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PIPERACILLINE/TAZOBACTAM PANPHARMA 4 g/500 mg, poudre pour solution pour perfusion

Pipéracilline sodique Tazobactam sodique

Poudre

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Résumé des caractéristiques du produit

Ce médicament est indiqué dans le traitement de certaines infections respiratoires, urinaires, intra-abdominales, biliaires et cutanées.

Il est aussi indiqué lors d'une fièvre chez des patients neutropéniques (diminution sévère du nombre de globules blancs dans le sang).

Voie d'administration: perfusion.

Posologie

  • Chez l'adulte, la posologie usuelle est de 4 g/500 mg (pipéracilline/tazobactam) toutes les 8 heures, soit 12 g/1,5 g (pipéracilline/tazobactam) par jour. La posologie dépend de la sévérité et de la localisation de l'infection, ainsi que du poids du malade; elle peut être augmentée jusqu'à 4 g/500 mg (pipéracilline/tazobactam) toutes les 6 heures, soit 16 g/2 g (pipéracilline/tazobactam) par jour.
  • Chez l'enfant de plus de 12 ans, la posologie est de 240 mg/30 mg à 320 mg/40 mg par kg par jour de pipéracilline et de tazobactam, répartis en 3 à 4 perfusions.
  • En cas d'insuffisance rénale:

    Clairance de la créatinine ml/min

    Dose maximale recommandée quotidienne

    > 40

    Pas d'ajustement

    20-40

    12 g (pipéracilline) - 1,5 g (tazobactam) répartis en 3 injections (4 g/500 mg x 8 h)

    < 20 et hémodialyse

    8 g (pipéracilline) - 1 g (tazobactam) répartis en 2 injections (4 g/500 mg x 12 h)

    Chez le patient hémodialysé, la posologie quotidienne sera de 8 g/1 g, en deux administrations à 12 heures d'intervalle; après chaque séance d'hémodialyse, une administration supplémentaire de 4 g/500 mg sera faite.

    Chez les sujets âgés dont la clairance de la créatinine est supérieure à 40 ml/min, pas de modifications posologiques; si elle est inférieure à 40 ml/min, l'adaptation sera la même que pour les insuffisants rénaux.

    Information sur l'administration de l'association de pipéracilline/tazobactam et des aminosides

    En raison de l'inactivation in vitro des aminosides par les bêta-lactamines, l'administration de l'association pipéracilline/tazobactam et des aminosides doit se faire séparément.

    L'association pipéracilline/tazobactam et les aminosides doivent être reconstitués et dilués séparément lorsqu'un traitement concomitant avec les aminosides est indiqué.

    Une administration simultanée de l'association pipéracilline/tazobactam et d'aminoside par une perfusion en Y peut entraîner une inactivation de l'aminoside par l'association pipéracilline/tazobactam (cf. 6.2 Incompatibilités).

    Mode d'administration

    Chaque flacon de PIPERACILLINE/TAZOBACTAM PANPHARMA 4 g/500 mg sera reconstitué dans 20 ml d'eau pour préparations injectables ou de chlorure de sodium à 0,9 %. La reconstitution doit se faire par une agitation constante ne dépassant pas 10 minutes.

    La solution ainsi reconstituée sera diluée dans 50 ou 100 ml de glucose à 5 % ou de NaCl à 0,9 %.

    Toutefois une reconstitution/dilution directe à l'aide d'un set de transfert dans une poche de 50 ou 100 ml de glucose à 5 % ou de NaCl à 0,9 % est possible.

    Elle sera administrée au cours d'une perfusion de 30 minutes.

    Allergie aux bêta-lactamines (incluant pénicillines et céphalosporines) ou inhibiteurs de bêta-lactamases.

    Mises en garde spéciales

    La survenue de toute manifestation allergique impose l'arrêt du traitement.

    Des réactions d'hypersensibilité (anaphylaxie/réaction anaphylactoïde [incluant le choc]) sévères et parfois fatales ont été observées chez des malades traités par des pénicillines, dont l'association pipéracilline/tazobactam. Ces réactions sont plus fréquentes chez les personnes ayant des antécédents d'allergie multiples.

    L'administration de pénicillines nécessite donc un interrogatoire préalable.

    Devant des antécédents d'allergie typique à ces produits, la contre-indication est formelle. L'allergie aux pénicillines est croisée avec l'allergie aux céphalosporines dans 5 à 10 % des cas. Ceci conduit à proscrire les pénicillines lorsque le sujet est allergique connu aux céphalosporines.

    Des colites pseudo-membraneuses induites par les antibiotiques peuvent se manifester par des diarrhées sévères, persistantes, pouvant mettre en cause le pronostic vital. La survenue des symptômes de colites pseudo-membraneuses peut se produire pendant ou après le traitement antibactérien.

    Interactions avec les examens para-cliniques

    Comme toute autre pénicilline, l'administration de pipéracilline/tazobactam peut induire une réaction faussement positive lors de la recherche de glycosurie par la méthode de réduction du cuivre. Il est recommandé d'utiliser des tests de détection du glucose basés sur les réactions enzymatiques de la glucose oxydase.

    Réactions croisées avec le test Platelia Aspergillus EIA.

    Des résultats positifs ont été rapportés avec le test immuno-enzymatique « Platelia Aspergillus enzyme immunoassay (EIA) » des laboratoires Bio-Rad chez des patients traités par pipéracilline/tazobactam, qui se sont avérés par la suite indemnes d'aspergillose. Des réactions croisées avec des polysaccharides et des polyfuranoses d'origine non-aspergillaire ont été rapportées avec le test « Platelia Aspergillus EIA » des Laboratoires Bio-Rad. Dans ces conditions, des résultats positifs observés chez des patients traités par pipéracilline/tazobactam doivent être interprétés avec précaution et confirmés par d'autres tests diagnostiques.

    Précautions d'emploi

    En cas d'insuffisance rénale ou d'hémodialyse, adapter la posologie en fonction de la clairance de la créatinine (voir rubrique 4.2).

    Pour les amino-pénicillines, il a été observé un risque accru d'accidents cutanés en cas d'infections par les virus du groupe herpès virus, ainsi que lors de la mononucléose infectieuse.

    Des saignements peuvent se produire. Ces réactions ont été parfois associées à des anomalies des tests de coagulation tel que le temps de prothrombine et le temps de saignement. Ces manifestations se produisent plus fréquemment chez les insuffisants rénaux. La survenue de ces troubles nécessite l'arrêt de l'antibiotique ainsi que la mise en place d'un traitement approprié.

    Tenir compte de la quantité de sodium contenue dans la spécialité: 216 mg soit 9,36 mmol de sodium par flacon.

    Chez des patients ayant une kaliémie basse ou recevant une thérapeutique susceptible de diminuer celle-ci: il y a un risque d'hypokaliémie nécessitant un contrôle régulier du ionogramme.

    Des leucopénies et neutropénies peuvent apparaître, particulièrement lors de traitements prolongés; par conséquent, un contrôle de la numération formule sanguine doit être effectué périodiquement.

    Système sanguin et lymphatique

    Très rare: anémie, anémie hémolytique, Test de Coombs direct positif, saignements (dont purpura, epistaxis, allongement du temps de saignement), allongement du temps de thromboplastine partiel, allongement du temps de prothrombine, éosinophilie, leucopénie, neutropénie, thrombocytopénie, pancytopénie, agranulocytose, thrombocytose.

    Troubles du système immunitaire

    Très rare: hypersensibilité, réactions anaphylactoïdes.

    Métabolisme et troubles nutritionnels

    Très rare: hypokaliémie.

    Troubles neurologiques

    Rare: hallucination.

    Troubles hépato-biliaires

    Rare: augmentation des transaminases, des phosphatases alcalines, de la gamma glutamyl transférase et de la bilirubine.

    Troubles vasculaires

    Hypotension.

    Troubles gastro-intestinaux

    Fréquent: diarrhée, nausées, vomissements,

    Rare: constipation, stomatite, bouche sèche.

    Très rare: colites pseudo-membraneuses.

    Troubles cutanés et sous cutanés

    Fréquent: rash, érythème, assez nombreuses réactions cutanées de type allergique (3,1 % sur 1200 patients), prurit, urticaire.

    Rare: érythème polymorphe, éruption cutanée, rash maculopapuleux, exanthème, eczéma,

    Très rare: syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell, dermatite bulleuse.

    Troubles du tissu conjonctif, osseux et musculo-squelettique

    Arthralgie, faiblesse musculaire, myalgie.

    Troubles rénaux et urinaires

    Peu fréquent: augmentation de la créatininémie,

    Très rare: néphrite interstitielle, insuffisance rénale, augmentation de l'urémie.

    Troubles généraux

    Rare: fièvre, asthénie.

    Le traitement par pipéracilline a été associé à une augmentation de l'incidence de la fièvre et des rashs chez les patients atteints de mucoviscidose.

    L'administration de fortes posologies de bêta-lactamines, en particulier chez l'insuffisant rénal, peut entraîner des encéphalopathies (troubles de la conscience, mouvements anormaux, crises convulsives).

    Associations déconseillées

    + Méthotrexate

    Augmentation des effets et de la toxicité hématologique du méthotrexate par inhibition de la sécrétion tubulaire rénale par les pénicillines.

    Associations à prendre en compte

    + Tobramycine

    La pipéracilline seule ou en association avec le tazobactam, ne modifie pas significativement les paramètres pharmacocinétiques de la tobramycine chez les patients ayant une fonction rénale normale ou une insuffisance rénale légère à modérée. Les paramètres pharmacocinétiques de la pipéracilline, du tazobactam et du métabolite M1 ne sont pas significativement modifiés par l'administration de tobramycine.

    + Vancomycine

    Les paramètres pharmacocinétiques de la vancomycine et de l'association pipéracilline/tazobactam n'ont pas été modifiés.

    Problème particulier du déséquilibre de l'INR:

    De nombreux cas d'augmentation de l'activité des anticoagulants oraux ont été rapportés chez des patients recevant des antibiotiques.

    Le contexte infectieux ou inflammatoire marqué, l'âge et l'état général du patient apparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaît difficile de faire la part entre la pathologie infectieuse et son traitement dans la survenue du déséquilibre de l'INR.

    Cependant, certaines classes d'antibiotiques sont d'avantage impliquées: il s'agit notamment des fluoroquinolones, des macrolides, des cyclines, du cotrimoxazole et de certaines céphalosporines.

    Grossesse

    Il n'y a pas de données fiables de tératogenèse de la pipéracilline ou du tazobactam chez l'animal.

    En clinique, il n'existe pas actuellement de données suffisamment pertinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif ou fœtotoxique de la pipéracilline ni du tazobactam lorsqu'ils sont administrés au cours de la grossesse.

    L'utilisation de l'association pipéracilline/tazobactam ne doit être envisagée au cours de la grossesse que si nécessaire.

    Allaitement

    La pipéracilline passe dans le lait maternel, cependant l'allaitement est possible en cas de prise de cet antibiotique. En cas de survenue de troubles digestifs chez le nourrisson (diarrhée, candidose) ou d'éruption, il est nécessaire d'interrompre l'allaitement ou de le suspendre jusqu'à la fin du traitement.

    Sans objet.

    Des cas de surdosage par l'association pipéracilline/tazobactam ont été rapportés.

    Les patients peuvent présenter une excitabilité neuromusculaire ou des convulsions (particulièrement en cas d'insuffisance rénale).

    En cas de surdosage, il n'y a pas d'antidote spécifique.

    Le traitement est symptomatique. Des concentrations sériques excessives de tazobactam ou de pipéracilline peuvent être réduites par hémodialyse.

    Pipéracilline ........................................................................................................................................... 4 g

    Sous forme de pipéracilline sodique

    Tazobactam ..................................................................................................................................... 500 mg

    Sous forme de tazobactam sodique

    Pour un flacon de poudre.

    Poudre pour solution pour perfusion.

    Classe pharmacothérapeutique: ASSOCIATIONS DE PENICILLINES - INHIBITEURS DE BETA-LACTAMASES INCLUS.

    Code ATC: J01CR05 - Pipéracilline et inhibiteur d'enzyme.

    La pipéracilline est un antibiotique de la famille des bêta-lactamines, du groupe des pénicillines, du type des uréidopénicillines.

    Le tazobactam est un inhibiteur de bêta-lactamases (pénicillinases chromosomiques et plasmidiques; bêta-lactamases à large spectre); c'est un acide sulfone triazolylméthyl pénicillanique.

    SPECTRE D'ACTIVITE ANTI-BACTERIENNE

    Les concentrations critiques séparent les souches sensibles des souches de sensibilité intermédiaire et ces dernières, des résistantes :

    entérobactéries : S £ 8 mg/l et R > 64 mg/l

    Pseudomonas aeruginosa : S £ 16 mg/l et R > 64 mg/l

    La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d'informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d'infections sévères. Ces données ne peuvent apporter qu'une orientation sur les probabilités de la sensibilité d'une souche bactérienne à cet antibiotique.

    Lorsque la variabilité de la prévalence de la résistance en France est connue pour une espèce bactérienne, elle est indiquée dans le tableau ci-dessous :

    Catégories

    Fréquence de résistance acquise en France (> 10%) (valeurs extrêmes)

    ESPÈCES SENSIBLES

    Aérobies à Gram positif

    Corynebacterium diphtheriae

    Enterococcus faecalis

    Listeria monocytogenes

    Nocardia asteroïdes

    Staphylococcus méti-S

    Streptococcus

    Streptococcus pneumoniae

    30 - 70 %

    Aérobies à Gram négatif

    Acinetobacter

    20 - 50 %

    Actinobacillus actinomycetemcomitans

    Bordetella pertussis

    Branhamella catarrhalis

    Capnocytophaga

    Citrobacter freundii

    15 - 25 %

    Citrobacter koseri

    Eikenella

    Enterobacter

    5 - 25 %

    Escherichia coli

    Haemophilus influenzae

    Klebsiella

    Morganella morganii

    Neisseria gonorrhoeae

    Proteus mirabilis

    Proteus vulgaris

    -

    Providencia

    -

    Pseudomonas aeruginosa

    15 - 35 %

    Salmonella

    Serratia

    -

    Shigella

    Vibrio cholerae

    Yersinia enterocolitica

    Catégories

    Fréquence de résistance acquise en France (> 10%) (valeurs extrêmes)

    Anaérobies

    Actinomyces

    Bacteroides

    Clostridium

    Eubacterium

    Fusobacterium

    Peptostreptococcus

    Porphyromonas

    Prevotella

    Propionibacterium acnes

    Veillonella

    Autres

    Bartonella

    ESPÈCES RÉSISTANTES

    Aérobies à Gram positif

    Enterococcus faecium

    Staphylococcus méti-R *

    Aérobies à Gram négatif

    Legionella

    Autres

    Chlamydia

    Mycobacterium

    Mycoplasma

    Rickettsia

    * La fréquence de résistance à la méticilline est environ de 30 à 50 % de l'ensemble des staphylocoques et se rencontre surtout en milieu hospitalier.

    Distribution

    Taux plasmatiques moyens (µg/ml) après:

    Voie

    Dose1

    30 min

    1 h

    1,5 h

    2 h

    3 h

    4 h

    6 h

    IV (5 min)

    2 g/250 mg

    76,3/8

    38,2/4,5

    12,9/1,7

    6,3/0,9

    2,7/0,7

    0,9/0

    IV (5 min)

    4 g/500 mg

    165/17,9

    92,3/10,8

    37/4,8

    15,6/2

    7,2/0,9

    1,6/0,6

    Perfusion (30 min)

    2 g/250 mg

    88,1/14,8

    56,8/7,2

    29,4/4,2

    17,1/2,6

    5,2/1,1

    2,5/0,7

    0,8/0

    Perfusion (30 min)

    4 g/500 mg

    298/33,8

    141/17,3

    87/11,7

    46,6/6,8

    16,4/2,8

    6,9/1,3

    1,4/0

    1Pipéracilline/tazobactam.

    Chez le sujet sain, la demi-vie d'élimination de l'association varie de 0,7 à 1,2 heure, non modifiée par la dose ni par la durée d'administration.

    La pipéracilline est liée aux protéines à 21 %, et le tazobactam à 23 %.

    Distribution tissulaire:

    Dose unique 4 g/500 mg pipéracilline/tazobactam en perfusion IV de 30 minutes.

    tazobactam

    pipéracilline

    tissu

    temps*

    concentrations ratio moyennes (µg/g)

    ratiotissu/plasma

    concentrations moyennes (µg/g)

    ratio tissu/plasma

    peau

    30 à 60 min

    7,73

    0,507

    94,2

    0,837

    2 à 4 h

    3,99

    0,626

    34,8

    0,952

    tissu adipeux

    30 à 60 min

    1,25

    0,097

    9,69

    0,088

    2 à 4 h

    0,695

    0,111

    3,95

    0,109

    muscle

    30 à 60 min

    2,68

    0,190

    23,3

    0,180

    2 à 4 h

    1,38

    0,248

    9,35

    0,284

    muqueuse intestinale

    30 à 60 min

    22,7

    -

    67,8

    -

    1 à 2 h

    14,5

    2,08

    31,2

    0,588

    appendice

    30 à 60 min

    18,6

    1,35

    64,1

    0,533

    1 à 2 h

    9,12

    1,14

    26,5

    0,498

    exsudat de vésicule cutanée

    80 à 90 min

    11,3

    0,92

    77,2

    0,896

    *Ecoulé après la fin de la perfusion.

    Métabolisme

    La pipéracilline n'est pas métabolisée.

    Le tazobactam est métabolisé en un métabolite bactériologiquement inactif.

    Elimination

    La pipéracilline est éliminée sous forme inchangée, dans l'urine (65 % de la dose administrée) et dans la bile (35 % de la dose administrée).

    Le tazobactam est éliminé essentiellement dans l'urine, 80 % étant inchangé, le reste étant métabolisé.

    Dans l'insuffisance rénale: les demi-vies de la pipéracilline et du tazobactam sont allongées, un ajustement de la posologie est nécessaire (voir rubrique 4.2).

    La pipéracilline et le tazobactam sont hémodialysables: 31 % (pipéracilline) et 39 % (tazobactam) des doses administrées sont filtrés; un ajustement de la posologie est nécessaire (voir rubrique 4.2).

    Lors d'une dialyse péritonéale, 5 % de la pipéracilline et 12 % du tazobactam administrés sont retrouvés dans le dialysat. Compte tenu de cette faible épuration, les malades traités par DPCA recevront la même posologie que les malades insuffisants rénaux sévères non dialysés.

    Dans l'insuffisance hépatique, les concentrations plasmatiques sont un peu plus augmentées que chez les témoins et la demi-vie est un peu plus longue. Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire.

    Sans objet.

    Sans objet.

    En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

    Le mélange pipéracilline/tazobactam avec un aminoside in vitro peut entraîner une inactivation importante de l'aminoside. Par conséquent, l'association pipéracilline/tazobactam ne doit pas être mélangée dans une même seringue ou un même flacon de perfusion avec un aminoside ou toute autre molécule dont la compatibilité n'a pas été établie.

    Une administration simultanée de l'association pipéracilline/tazobactam et d'aminoside par une perfusion en Y peut entraîner une inactivation de l'aminoside par l'association pipéracilline/tazobactam (voir rubrique 4.2).

    En raison d'une instabilité chimique, l'association pipéracilline/tazobactam ne doit pas être perfusée dans une solution de bicarbonate de sodium.

    En l'absence d'étude de compatibilité, la solution de Ringer-lactate ne doit pas être mélangée avec l'association pipéracilline/tazobactam.

    Elle ne doit pas être ajoutée à des produits dérivés du sang et hydrolysats d'albumine.

    Avant reconstitution: 3 ans.

    Après reconstitution: la stabilité physico-chimique de la solution reconstituée a été démontrée pendant 48 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C.

    Toutefois, du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après reconstitution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne doivent normalement pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 et 8°C.

    6.4. Précautions particulières de conservation  

    Avant ouverture: A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

    Après ouverture: voir rubrique 6.3.

    4 g de poudre pour perfusion en flacon (verre incolore de type I).

    Boîte de 1, 10, 12, 25, 50 ou 100.

    Chaque flacon de PIPERACILLINE/TAZOBACTAM PANPHARMA 4 g/500 mg sera reconstitué dans 20 ml de sérum physiologique ou d'eau pour préparations injectables. La reconstitution doit se faire par une agitation constante ne dépassant pas 10 minutes.

    La solution reconstituée sera ensuite diluée dans 50 ou 100 ml de glucose à 5 % ou de NaCl à 0,9 %.

    Toutefois une reconstitution/dilution directe à l'aide d'un set de transfert dans une poche de 50 ou 100 ml de glucose à 5 % ou de NaCl à 0,9 % est possible.

    La solution ainsi obtenue sera administrée au cours d'une perfusion de 30 minutes.

    Sans objet.

    Sans objet.

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