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PIPERACILLINE TAZOBACTAM MYLAN 2 g/0,25 g, poudre pour solution pour perfusion

Pipéracilline sodique Tazobactam sodique

Poudre

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Résumé des caractéristiques du produit

PIPERACILLINE/TAZOBACTAM MYLAN est utilisé chez les adultes et les adolescents pour traiter des infections bactériennes telles que celles touchant les voies respiratoires inférieures (poumons), appareil urinaire (reins et vessie), abdomen, peau ou sang.

PIPERACILLINE/TAZOBACTAM MYLAN peut être utilisé pour traiter des infections bactériennes chez des patients ayant un faible nombre de globules blancs (résistance aux infections diminuée).

PIPERACILLINE/TAZOBACTAM MYLAN est utilisé chez les enfants âgés de 2 à 12 ans pour traiter des infections de l'abdomen, telles que appendicite, péritonite (infection du liquide et des membranes des organes abdominaux), et infections de la vésicule biliaire. PIPERACILLINE/TAZOBACTAM MYLAN peut être utilisé pour traiter des infections bactériennes chez des patients ayant un faible nombre de globules blancs (résistance aux infections diminuée).

Dans certaines infections graves, votre médecin peut envisager d'utiliser PIPERACILLINE/TAZOBACTAM MYLAN en association avec d'autres antibiotiques.

Posologie

La dose et la fréquence d'administration de pipéracilline/tazobactam dépendent de la sévérité et du site de l'infection et des agents pathogènes attendus.

Patients adultes et adolescents

Infections

La dose habituelle est de 4 g de pipéracilline / 0,5 g de tazobactam donnée toutes les 8 heures.

Pour les pneumonies nosocomiales et les infections bactériennes chez les patients neutropéniques, la dose recommandée est de 4 g de pipéracilline / 0,5 g de tazobactam administrée toutes les 6 heures. Cette posologie peut aussi être utilisée pour traiter des patients ayant d'autres infections quand elles sont particulièrement sévères.

Le tableau suivant résume la fréquence d'administration du traitement et la dose recommandée pour les patients adultes et adolescents par indication ou affection :

Fréquence d'administration du traitement

Pipéracilline/tazobactam 4 g/0,5 g

Toutes les 6 heures

Pneumonies sévères

Adultes neutropéniques avec fièvre susceptible d'être liée à une infection bactérienne

Toutes les 8 heures

Infections urinaires compliquées (y compris pyélonéphrites)

Infections intra-abdominales compliquées

Infections compliquées de la peau et des tissus mous (y compris infections du pied chez les patients diabétiques)

Insuffisance rénale

La dose intraveineuse doit être ajustée comme suit en fonction du degré réel d'insuffisance rénale (chaque patient doit être surveillé attentivement pour des signes de toxicité du produit, la dose du médicament et l'intervalle d'administration doivent être ajustés en conséquence) :

Clairance de la créatinine (ml/min)

Pipéracilline/tazobactam (dose recommandée)

> 40

Pas d'ajustement de dose nécessaire

20-40

Dose maximum suggérée : 4 g/0,5 g toutes les 8 heures

< 20

Dose maximum suggérée : 4 g/0,5 g toutes les 12 heures

Pour les patients hémodialysés, une dose supplémentaire de pipéracilline/tazobactam 2 g/0,25 g doit être administrée après chaque séance de dialyse, car l'hémodialyse élimine 30% à 50% de la pipéracilline en 4 heures.

Insuffisance hépatique

Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire (voir rubrique 5.2).

Dose chez les patients âgés

Aucune adaptation de la dose n'est requise pour les personnes âgées avec une fonction rénale normale ou des valeurs de clairance de la créatinine au-dessus de 40 ml/min.

Population pédiatrique (2-12 ans)

Infections

Le tableau suivant résume la fréquence d'administration du traitement et la dose en fonction du poids par indication ou affection pour les enfants âgés de 2 à 12 ans :

Dose en fonction du poids et fréquence d'administration du traitement

Indication / affection

80 mg Pipéracilline / 10 mg Tazobactam par kg / toutes les 6 heures

Enfants neutropéniques avec fièvre susceptible d'être liée à des infections bactériennes*

100 mg Pipéracilline / 12,5 mg Tazobactam par kg / toutes les 8 heures

Infections intra-abdominales compliquées*

* Ne doit pas dépasser le maximum de 4 g/0,5 g par dose en 30 minutes.

Insuffisance rénale

La dose intraveineuse doit être ajustée comme suit en fonction du degré réel d'insuffisance rénale (chaque patient doit être surveillé attentivement pour des signes de toxicité du produit, la dose du médicament et l'intervalle doivent être ajustés en conséquence) :

Clairance de la créatinine (ml/min)

Pipéracilline/tazobactam

(dose recommandée)

> 50

Pas d'ajustement de dose nécessaire.

≤ 50

70 mg pipéracilline / 8,75 mg tazobactam / kg toutes les 8 heures.

Pour les enfants hémodialysés, une dose supplémentaire de 40 mg pipéracilline / 5 mg tazobactam / kg doit être administrée après chaque séance de dialyse.

Utilisation chez l'enfant âgé de moins de 2 ans

La sécurité et l'efficacité de Pipéracilline/tazobactam chez l'enfant âgé de 0 à 2 ans n'ont pas été établies.

Aucune donnée d'études cliniques contrôlées n'est disponible.

Durée de traitement

La durée habituelle du traitement pour la plupart des indications se situe entre 5 et 14 jours. Cependant la durée du traitement doit être guidée par la sévérité de l'infection, les agents pathogènes et l'évolution clinique et bactériologique du patient.

Voie d'administration

PIPERACILLINE/TAZOBACTAM MYLAN 2 g/0,25 g est administré par perfusion intraveineuse (pendant 30 minutes).

Pour les instructions de reconstitution, voir rubrique 6.6

Hypersensibilité aux substances actives, à tout autre agent antibactérien de la classe des pénicillines ou à l'un des excipients.

Antécédents de réaction allergique aiguë sévère à toute autre bêta-lactamine (par ex. céphalosporines, monobactames ou carbapénèmes).

La sélection de pipéracilline/tazobactam pour traiter un patient individuel doit prendre en compte la pertinence de l'utilisation d'une pénicilline semi-synthétique à large spectre sur la base de facteurs tels que la sévérité de l'infection et la prévalence de la résistance à d'autres agents antibactériens appropriés.

Avant de débuter un traitement avec pipéracilline/tazobactam, un interrogatoire minutieux doit être mené pour rechercher des réactions antérieures d'hypersensibilité aux pénicillines, à d'autres bêta-lactamines (par ex. céphalosporines, monobactames ou carbapénèmes) et d'autres allergènes. Des réactions d'hypersensibilité graves et parfois fatales (anaphylactiques/anaphylactoïdes [y compris choc]) ont été rapportées chez des patients recevant un traitement avec des pénicillines, y compris pipéracilline/tazobactam. Ces réactions se produisent plus vraisemblablement chez les personnes ayant un antécédent d'hypersensibilité à de multiples allergènes. Des réactions graves d'hypersensibilité nécessitent l'arrêt de l'antibiotique, et peuvent nécessiter l'administration d'épinéphrine et d'autres mesures d'urgence.

Des colites pseudomembraneuses induites par les antibiotiques peuvent se manifester par une diarrhée sévère, persistante, pouvant mettre en jeu le pronostic vital. La survenue de symptômes de colites pseudo-membraneuses peut se produire pendant ou après le traitement antibactérien. Dans ces cas pipéracilline/tazobactam doit être arrêté.

Le traitement avec pipéracilline/tazobactam peut conduire à l'émergence d'organismes résistants, pouvant être à l'origine de surinfections.

Des saignements se sont produits chez des patients recevant des bêta-lactamines. Ces réactions ont parfois été associées avec des anomalies des tests de la coagulation, tels que le temps de saignement, agrégation plaquettaire et le temps de prothrombine, et se produisent plus vraisemblablement chez les patients avec une insuffisance rénale. Si des saignements se produisent, l'antibiotique doit être arrêté et un traitement approprié mis en place.

Une leucopénie et une neutropénie peuvent apparaître, particulièrement lors de traitements prolongés ; par conséquent, une évaluation périodique de la fonction hématopoïétique doit être effectuée.

Comme avec un traitement avec les autres pénicillines, des complications neurologiques sous la forme de convulsions peuvent se produire quand des doses élevées sont administrées, particulièrement chez les patients avec une fonction rénale insuffisante.

Chaque flacon de PIPERACILLINE/TAZOBACTAM MYLAN 2 g/0,25 g contient 4,69 mmol (108 mg) de sodium et chaque flacon de PIPERACILLINE/TAZOBACTAM MYLAN 4 g/0,5 g contient 9,38 mmol (216 mg) de sodium. Cela doit être pris en compte chez les patients suivant un régime hyposodé strict.

Une hypokaliémie peut apparaître chez les patients avec une kaliémie basse ou ceux recevant simultanément des médicaments hypokaliémiants un contrôle périodique du ionogramme peut être recommandé chez de tels patients.

Les effets indésirables les plus fréquents (fréquence ≥1% mais ≤10%) sont diarrhée, nausées, vomissements et rash.

Dans le tableau suivant, les évènements indésirables sont listés par classe de système d'organes et selon la terminologie MedDRA (terme préférentiel). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Classes de systèmes d'organes

Fréquent

≥ 1/100, < 1/10

Peu fréquent

≥ 1/1 000, < 1/100

Rare

≥ 1/10 000, < 1/1 000

Très rare

(< 1/10 000)

Infections et infestations

surinfection à candida

Affections hématologiques et du système lymphatique

leucopénie, neutropénie, thrombocytopénie

anémie, anémie hémolytique,

purpura, épistaxis, allongement du temps de saignement, éosinophilie

agranulocytose, pancytopénie,

allongement du temps de thromboplastine partiel, allongement du temps de prothrombine, test de Coombs direct positif, thrombocytémie

Affections du système immunitaire

hypersensibilité

réactions anaphylactiques/ anaphylactoïdes (y compris choc)

Troubles du métabolisme et de la nutrition

hypokaliémie, hypoglycémie, hypoalbuminémie, hypoprotéinémie

Affections du système nerveux

céphalées, insomnie

Affections vasculaires

hypotension, thrombophlébite, phlébite

rougeur

Affections gastro-intestinales

diarrhée, vomissements, nausées

jaunisse, stomatite, constipation, dyspepsie

colite pseudo-membraneuse, douleur abdominale

Affections hépatobiliaires

augmentation de l'alanine aminotransférase, augmentation de l'aspartate aminotransférase

hépatite, augmentation de la bilirubinémie, augmentation des phosphatases alcalines, augmentation de la gamma glutamyl transférase

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

rash, y compris rash maculopapuleux

urticaire, prurit

érythème polymorphe, dermatite bulleuse, exanthème

Syndrome de Lyell, syndrome de Stevens-Johnson

Affections musculo-squelettiques et systémiques

arthralgie, myalgie

Affections du rein et des voies urinaires

augmentation de la créatininémie

insuffisance rénale, néphrite tubulointerstitielle

augmentation de l'urémie

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

pyrexie, réaction au point d'injection

frissons

Le traitement par pipéracilline a été associé à une augmentation de l'incidence de la fièvre et des rashs chez les patients atteints de mucoviscidose.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr.

+ Myorelaxants non dépolarisants

La pipéracilline utilisée de façon simultanée avec le vécuronium a été impliquée dans la prolongation du bloc neuromusculaire du vécuronium. En raison de leur mécanisme d'action similaire, il est attendu que le bloc neuromusculaire par l'un des myorelaxants non dépolarisants pourra être allongé en présence de pipéracilline.

+ Anticoagulants oraux

Lors d'une administration simultanée d'héparine, les anticoagulants oraux et les autres substances qui peuvent modifier la coagulation sanguine, y compris la fonction plaquettaire, des tests de coagulation appropriés doivent être effectués plus fréquemment et surveillés régulièrement.

+ Méthotrexate

La pipéracilline peut réduire l'excrétion du méthotrexate; par conséquent, les taux sériques de méthotrexate doivent être surveillés chez les patients pour éviter une toxicité du produit.

+ Probénécide

Comme avec les autres pénicillines, l'administration simultanée de probénécide et de pipéracilline/tazobactam induit une demi-vie plus longue et une clairance rénale plus basse à la fois pour la pipéracilline et le tazobactam ; cependant, le pic des concentrations plasmatiques pour chacune des substances n'est pas modifié.

+ Aminoglycosides

La pipéracilline, seule ou en association avec le tazobactam, n'a pas modifié significativement les paramètres pharmacocinétiques de la tobramycine chez les sujets avec une fonction rénale normale ou avec une insuffisance rénale légère ou modérée. Les paramètres pharmacocinétiques de la pipéracilline, du tazobactam, et du métabolite M1 n'étaient pas non plus significativement modifiés par l'administration de tobramycine.

L'inactivation de la tobramycine et de la gentamicine par la pipéracilline a été démontrée chez des patients ayant une insuffisance rénale sévère.

Pour plus d'informations relatives à l'administration de pipéracilline/tazobactam avec les aminoglycosides, veuillez vous reporter aux rubriques 6.2 et 6.6.

+ Vancomycine

Aucune interaction pharmacocinétique n'a été constatée entre pipéracilline/tazobactam et vancomycine.

Effets sur les tests de laboratoire

Les méthodes non-enzymatiques de mesure du glucose urinaire peuvent conduire à des résultats faussement positifs, comme avec les autres pénicillines. Par conséquent, des tests de détection enzymatique du glucose urinaire sont nécessaires sous traitement par pipéracilline/tazobactam.

Un certain nombre de méthodes de détection chimique de la protéinurie peut donner des résultats faussement positifs. La détection des protéines avec les bandelettes urinaires n'est pas modifiée.

Le test de Coombs direct peut être positif.

Les tests Platelia Aspergillus EIA des Laboratoires Bio Rad peuvent donner des résultats faussement positifs chez les patients recevant pipéracilline/tazobactam. Des réactions croisées avec des polysaccharides et des polyfuranoses d'origine non-aspergillaire ont été rapportées avec le test Platelia Aspergillus EIA des Laboratoires Bio Rad.

Les résultats positifs pour les tests listés ci-dessus chez les patients recevant pipéracilline/tazobactam doivent être confirmés par d'autres méthodes de diagnostic.

Grossesse

Il n'y a pas ou peu de données sur l'utilisation de pipéracilline/tazobactam chez la femme enceinte.

Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur le développement mais aucune preuve de tératogénicité à des doses toxiques pour la mère (voir rubrique 5.3).

La pipéracilline et le tazobactam traversent le placenta. Pipéracilline/tazobactam doit être utilisé pendant la grossesse uniquement si clairement indiqué, c'est à dire uniquement si le bénéfice attendu est supérieur aux risques éventuels pour la femme enceinte et le foetus.

Allaitement

La pipéracilline est excrétée dans le lait maternel en faibles concentrations ; les concentrations de tazobactam n'ont pas été étudiées dans le lait maternel. Les femmes qui allaitent doivent être traitées uniquement si le bénéfice attendu est supérieur aux risques éventuels pour la femme et l'enfant.

Fécondité

Une étude sur la fécondité chez le rat n'a pas montré d'effet sur la fécondité et l'accouplement après administration intra-péritonéale de tazobactam ou de l'association pipéracilline/tazobactam (voir rubrique 5.3).

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.

Symptômes

Des cas de surdosage avec pipéracilline/tazobactam ont été rapportés après commercialisation. La plupart des évènements rencontrés, y compris nausées, vomissements et diarrhée, ont aussi été rapportés avec la dose habituelle recommandée. Les patients peuvent présenter une excitabilité neuromusculaire ou des convulsions si des doses plus élevées que les doses recommandées sont administrées par voie intraveineuse (particulièrement en cas d'insuffisance rénale).

Traitement

En cas de surdosage, le traitement par pipéracilline/tazobactam doit être arrêté. Aucun antidote spécifique n'est connu.

Le traitement doit être adapté et symptomatique selon l'état clinique du patient.

Des concentrations sériques excessives de pipéracilline ou de tazobactam peuvent être réduites par hémodialyse (voir rubrique 4.4).

Chaque flacon contient l'équivalent de 2 g de pipéracilline (sous forme de sel de sodium) et l'équivalent de 0,25 g de tazobactam (sous forme de sel de sodium).

Chaque flacon de PIPERACILLINE/TAZOBACTAM MYLAN 2 g/0,25 g contient 4,69 mmol (108 mg) de sodium.

Excipients : Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

Poudre pour solution pour perfusion.

Poudre blanche à blanc cassé.

Classe pharmacothérapeutique : Antibactériens à usage systémique, Associations de pénicillines – inhibiteurs de beta-lactamase inclus ; Code ATC : J01CR05

Mécanisme d'action

La pipéracilline, pénicilline semisynthétique à large spectre exerce une activité bactéricide par inhibition à la fois de la synthèse du septum et de la paroi cellulaire.

Le tazobactam, une bêta-lactamine structurellement liée aux pénicillines, est un inhibiteur de nombreuses bêta–lactamases, qui entraîne fréquemment une résistance aux pénicillines et aux céphalosporines mais il n'inhibe pas les enzymes AmpC ou les metallo-bêta-lactamases. Le tazobactam potentialise le spectre antibiotique de la pipéracilline pour y inclure de nombreuses bactéries productrices de bêta-lactamases qui ont acquis une résistance à la pipéracilline seule.

Rapport phamacocinétique / pharmacodynamie

Le temps au dessus de la concentration minimale inhibitrice (T>CMI) est considéré comme le déterminant pharmacodynamique majeur de l'efficacité pour la pipéracilline.

Mécanisme de résistance

Les deux principaux mécanismes de résistance à la pipéracilline/tazobactam sont :

  • Inactivation du composant pipéracilline par ces bêta-lactamases qui ne sont pas inhibées par le tazobactam : bêta-lactamases dans la classe moléculaire B, C et D. De plus, le tazobactam n'apporte pas de protection contre les bêta-lactamases à spectre étendu (BLSEs) dans les groupes d'enzyme de la classe moléculaire A et D.
  • Altération des protéines de liaison à la pénicilline (PBPs), qui se traduisent par la réduction de l'affinité de la pipéracilline pour la cible moléculaire dans la bactérie.
  • De plus, des altérations dans la perméabilité de la membrane bactérienne, tout comme l'expression des pompes à efflux multi-drogues, peuvent entraîner ou contribuer à la résistance bactérienne à pipéracilline/tazobactam, particulièrement chez les bactéries à Gram négatif.

    Concentrations critiques

    Concentrations critiques cliniques EUCAST (CMI) pour pipéracilline/tazobactam (2009-12-02, v 1). Pour les besoins des tests de sensibilité, la concentration de tazobactam est fixée à 4 mg/l

    Pathogène

    Concentrations critiques selon les espèces (S≤/R>)

    Entérobactéries

    8/16

    Pseudomonas

    16/16

    Anaérobies à Gram négatif et à Gram positif

    8/16

    Concentrations critiques non liées aux espèces

    4/16

    La sensibilité des streptocoques est déduite de la sensibilité aux pénicillines.

    La sensibilité des staphylocoques est déduite de la sensibilité aux oxacillines.

    Sensibilité

    La prévalence de la résistance acquise peut varier géographiquement et avec le temps pour certaines espèces ; il est donc utile de disposer d'information sur la prévalence de la résistance locale, particulièrement pour le traitement d'infections sévères. Si nécessaire, il est souhaitable d'obtenir un avis spécialisé principalement lorsque l'intérêt du médicament dans certaines infections peut être mis en cause du fait du niveau de prévalence de la résistance locale.

    ESPECES HABITUELLEMENT SENSIBLES

    Aérobies à Gram-positif

    Enterococcus faecalis

    Listeria monocytogenes

    Staphylococcus aureus, méti-S£

    Espèces de Staphylococcus, coagulase négative, méti-S

    Streptococcus pyogenes

    Streptococci du groupe B

    Aérobies à Gram-négatif

    Citrobacter koseri

    Haemophilus influenza

    Moraxella catarrhalis

    Proteus mirabilis

    Anaérobies à Gram-positif

    Espèces de Clostridium

    Espèces d'Eubacterium

    Espèces de Peptostreptococcus

    Anaérobies à Gram-négatif

    Groupe des Bacteroides fragilis

    Espèces de Fusobacterium

    Espèces de Porphyromonas

    Espèces de Prevotella

    ESPECES INCONSTAMMENT SENSIBLES

    Aérobies à Gram-positif

    Enterococcus faecium$,+

    Streptococcus pneumonia

    Streptococcus du groupe viridans

    Aérobies à Gram-négatif

    Acinetobacter baumannii$

    Burkholderia cepacia

    Citrobacter freundii

    Espèces d'Enterobacter

    Escherichia coli

    Klebsiella pneumonia

    Morganella morganii

    Proteus vulgaris

    Providencia ssp.

    Pseudomonas aeruginosa

    Espèces de Serratia

    ESPECES NATURELLEMENT RESISTANTES (résistance acquise > 10%)

    Aérobies à Gram-positif

    Corynebacterium jeikeium

    Aérobies à Gram-négatif

    Espèces de Legionella

    Stenotrophomonas maltophilia+,$

    Autres

    Chlamydophilia pneumonia

    Mycoplasma pneumonia

    $ Espèces présentant une sensibilité intermédiaire naturelle.

    + Espèces pour lesquelles des taux élevés de résistance (plus de 50%) ont été observés dans un ou plusieurs secteurs/pays/régions dans l'UE.

    £ Tous les staphylococci méti-R sont résistants à pipéracilline/tazobactam

    Absorption

    Les concentrations maximales de la pipéracilline et du tazobactam après une administration de 4 g/0,5 g pendant 30 minutes par perfusion intraveineuse sont respectivement de 298 μg/ml et de 34 μg/ml.

    Distribution

    La pipéracilline et le tazobactam sont approximativement liés à 30% aux protéines plasmatiques. La liaison aux protéines de la pipéracilline ou du tazobactam n'est pas modifiée par la présence de l'autre composant. La liaison du métabolite du tazobactam aux protéines est négligeable.

    Pipéracilline/tazobactam est largement distribué dans les tissus et les liquides biologiques y compris muqueuse intestinale, vésicule biliaire, poumon, bile, et os. Les concentrations tissulaires moyennes sont généralement 50 à 100% celles du plasma. La distribution dans le liquide céphalo-rachidien est faible chez les sujets sans inflammation méningée, comme avec les autres pénicillines.

    Biotransformation

    La pipéracilline est métabolisée en un métabolite déséthyl mineur microbiologiquement actif. Le tazobactam est métabolisé en un seul métabolite qui a été considéré comme microbiologiquement inactif.

    Elimination

    La pipéracilline et le tazobactam sont éliminés via le rein par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire.

    La pipéracilline est rapidement excrétée sous forme inchangée, avec 68% de la dose administrée retrouvée dans les urines. Le tazobactam et ses métabolites sont principalement éliminés par excrétion rénale, avec 80% de la dose administrée retrouvée sous forme inchangée et le reste sous forme de métabolite unique. La pipéracilline, le tazobactam, et la déséthyl pipéracilline sont aussi sécrétés dans la bile.

    Après une dose unique ou répétée de pipéracilline/tazobactam à des sujets sains, la demi-vie plasmatique de la pipéracilline et du tazobactam varie de 0,7 à 1,2 heures et n'est pas modifiée par la dose ou la durée de la perfusion. Les demi-vies d'élimination à la fois de la pipéracilline et du tazobactam augmentent avec la diminution de la clairance rénale.

    Il n'y a pas de modifications significatives de la pharmacocinétique de la pipéracilline à cause du tazobactam. La pipéracilline semble diminuer légèrement la clairance du tazobactam.

    Populations particulières

    La demi-vie de la pipéracilline et du tazobactam augmentent approximativement respectivement de 25% et 18%, chez les patients avec une cirrhose hépatique par rapport aux sujets sains.

    La demi-vie de la pipéracilline et du tazobactam augmente avec la diminution de la clairance de la créatinine. L'augmentation de la demi-vie est respectivement pour la pipéracilline et le tazobactam de deux fois et de quatre fois pour une clairance de la créatinine en dessous de 20 ml/min par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale.

    L'hémodialyse élimine 30 à 50% de pipéracilline/tazobactam, avec une élimination supplémentaire de la dose de tazobactam de 5% sous forme de métabolite. La dialyse péritonéale élimine approximativement respectivement 6% et 21% des doses de pipéracilline et de tazobactam, avec une élimination maximale de la dose de tazobactam de 18% sous forme de métabolite.

    Population pédiatrique

    Dans une analyse pharmacocinétique de la population, la clairance estimée pour des patients de 9 mois à 12 ans était comparable à celle des adultes, avec une moyenne (écart type) de la population de 5,64 (0,34) ml/min/kg. La clairance estimée de la pipéracilline est 80% de cette valeur pour les enfants âgés de 2 à 9 mois. Le volume de distribution de la pipéracilline pour la population moyenne (écart type) est de 0,243 (0,011) l/kg et indépendant de l'âge.

    Patients âgés

    Les demi-vies moyennes pour la pipéracilline et le tazobactam étaient respectivement 32% et 55% plus longues, chez les sujets âgés par rapport aux sujets jeunes. Cette différence peut être due aux changements liés à l'âge de la clairance de la créatinine.

    Groupe ethnique

    Aucune différence dans la pharmacocinétique de la pipéracilline ou du tazobactam n'a été observée entre des volontaires sains d'origine asiatique (n=9) et caucasienne (n=9) qui ont reçu des doses uniques de 4 g/0,5 g.

    Les études précliniques issues des études conventionnelles de toxicologie en administration répétée et génotoxicité n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme. Aucune étude de carcinogénèse n'a été menée avec pipéracilline/tazobactam.

    Une étude sur la fécondité et la reproduction générale chez le rat utilisant une administration intrapéritonéale de tazobactam ou l'association pipéracilline/tazobactam a mis en évidence une diminution de la taille des portées et une augmentation chez les fœtus du retard d'ossification et des malformations des côtes lors d'une intoxication maternelle. La fécondité de la génération F1 et le développement embryonnaire de la génération F2 n'étaient pas altérés.

    Les études de tératogénèse avec administration de tazobactam ou l'association pipéracilline/tazobactam chez la souris et le rat ont montré une légère réduction du poids des fœtus de rat à des doses toxiques pour la mère mais n'ont pas montré d'effet tératogène.

    Le développpement péri/postnatal est altéré (réduction des poids fœtaux, augmentation de la mortalité des petits, augmentation des mort-nés) lors d'une intoxication maternelle après administration intrapéritonéale de tazobactam ou de l'association pipéracilline/tazobactam chez le rat.

    Sans objet

    Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

    Chaque fois que PIPERACILLINE/TAZOBACTAM MYLAN est utilisé simultanément avec un autre antibiotique (par ex. aminoglycosides), les substances doivent être administrées séparément. Le mélange des bêta-lactamines avec un aminoglycoside in vitro peut entraîner une inactivation importante de l'aminoglycoside.

    PIPERACILLINE/TAZOBACTAM MYLAN ne doit pas être mélangé avec d'autres substances dans une seringue ou un flacon de perfusion tant que la compatibilité n'a pas été établie.

    En raison d'une instabilité chimique, PIPERACILLINE/TAZOBACTAM MYLAN ne doit pas être utilisé dans des solutions contenant du bicarbonate de sodium.

    En l'absence d'étude de compatibilité, la solution de Ringer-lactate ne doit pas être mélangée avec le produit PIPERACILLINE/TAZOBACTAM MYLAN.

    PIPERACILLINE/TAZOBACTAM MYLAN ne doit pas être ajouté à des produits dérivés du sang et hydrolysats d'albumine.

    Avant ouverture : 3 ans.

    Après reconstitution/dilution : la stabilité physico-chimique a été démontrée pendant 18 heures à 25°C et pendant 48 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C.

    Toutefois, du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durée et condition de conservation après reconstitution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne doivent normalement pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C.

    6.4. Précautions particulières de conservation  

    Avant ouverture : A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

    Pour les conditions de conservation du médicament reconstitué/dilué, voir rubrique 6.3.

    Flacon de 10 ml ou 50 ml en verre de type II avec un bouchon en caoutchouc chloro-butyl et capsule de type « flip-off ».

    Boîte de 1, 5 ou 10 flacons.

    Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

    La reconstitution et la dilution doivent être réalisées dans des conditions d'asepsie. La solution doit être inspectée visuellement avant l'administration pour rechercher des particules et une décoloration. La solution doit être utilisée uniquement si elle est claire et exempte de particules.

    Utilisation intraveineuse

    Reconstituez chaque flacon avec le volume de solvant décrit dans le tableau ci-dessous, en utilisant l'un des solvants compatibles pour la reconstitution. Agitez jusqu'à dissolution. Avec une agitation constante, la reconstitution se produit généralement dans les 2 à 3 minutes (pour plus de détails sur la manipulation, veuillez voir ci-dessous).

    Contenu du flacon

    Volume de solvant* à ajouter au flacon

    2 g/0,25 g

    (2 g de pipéracilline et 0,25 g de tazobactam)

    10 ml

    4 g/0,5 g

    (4 g de pipéracilline et 0,5 g tazobactam)

    20 ml

    *Solvants compatibles pour la reconstitution:

  • Solution injectable de chlorure de sodium 0,9% (9 mg/ml)
  • Eau pour préparations injectables(1)
  • Glucose 5%
  • (1) Le volume maximum recommandé d'eau pour préparations injectables par dose est de 50 ml.

    Les solutions reconstituées doivent être aspirées du flacon par une seringue. Quand la reconstitution a été menée comme indiqué, le contenu du flacon aspiré par la seringue apportera la quantité de pipéracilline et de tazobactam indiquée sur l'étiquette.

    Les solutions reconstituées peuvent ensuite être diluées au volume désiré (par ex. 50 ml à 150 ml) avec l'un des solvants compatibles suivants :

  • Solution injectable de chlorure de sodium 0,9% (9 mg/ml)
  • Glucose 5%
  • Co-administration avec les aminoglycosides

    En raison de l'inactivation in vitro des aminoglycosides par les bêta-lactamines, il est recommandé d'administrer séparément l'association pipéracilline/tazobactam et l'aminoglycoside. La pipéracilline/tazobactam et l'aminoglycoside doivent être reconstitués et dilués séparément quand un traitement simultané avec des aminoglycosides est indiqué.

    PIPERACILLINE/TAZOBACTAM MYLAN doit être administré séparément de tout autre médicament.

    Voir rubrique 6.2 pour les incompatibilités.

    Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

    A usage unique. Jeter toute solution non utilisée.

    Sans objet.

    Sans objet.

    Signaler une anomalie