PIPERACILLINE/TAZOBACTAM HOSPIRA 4 g/500 mg, poudre pour solution injectable ou pour perfusion

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Résumé des caractéristiques du produit

PIPERACILLINE/TAZOBACTAM HOSPIRA 4 g/500 mg, poudre pour solution injectable ou pour perfusion est utilisé chez l'adulte pour traiter les infections bactériennes affectant les bronches, les voies urinaires (reins et vessie), l'abdomen ou la peau.

PIPERACILLINE/TAZOBACTAM HOSPIRA 4 g/500 mg, poudre pour solution injectable ou pour perfusion est utilisé chez l'enfant âgé de 2 à 12 ans pour traiter les infections bactériennes chez les enfants ayant un taux de globules blancs faible (résistance aux infections diminuée).

L'association pipéracilline/tazobactam peut être administrée par injection intraveineuse lente (3 à 5 minutes) ou par perfusion intraveineuse lente (20 à 30 minutes). Pour les instructions de reconstitution, voir rubrique 6.6.

Généralement, le traitement d'infections diverses dues à des organismes sensibles à la pipéracilline et à des organismes sensibles à pipéracilline/tazobactam ne nécessite pas d'autre antibiotique.

Chez les patients atteints de pneumonies nosocomiales et chez les patients neutropéniques souffrant d'infections, pipéracilline/tazobactam peut être associé à un aminoside. Dans ce cas, pipéracilline/tazobactam et l'aminoside doivent être administrés à des doses thérapeutiques.

Les patients neutropéniques présentant des signes d'infection (par exemple fièvre) doivent recevoir immédiatement des antibiotiques avant les résultats d'analyses médicales.

Adultes et enfants de plus de 12 ans avec une fonction rénale normale

La posologie usuelle pour les adultes et les enfants de plus de 12 ans est de 4000 mg/500 mg (pipéracilline/tazobactam) toutes les 8 heures.

La posologie totale quotidienne dépend de la sévérité et de la localisation de l'infection et peut varier de 2000 mg/250 mg (pipéracilline/tazobactam) à 4000 mg/500 mg (pipéracilline/tazobactam) toutes les 6 à 8 heures.

En cas de neutropénie, la posologie recommandée est de 4000 mg/500 mg (pipéracilline/tazobactam) toutes les 6 heures en association avec un aminoside.

Personnes âgées avec une fonction rénale normale

Pipéracilline/tazobactam peut être utilisé à la même posologie que celle utilisée chez l'adulte sauf en cas d'insuffisance rénale (voir ci-dessous).

Insuffisance rénale chez les adultes, les personnes âgées et les enfants (de plus de 40 kg)

Chez les insuffisants rénaux, la dose intraveineuse doit être ajustée en fonction du degré de l'insuffisance rénale. Les doses quotidiennes recommandées sont:

Clairance de la créatinine (ml/min)

Posologie maximale recommandée quotidienne pipéracilline/tazobactam

Totale

Doses d'ajustement

20-80

12 g/1,5 g/jour

4000 mg/500 mg x 8 h

<20

8 g/1 g/jour

4000 mg/500 mg x 12 h

Chez les patients hémodialysés, la posologie quotidienne maximale sera de 8 g/1 g. Comme l'hémodialyse filtre 30 %-50 % de la pipéracilline en 4 heures, après chaque séance d'hémodialyse, une administration supplémentaire de 2000 mg/250 mg sera faite.

Chez les patients présentant une atteinte rénale et une insuffisance hépatique, la mesure des taux sériques de pipéracilline/tazobactam fournira une indication supplémentaire pour ajuster la posologie.

Enfants âgés de 2 à 12 ans avec une fonction rénale normale

L'association pipéracilline/tazobactam est seulement recommandée dans le traitement des enfants neutropéniques.

Neutropénie

Pour les enfants pesant moins de 40 kg, la dose devra être ajustée à 90 mg/kg (pipéracilline/tazobactam 80 mg/10 mg) administrée toutes les 6 heures, en association avec un aminoside, en n'excédant pas une dose de pipéracilline/tazobactam de 4000 mg/500 mg toutes les 6 heures.

Insuffisance rénale chez les enfants âgés de 2 à 12 ans (ou masse corporelle inférieure à 40 kg)

Chez les enfants présentant une insuffisance rénale, la posologie devra être ajustée au degré du dysfonctionnement rénal actuel suivant:

Clairance de la créatinine (ml/min)

Posologie recommandée de pipéracilline/tazobactam

Fréquence

Posologie maximale quotidienne

≥40

Aucun ajustement posologique nécessaire

20-39

90 mg (pipéracilline/tazobactam 80 mg/10 mg)/kg

× 8 h

12 g/1,5 g/jour

<20

90 mg (pipéracilline/tazobactam 80 mg/10 mg)/kg

× 12 h

8 g/1 g/jour

Pour les enfants pesant moins de 50 kg sous hémodialyse, la dose recommandée est de 45 mg (pipéracilline/tazobactam 40 mg/5 mg)/kg toutes les 8 heures.

Les informations sur la posologie (ci-dessus) sont seulement une approximation. Chaque patient doit être étroitement suivi pour des signes de toxicité dus au médicament. La posologie et l'intervalle entre les prises doivent être ajustés en conséquence.

Enfants de moins de 2 ans

L'association pipéracilline/tazobactam ne doit pas être utilisée chez l'enfant de moins de 2 ans compte tenu de l'insuffisance de données concernant la sécurité.

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.

Durée du traitement

La durée du traitement doit être adaptée à la sévérité de l'infection, à l'évolution clinique et bactériologique du patient.

Lors des infections sévères, le traitement avec pipéracilline/tazobactam doit être poursuivi pendant 48 heures jusqu'à résorption des symptômes cliniques ou de la fièvre.

  • Allergie à la pipéracilline ou à toute autre bêta-lactamine.
  • Allergie au tazobactam ou à tout autre inhibiteur des bêta-lactamases.
  • Mises en garde spéciales

    Des réactions d'hypersensibilité (réaction anaphylactique/réaction anaphylactoïde [incluant le choc]) sévères et parfois fatales ont été rapportées chez les patients traités par des pénicillines, dont l'association pipéracilline/tazobactam. Ces réactions sont plus fréquentes chez les personnes ayant des antécédents d'allergies multiples. Cela a été rapporté chez des patients ayant un antécédent d'hypersensibilité à la pénicilline et ayant développé des réactions sévères lors d'un traitement par céphalosporines. Si une réaction allergique survient pendant le traitement par pipéracilline/tazobactam, celui-ci doit être interrompu. Des réactions d'hypersensibilité sévères peuvent nécessiter de l'adrénaline ou d'autres mesures d'urgence.

    Avant de commencer un traitement par l'association pipéracilline/tazobactam, un interrogatoire préalable est nécessaire afin de vérifier les réactions d'hypersensibilité aux pénicillines, aux céphalosporines ou à d'autres allergènes.

    Des colites pseudomembraneuses induites par les antibiotiques peuvent se manifester par des diarrhées sévères et persistantes, pouvant mettre en cause le pronostic vital. La survenue des symptômes de colite pseudomembraneuse peut se produire pendant ou après le traitement antibactérien. Pipéracilline/tazobactam doit être arrêté immédiatement dans de tels cas et un traitement approprié doit être initié.

    Précautions d'emploi

    Des leucopénies et neutropénies peuvent apparaître, particulièrement lors de traitements prolongés. Par conséquent, un contrôle de la numération de la formule sanguine doit être effectué périodiquement.

    Un contrôle régulier des organes, y compris le rein et le foie, est conseillé en cas de traitement prolongé.

    Des saignements peuvent se produire chez certains patients traités par des bêta-lactames. Ces réactions ont été parfois associées à des anomalies des tests de coagulation tels que le temps de prothrombine et le temps de saignement et apparaissent plus fréquemment chez les insuffisants rénaux. La survenue de ces troubles nécessite l'arrêt de l'antibiotique ainsi que la mise en place d'un traitement approprié.

    On doit garder à l'esprit la possibilité d'une apparition d'organismes résistants, susceptibles de provoquer des surinfections, en particulier en cas de traitement prolongé. Un suivi microbiologique peut être exigé pour détecter toute surinfection importante. Si cela se produit, des mesures appropriées doivent être prises.

    Les patients peuvent avoir une excitabilité musculaire ou des convulsions si les doses administrées par voie intraveineuse sont supérieures aux doses recommandées.

    Ce médicament contient 9,44 mmol (217 mg) de sodium par flacon de poudre pour perfusion ou injection. Ceci doit être pris en considération chez les patients suivant un régime contrôlé en sodium.

    Une hypokaliémie peut survenir chez des patients ayant de faibles réserves en potassium ou recevant un traitement concomitant susceptible de diminuer celles-ci; des mesures périodiques des électrolytes doivent être réalisées chez ces patients. Une faible augmentation des indices de la fonction hépatique peut être observée.

    Le traitement par pipéracilline a été associé à une augmentation de l'incidence de fièvre et d'éruptions cutanées chez les patients atteints de mucoviscidose (voir rubrique 4.8).

    Jusqu'à ce que des études soient disponibles, l'association pipéracilline/tazobactam ne doit pas être utilisée chez les enfants qui n'ont pas de neutropénie.

    Fréquences: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100 à <1/10); peu fréquent (≥1/1 000 à ≤1/100); rare (≥1/10 000 à ≤1/1 000); très rare (≤1/10 000); inconnu (ne pouvant être estimé d'après les données disponibles).

    Les effets indésirables les plus fréquents (fréquence ≥1 % mais ≤10 %) sont: diarrhée, nausées, vomissements et rash.

    Nature

    Fréquence

    Effets indésirables

    Infections et infestations

    Peu fréquent

    Surinfections à Candida

    Affections sanguines et du système lymphatique

    Peu fréquent

    Leucopénie, neutropénie, thrombopénie

    Rare

    Anémie, saignements (dont purpura, épistaxis, allongement du temps de saignement), éosinophilie, anémie hémolytique

    Très rare

    Agranulocytose, test de Coombs direct positif, pancytopénie, allongement du temps de thromboplastine partielle, allongement du temps de prothrombine, thrombocytose.

    Affections du système immunitaire

    Peu fréquent

    Hypersensibilité

    Rare

    Réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes (dont chocs)

    Troubles du métabolisme et de la nutrition

    Très rare

    Hypoalbuminémie, hypoglycémie, hypoprotéinémie, hypokaliémie

    Affections du système nerveux

    Peu fréquent

    Migraine, insomnie

    Rare

    Faiblesse musculaire, hallucination, convulsion

    Affections vasculaires

    Peu fréquent

    Hypotension, phlébite, thrombophlébite

    Rare

    Bouffées de chaleur

    Affections gastro-intestinales

    Fréquent

    Diarrhée, nausées, vomissements

    Peu fréquent

    Constipation, dyspepsie, jaunisse, stomatite

    Rare

    Douleur abdominale, colite pseudomembraneuse, bouche sèche

    Affections hépatobiliaires

    Peu fréquent

    Augmentation de l'alanine aminotransférase, et de l'aspartate aminotransférase

    Rare

    Augmentation de la bilirubine, de la phosphatase alcaline, de la gamma glutamyl transférase, hépatite

    Affections des tissus cutanés et sous-cutanés

    Fréquent

    Rash y compris rash maculopapuleux

    Peu fréquent

    Prurit, urticaire, érythème

    Rare

    Dermatite bulleuse, érythème polymorphe, augmentation de la sudation, eczéma, exanthème

    Très rare

    Syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell

    Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

    Rare

    Arthralgie, myalgie

    Affections du rein et des voies urinaires

    Peu fréquent

    Augmentation de la créatinine sanguine

    Rare

    Néphrite interstitielle, insuffisance rénale

    Très rare

    Augmentation de l'urémie

    Troubles généraux et anomalies aux sites d'administrations

    et Peu fréquent

    Fièvre, réaction au site d'injection

    Rare

    Rigidité, asthénie, œdème

    L'administration de forte dose de bêta-lactamines, en particulier chez l'insuffisant rénal, peut entraîner des encéphalopathies (troubles de la conscience, myoclonies et convulsions).

    Le traitement par la pipéracilline à été associé à une augmentation de l'incidence de la fièvre et des rashs chez les patients atteints de mucoviscidose.

    Interaction avec le probénécide

    L'administration concomitante de probénécide et de l'association pipéracilline/tazobactam conduit à une demi-vie plus longue et une clairance rénale plus faible à la fois pour la pipéracilline et le tazobactam. Cependant, la concentration du pic plasmatique de ces deux médicaments reste la même.

    Interaction avec les antibiotiques

    Il n'a pas été observé de modification des paramètres pharmacocinétiques avec la tobramycine ou la vancomycine chez les adultes sains ayant une fonction rénale normale. La clairance de la tobramycine et de la gentamicine a augmenté chez les patients avec des dysfonctions rénales sévères lors de l'utilisation de pipéracilline/tazobactam. Chez ces patients l'association de pipéracilline/tazobactam avec la tobramycine et la gentamicine est exclue.

    Pour des informations sur l'administration de pipéracilline/tazobactam avec des aminosides, voir rubrique 4.2.

    Interaction avec les anticoagulants

    Pendant l'administration simultanée d'héparine, d'anticoagulants oraux ou d'autres médicaments qui peuvent affecter la coagulation sanguine y compris la fonction thrombotique, des tests de coagulation appropriés doivent être réalisés plus fréquemment et suivis régulièrement.

    Interaction avec le vécuronium

    L'utilisation concomitante de la pipéracilline et du vécuronium a été impliquée dans la prolongation du bloc neuromusculaire du vécuronium. En raison de leur mécanisme d'action similaire, il faut s'attendre à ce que le bloc neuromusculaire induit par tout relaxant musculaire non dépolarisant soit prolongé par la présence de pipéracilline. Ceci devrait être pris en compte lors de l'utilisation de pipéracilline/tazobactam en soins peropératoires.

    Interaction avec le méthotrexate

    La pipéracilline peut réduire l'excrétion du méthotrexate dont le taux sérique doit être surveillé chez les patients traités par le méthotrexate.

    Interaction avec les résultats para-cliniques

    L'administration de pipéracilline/tazobactam peut induire une réaction faussement positive lors de la recherche de glycosurie par la méthode de réduction du cuivre. Il est recommandé d'utiliser des tests de détection du glucose basés sur les réactions enzymatiques de la glucose oxydase.

    Des résultats positifs ont été rapportés avec le test immuno-enzymatique « Platelia Aspergillus enzyme immunoassay (EIA) » des laboratoires Bio-Rad chez des patients traités par pipéracilline/tazobactam, qui se sont avérés par la suite indemnes d'aspergillose. Des réactions croisées avec des polysaccharides et des polyfuranoses d'origine non-aspergillaire ont été rapportées avec le test « Platelia Aspergillus EIA » des Laboratoires Bio-Rad. Dans ces conditions, des résultats positifs observés chez des patients traités par l'association pipéracilline/tazobactam doivent être interprétés avec précaution et confirmés par d'autres tests diagnostiques.

    Grossesse

    Aucune étude adéquate et contrôlée n'a été menée chez la femme enceinte avec l'association pipéracilline/tazobactam, avec la pipéracilline seule ou avec le tazobactam seul.

    Les études chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). La pipéracilline et le tazobactam traversent la barrière placentaire. L'utilisation de pipéracilline/tazobactam ne doit être envisagée au cours de la grossesse qu'en cas de nécessité absolue.

    Allaitement

    La pipéracilline est excrétée en faible concentration dans le lait maternel. Les concentrations de tazobactam dans le lait maternel n'ont pas été étudiées. L'effet sur l'allaitement n'est pas connu. Les femmes qui allaitent doivent être traitées seulement en cas de nécessité absolue. Des diarrhées et des infections fongiques ainsi qu'une sensibilisation des muqueuses peuvent survenir chez l'enfant allaité.

    Aucune étude n'a été réalisée sur les effets d'un traitement par pipéracilline/tazobactam sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

    Toutefois, la survenue de certains effets indésirables (voir rubrique 4.8) peut influencer l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

    Symptômes

    Des cas de surdosage par l'association pipéracilline/tazobactam ont été rapportés. La majorité des cas, dont nausée, vomissement et diarrhée, ont également été observés aux doses usuellement recommandées. Les patients peuvent présenter une excitabilité musculaire ou des convulsions si des doses plus fortes que celles recommandées sont administrées par voie intraveineuse (particulièrement en cas d'insuffisance rénale).

    Traitement en cas d'intoxication

    En cas de surdosage, le traitement par pipéracilline/tazobactam doit être interrompu.

    Aucun antidote spécifique n'est connu.

    Le traitement doit être symptomatique, en fonction de l'état clinique du patient. En cas d'urgence, toutes les mesures médicales intensives exigées sont indiquées, comme dans le cas de la pipéracilline.

    Des concentrations sériques excessives de pipéracilline ou de tazobactam peuvent être réduites par hémodialyse (voir rubrique 5.2).

    Pipéracilline (sous forme de pipéracilline sodique) ..................................................................................... 4 g

    Tazobactam (sous forme de tazobactam sodique) ............................................................................... 500 mg

    Pour un flacon.

    Chaque flacon de poudre pour solution pour perfusion contient 9,44 mmol (217 mg) de sodium.

    Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

    Poudre pour solution injectable ou pour perfusion.

    Poudre blanche à blanc cassé.

    Classe pharmacothérapeutique: Associations de pénicillines, inhibiteur de bêta-lactamases inclus, Code ATC: J01CR05.

    Mécanisme d'action

    La pipéracilline est une pénicilline semi-synthétique à large spectre, active contre de nombreuses bactéries aérobies et anaérobies à Gram positif et à Gram négatif. Elle exerce une activité bactéricide par l'inhibition de la synthèse du septum et de la paroi cellulaire. Le tazobactam (acide sulfone triazolylméthyl pénicillanique) est un puissant inhibiteur de nombreuses bêta-lactamases, en particulier les enzymes issues de plasmides qui provoquent fréquemment la résistance aux pénicillines et aux céphalosporines, y compris les céphalosporines de troisième génération. Le tazobactam présent dans l'association pipéracilline/tazobactam augmente et étend le spectre de la pipéracilline en incluant de nombreuses bactéries, produisant des bêta-lactamases normalement résistantes à la pipéracilline et à d'autres bêta-lactamines.

    Ainsi l'association pipéracilline/tazobactam combine les propriétés d'un antibiotique à large spectre et celles d'un inhibiteur de bêta-lactamases.

    Mécanisme de résistance

    La présence de tazobactam augmente le spectre d'activité de pipéracilline en incluant les micro-organismes qui sont résistants à la pipéracilline et aux autres bêta-lactamines en raison de la formation de bêta-lactamases. Les études in vitro ont démontré que la capacité des bêta-lactamases de type I à induire cette résistance au tazobactam est négligeable chez les bactéries à Gram négatif. Les études in vitro ont démontré un effet synergique de l'association pipéracilline/tazobactam et des aminosides contre Pseudomonas aeruginosa et contre d'autres bactéries dont des souches productrices de bêta-lactamases.

    Concentrations critiques

    La concentration minimale inhibitrice séparant les souches sensibles des souches de sensibilité intermédiaire et ces dernières des souches résistantes a été définie suivant la classification du Clinical Laboratory Standards Institute (CLSI) 2006 :

    Pathogène

    Concentrations citriques équivalent CMI (mg/L)

    Sensible

    Intermédiaire

    Résistant

    Staphylococcus spp.

    ≤ 8/4

    -

    ≥ 16/4

    Enterobacteriaceae

    ≤ 16/4

    32/4 à 64/4

    ≥ 128/4

    Pseudomonas aeruginosa

    ≤ 64/4

    -

    ≥ 128/4

    Acinetobacter spp.

    ≤ 16/4

    32/4 à 64/4

    ≥ 128/4

    Haemophilus influenzae & H. parainfluenzae

    ≤ 1/4

    -

    ≥ 2/4

    La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d'informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d'infections sévères. Si nécessaire, l'avis d'un expert sera sollicité si la prévalence locale de la résistance est telle que le recours à l'agent pour au moins plusieurs types d'infections est discutable.

    Espèces sensibles

    Bactéries aérobies à Gram positif

    Brevibacterium spp.

    Enterococcus faecalis

    Listeria monocytogenes

    Staphylococcus spp. méticilline-sensible

    Streptococcus pneumoniae

    Streptococcus pyogenes

    Groupe B streptococci

    Streptococcus spp.*

    Bactéries aérobies à Gram négatif

    Branhamella catarrhalis

    Citrobacter koseri

    Haemophilus influenzae*

    Haemophilus spp.

    Proteus mirabilis

    Salmonella spp.

    Shigella spp.

    Bactéries anaérobies à Gram positif

    Clostridium spp.

    Eubacterium spp.

    Peptococcus spp.

    Peptostreptococcus spp.

    Bactéries anaérobies à Gram négatif

    Bacteroides fragilis*

    Groupe de Bacteroides fragilis

    Fusobacterium spp.

    Porphyromonas spp.

    Prevotella spp.*

    Espèces pour lesquelles la résistance peut être un problème

    Bactéries aérobies à Gram positif

    Staphylococcus aureus, méticilline-sensible

    Staphylococcus epidermis, méticilline-sensible

    Enterococcus avium ($)

    Enterococcus faecium (+ $)

    Propionibacterium acnes ($)

    Viridans streptococci

    Bactéries aérobies à Gram négatif

    Actinobacter spp. (+ $)

    Burkholderia cepacia

    Citrobacter freundii

    Enterobacter spp.

    Escherichia coli *

    Klebsiella spp.

    Proteus, indole positive

    Pseudomonas aeruginosa*

    Pseudomonas spp. *

    Pseudomonas stutzeri ($)

    Serratia spp.

    Bactéries anaérobies à Gram négatif

    Bacteroides spp.*

    Organismes résistants

    Bactéries aérobies à Gram positif

    Corynebacterium jeikeium

    Staphylococcus spp. résistant à la méticilline

    Bactéries aérobies à Gram négatif

    Legionella spp.

    Stenotrophomonas maltophilia (+ $)

    * Efficacité clinique démontrée dans les indications revendiquées.

    ($) Espèces montrant une sensibilité intermédiaire.

    (+) Espèces pour lesquelles le taux de résistance (plus de 50 %) a été observé dans un ou plusieurs zones/pays/régions à l'intérieur de l'union européenne.

    Distribution

    La concentration du pic plasmatique est atteinte immédiatement après la fin de la perfusion ou de l'injection intraveineuse. Les taux plasmatiques de pipéracilline sont identiques que la pipéracilline soit administrée en association avec du tazobactam ou seule à dose équivalente.

    Une augmentation proportionnellement plus importante (environ 28 %) des taux plasmatiques de pipéracilline et de tazobactam est notée après augmentation de doses 2000 mg/250 mg à 4000 mg/500 mg de pipéracilline/tazobactam.

    La pipéracilline et le tazobactam sont tous les deux liés de 20 à 30 % aux protéines plasmatiques. La liaison protéique n'est pas affectée par la présence d'un autre composant. La liaison protéique du métabolite de tazobactam est négligeable.

    Pipéracilline/tazobactam est largement distribué dans les tissus et les liquides de l'organisme y compris la muqueuse intestinale, la vésicule biliaire, les poumons, la bile et les os.

    Biotransformation

    La pipéracilline est métabolisée en déséthyl pipéracilline, métabolite mineur microbiologiquement actif.

    Le tazobactam est métabolisé en un métabolique unique microbiologiquement inactif.

    Elimination

    La pipéracilline et le tazobactam sont éliminés par le rein par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire.

    La pipéracilline est éliminée rapidement sous forme inchangée dans l'urine (68 % de la dose administrée). Le tazobactam est éliminé essentiellement dans l'urine, 80 % étant inchangés, le reste étant métabolisé. La pipéracilline, le tazobactam et la déséthyl pipéracilline sont aussi excrétés dans la bile.

    Après administration de doses uniques ou répétées de l'association pipéracilline/tazobactam chez les sujets sains, la demi-vie plasmatique de la pipéracilline et du tazobactam est comprise entre 0,7 et 1,2 heure et n'est pas modifiée par la dose ou la durée de perfusion. La demi-vie d'élimination de la pipéracilline et du tazobactam augmente avec une diminution de la clairance rénale.

    Il n'y a pas de changement significatif de la pharmacocinétique de la pipéracilline dû au tazobactam. La pipéracilline semble réduire le taux d'élimination de tazobactam.

    Insuffisance rénale

    La pipéracilline et le tazobactam sont hémodialysables: 31 % (pipéracilline) et 39 % (tazobactam) des doses administrées sont filtrées. Lors d'une dialyse péritonéale, 5 % de la pipéracilline et 12 % du tazobactam sont retrouvés dans le dialysat. Les patients traités par dialyse péritonéale chronique en ambulatoire devraient recevoir la même dose que les patients insuffisants hépatiques sévères non dialysés.

    Insuffisance hépatique

    Les concentrations plasmatiques de pipéracilline et tazobactam sont allongées chez les patients insuffisants hépatiques. La demi-vie de la pipéracilline et du tazobactam augmente respectivement d'approximativement 25 % et 18 % chez les patients présentant une cirrhose hépatique comparativement aux sujets sains. Cependant, l'ajustement de la posologie chez les patients insuffisants rénaux n'est pas nécessaire.

    Pédiatrie

    Les paramètres pharmacocinétiques de pipéracilline/tazobactam ont été étudiés chez des patients pédiatriques présentant des infections intra-abdominales et d'autres types d'infections. A tous les âges, la fraction rénale de l'élimination de pipéracilline et de tazobactam était, approximativement et respectivement de 70 % et 80 %, comme chez les adultes.

    Les paramètres pharmacocinétiques moyens de l'association pipéracilline/tazobactam rapportés en pédiatrie sont les suivants:

    Pipéracilline

    Tazobactam

    Groupe d'âge

    Demi-vie

    Clairance (ml/min/kg)

    Demi-vie

    Clairance (ml/min/kg)

    2-5 ans

    0,7

    5,5

    0,8

    5,5

    6-12 ans

    0,7

    5,9

    0,9

    6,2

    Les données précliniques basées sur des études de toxicité à doses répétées et de génotoxicité, ne révèlent aucun danger particulier pour l'homme. Aucune étude de carcinogenèse n'a été menée avec l'association pipéracilline/tazobactam.

    Une étude de fertilité a montré une diminution de la taille des portées et une augmentation du nombre de fœtus présentant un retard d'ossification et une malformation des côtes à la suite de l'administration intrapéritonéale de l'association pipéracilline/tazobactam chez le rat. La fertilité de la génération F1 et le développement de la génération F2 n'ont pas été affectés. Une étude de tératogenèse chez le rat n'a démontré aucun effet tératogène après administration intraveineuse. Chez le rat, les effets sur le développement embryonnaire sont observés à doses toxiques maternelles. Après administration intrapéritonéale chez le rat, le développement péri/post-natal est affecté (poids fœtal réduit, augmentation de la mortalité des jeunes et augmentation du nombre de mort -nés) et une toxicité maternelle est observée.

    Sans objet.

    Ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments excepté ceux mentionnés à la rubrique 6.6.

    Lorsque l'association pipéracilline/tazobactam est utilisée concomitamment avec d'autres antibiotiques (aminosides), les médicaments doivent être administrés séparément. In vitro, le mélange de pipéracilline/tazobactam avec un aminoside peut entraîner une inactivation substantielle de l'aminoside.

    L'association pipéracilline/tazobactam ne doit pas être mélangée dans une même seringue ou une même poche pour perfusion avec d'autres médicaments dont la compatibilité n'a pas été établie.

    En perfusion l'association pipéracilline/tazobactam doit être administrée indépendamment de tout autre médicament à moins que la compatibilité soit établie.

    En raison d'une instabilité chimique, l'association pipéracilline/tazobactam ne doit pas être utilisée dans les solutions contenant du bicarbonate de sodium.

    La solution de Ringer-lactate n'est pas compatible avec l'association pipéracilline/tazobactam.

    L'association pipéracilline/tazobactam ne doit pas être ajoutée aux produits dérivés du sang ou aux hydrolysats d'albumine.

    Avant ouverture: 2 ans.

    Apres reconstitution:

    La stabilité physico-chimique a été démontrée pendant 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C.

    Toutefois, d'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate les durées et les conditions de conservation avant utilisation sont de la responsabilité de l'utilisateur et ne doivent normalement pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C.

    6.4. Précautions particulières de conservation  

    Pas de précautions particulières de conservation concernant la température.

    Conserver les flacons dans l'emballage extérieur.

    Pour les conditions de conservation du produit reconstitué/dilué, voir rubrique 6.3.

    Flacons en verre de type I avec un bouchon en caoutchouc et une capsule flip-off.

    Boîte de 1 flacon ou de 12 flacons.

    Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

    Recommandation de reconstitution

    Injection intraveineuse

    Chaque flacon de PIPERACILLINE/TAZOBACTAM HOSPIRA 4 g / 500 mg, poudre pour solution injectable ou pour perfusion doit être reconstitué avec 20 ml de l'un des diluants suivants:

  • Eau pour préparations injectables
  • Chlorure de sodium pour injection à 9 mg/ml (0,9 %)
  • Agitation jusqu'à dissolution. L'injection intraveineuse doit être administrée pendant au moins 3 à 5 minutes.

    Perfusion intraveineuse

    Chaque flacon de PIPERACILLINE/TAZOBACTAM HOSPIRA 4 g/500 mg, poudre pour solution injectable ou pour perfusion doit être reconstitué avec 20 ml de l'un des diluants cités ci-dessus.

    La solution reconstituée doit être diluée jusqu'à 50 ml au moins, avec l'un des diluants utilisés pour la reconstitution, ou avec du glucose à 5 %.

    Flacons à usage unique. Eliminer les produis non utilisés de façon appropriée.

    La reconstitution/dilution doit être réalisée dans des conditions aseptiques. La solution doit être inspectée visuellement avant l'administration, pour la recherche de particules ou de décoloration. La solution doit seulement être utilisée si la solution est limpide et exempte de particules.

    Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

    Sans objet.

    Sans objet.

    Signaler une anomalie