, Pixuvri adminis tré à rais on de 0,5 à 0,9 mg/kg pendant six c ycles n'a p rov oqué ni
m or talité ni signes cliniqu es graves, notamment de m odifications de l'ECG ou du poids corpo rel. Les
mâl es ont été plus sensibles au trait em en t, en ce qui concerne la di minution des no mbr es des
globules bla ncs et des pla quettes (réversible) et la déplétion l ym phoïde (rate et t hy mus), ainsi que la
toxicité marquée pour les o rganes de reproductio n, comme prévu pour un agent c yto tox ique. Mis à
part une augmentation passagère de l ' exposition chez les femelles après le troisième c ycle, il n'y a
pas eu de différence sensible concernant les pa ra mèt res pha rm aco cinétiques. Les mâles ont présenté
toutefois une exposition lé gère ment su périeure à celle des femelles.

Chez le chie n, le coeur n' a pas été af fect é par le trait ement, aucune m odifi cation de l ' ECG n' ayant
été observée à différents moments du traite ment; il n'a pas non plu s été détecté de m odification
clinique ou histopathologique. De m ême, la fonction et l'histologie rénales n'ont pas été m odi fiée s,
tant dans les études de 4 semaines que dans cell es de 26 semaines.

Le potentiel cardiotoxique de Pixuvri a é té évalué par c o m paraison à celui de doses équiactives de
doxo rubicine et de mitoxantrone chez des souris naïves de traitement et chez des souri s prétraitées
par la doxo rubicine. Le d imaléate de pixantrone a dministré jusq u'à la dose de 27 mg/kg deux fois
par s e maine pendant 4 semaines n' a induit aucun effet cardiotoxi que, alors que la m itoxantrone a été,
c o mme prévu, cardiotoxique à toutes les dos es test ées (0,6, 1,6 et 1,5 mg/kg). Pixuvri a induit une
légère néphropathie. Une cardiotoxicité mini male de Pixuvri a été dé montrée é galement en
a d m inistrant des c ycles de trait ement répétés aux mêmes doses.

Des études de génotoxicité ont confir mé la pos sibilité d'effets clas togènes dans les cellules de
m ammi fères, in vitro et in viv o. Pixuvri a été mutagè ne au test d'Ames, a augmenté le nom bre
d'aberrations chro mos omiques dans les l ym phoc ytes hu mains et la fréquence des micronoya ux
in viv o.

Pixuvri a i n duit une t oxici té m aternelle et foetale chez le rat et le lapin, même à une dose aussi faible
que 1,8 m g/kg ad ministrée aux jours 9 à 11 de la gestation, des do ses plus élevée s a yant abouti à
l'interruption de la gestation et à la résorption totale des e m br yons. L'embr yot oxicité a été
caractérisée par une réduction du po ids f oetal m oyen, des malfo rm ations foetales et une ossification
foetale inc omplète ou tard ive. Il n' a pas été réal isé d'études animales de longue durée pour établir le
potentiel carcinogène de P ixuvri. Aucune étude de to lérance locale n'a été m enée.

Pixuvri exerce des effets photot oxiques sur les cellules 3T3 in vitr o.

Dans une étude de dét erm in ation du nom bre d' unités formant colonies m en ée ch ez la souris, la
m yélotoxicité de Pixuvri et de la m itoxantrone, administrés à leur DL10 (38 m g/kg pour le dimaléate
de pixantr one et 6,1 m g/kg pour la m itoxantrone), a été si m ilaire.

Chlorure de sodium
Lactose mon ohydraté
H ydr oxyde d e sodium (pour l'a juste ment du pH)
Acide chlorhydrique ( pour l'ajuste ment du pH)

Distribution
Pixuvri présente un grand volu me de distribution de 25,8 l et son t aux de liaison aux protéin es
plas matiques est d'envir on 50 %.

Biotransformation
Des métabolites acét ylés représentent les princip aux produits de la biotransformation de la
pixantrone. Cependant, in v itro , la conv ersion de la p ixantrone en métabolites acét ylés, par la N -
acét yltransférase N AT1 ou NAT2, était très l im ité e. D ans l ' urine humaine, le c o m po sé était
essentiel lement excrété sous fo rm e inchangée et de très petites quantités de m étab olites acét ylés de
phase I et de phase II ont été détectées. Le métabolisme ne semble donc pas constituer une voie
i m portante d'él im ination de la pixantrone. Les métabolites acétylés ne présentent pas d' activité
pharmacologique et sont m étaboliquement stables.

Élimination
La pixantrone présente une clairance plasmatique t o tale m odérée à é levée de 72,7 l/h et une faible
excrétion rénale représentant m oins de 10 % de la dose a d m inistrée en 0 à 24 heures. La de mi- v ie
ter minale varie entre 14,5 e t 44,8 h, avec une m édiane de 23,3 ± 8,0 (n = 14, CV = 34 %) et une
médiane de 21,2 h. Du fait de la contrib ution lim itée de la clairan ce rénale, la cla irance plasma tique
est essentiellement non ré nale. Pixuvri peut être métabol isé dans le foie et/ou e x crété dans la bile. Le
métabolisme paraissant l i mité, l ' excrétion biliaire de la pixantrone inchangée pourrait être la voie
d'éli mination principale. L a clairance hépatique est à peu près égale au flux plasmatique hépatique, ce
qui suggè re un taux d' ex traction hé patique élevé e t, par conséqu ent, une éli mination efficace de la
substance active mère. Il est possible que l'absor ption hépatique de la pixan trone ait pour m édiateurs
des transporteurs OCT1 ac tifs et l ' excrétion biliaire les transporteurs P -gp et BCRP.

La pixantrone n' a qu' une capacit é faible ou nulle d' inhibition du mécanisme de t ransport par P -gp,
BCRP et B SEP in vitro .

La pixantrone n'inh ibe pas le transport de la m etformine a yant pour médiateur OCT1 in vitro , mais
elle n' est pas censée inhiber OTC1 in vivo à des concentrations cli niquement pertinentes.

La pixantrone est un faible inhibiteur des transporteurs d'absorption OATP1B1 et OATP1B3 in
vitr o.

Linéarité/non- linéarité
Les propriétés phar macocinétiques de la pixantr one se sont avérées linéaires pour une large g amme
de doses, allant de 3 m g/m2 à 105 m g/m2.

Relation pha rmacocinétique/pharmaco dynamique
Il a été constaté une relation entre l'e xpo sition plasmatique à la pi xantrone et le no mbre de
neutrophiles.

5.3 Données de s écurité préc linique

Après une administration intrav eineuse unique de Pi xuvri à des dos es de 29 mg/kg et 38 mg/k g, des
décès i mméd iats ont été observés chez les souris (114 mg/ m2, DL1 0). Des di minutions des nom bres
de glo bules blancs et de globules rouges et des change ments dans la m oelle osseuse, la rate, les reins
et les testicu les ont été observés. D es ré sultats s im ilair es ont été dé crits chez les r ats et à la dos e de
116 m g/m
2 chez les chien s. Chez ces derniers, une tach ycardie et des m odifica tions
électrocardi ographiques (ECG) sont appar ues i mméd iat emen t après le traite ment.

Dans des ét udes de doses répétées men ées chez la souri s, le rat et le chien, les principaux résultats
ont été une m yélo toxicité, une néphro toxicité (sauf ch ez le chien) et une atteinte des testicu les.

Chez le chie n, Pixuvri adminis tré à rais on de 0,5 à 0,9 mg/kg pendant six c ycles n'a p rov oqué ni
m or talité ni signes cliniqu es graves, notamment de m odifications de l'ECG ou du poids corpo rel. Les
mâl es ont été plus sensibles au trait em en t, en ce qui concerne la di minution des no mbr es des
globules bla ncs et des pla quettes (réversible) et la déplétion l ym phoïde (rate et t hy mus), ainsi que la
toxicité marquée pour les o rganes de reproductio n, comme prévu pour un agent c yto tox ique. Mis à
part une augmentation passagère de l ' exposition chez les femelles après le troisième c ycle, il n'y a
pas eu de différence sensible concernant les pa ra mèt res pha rm aco cinétiques. Les mâles ont présenté
toutefois une exposition lé gère ment su périeure à celle des femelles.

Chez le chie n, le coeur n' a pas été af fect é par le trait ement, aucune m odifi cation de l ' ECG n' ayant
été observée à différents moments du traite ment; il n'a pas non plu s été détecté de m odification
clinique ou histopathologique. De m ême, la fonction et l'histologie rénales n'ont pas été m odi fiée s,
tant dans les études de 4 semaines que dans cell es de 26 semaines.

Le potentiel cardiotoxique de Pixuvri a é té évalué par c o m paraison à celui de doses équiactives de
doxo rubicine et de mitoxantrone chez des souris naïves de traitement et chez des souri s prétraitées
par la doxo rubicine. Le d imaléate de pixantrone a dministré jusq u'à la dose de 27 mg/kg deux fois
par s e maine pendant 4 semaines n' a induit aucun effet cardiotoxi que, alors que la m itoxantrone a été,
c o mme prévu, cardiotoxique à toutes les dos es test ées (0,6, 1,6 et 1,5 mg/kg). Pixuvri a induit une
légère néphropathie. Une cardiotoxicité mini male de Pixuvri a été dé montrée é galement en
a d m inistrant des c ycles de trait ement répétés aux mêmes doses.

Des études de génotoxicité ont confir mé la pos sibilité d'effets clas togènes dans les cellules de
m ammi fères, in vitro et in viv o. Pixuvri a été mutagè ne au test d'Ames, a augmenté le nom bre
d'aberrations chro mos omiques dans les l ym phoc ytes hu mains et la fréquence des micronoya ux
in viv o.

Pixuvri a i n duit une t oxici té m aternelle et foetale chez le rat et le lapin, même à une dose aussi faible
que 1,8 m g/kg ad ministrée aux jours 9 à 11 de la gestation, des do ses plus élevée s a yant abouti à
l'interruption de la gestation et à la résorption totale des e m br yons. L'embr yot oxicité a été
caractérisée par une réduction du po ids f oetal m oyen, des malfo rm ations foetales et une ossification
foetale inc omplète ou tard ive. Il n' a pas été réal isé d'études animales de longue durée pour établir le
potentiel carcinogène de P ixuvri. Aucune étude de to lérance locale n'a été m enée.

Pixuvri exerce des effets photot oxiques sur les cellules 3T3 in vitr o.

Dans une étude de dét erm in ation du nom bre d' unités formant colonies m en ée ch ez la souris, la
m yélotoxicité de Pixuvri et de la m itoxantrone, administrés à leur DL10 (38 m g/kg pour le dimaléate
de pixantr one et 6,1 m g/kg pour la m itoxantrone), a été si m ilaire.

6. DONNÉES PHAR MACEUTIQUES

6.1 Liste des ex cipients

Chlorure de sodium
Lactose mon ohydraté
H ydr oxyde d e sodium (pour l'a juste ment du pH)
Acide chlorhydrique ( pour l'ajuste ment du pH)

6.2 Incompatibilités

Ce médi cam ent ne doit pas être m élangé avec d'autres médicaments à l 'exception de ceux
mentionnés dans la rubriq ue 6.6.

Flacon non ouvert
5 ans

Solution reconstituée et diluée
La stabilité physico -chi mique dans les condit ions d'utilisation a été dé montrée pour une dur ée de
24 heures à te m pérature ambiante (15 °C à 25 °C) et à la lu mière du jour dans des poches de
perfusion standard en pol yét hylène (PE ).

D 'un point de vue m icrobiologique, le produit doit être utilisé i mmédiatement. Si tel n' est pas le cas,
la durée et les conditions de conservation avant l ' utili sation relèvent de la responsabilité de
l ' utilisateur et ne doivent normal ement pa s dépasser 24 heures entre 2 °C et 8 °C, à m oins que la
reconstitution et la dilution n'aient été effect uées dans des conditions d' asepsie contrôlées et
validées.
Précautions particulièr es de conservation

À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).

Conserver le flacon dans l'e mba llage ex térieur, afin de le protéger de la l u m ière.

Pour les conditions de con servation du médicament après reconstit ution et di lution, voir la rub rique
6.3.

Flacon en verre de type I, m uni d' un bouchon gris en caoutchouc bu tyle scellé par une capsule en
al um inium et un capuchon plastique ro ug e, contena nt une quantité de 50 m g de dimaléate de
pixantrone
équivalente à 29 m g de pixantrone.
Boîte de 1 flacon.

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