Non commercialisée

PHOTOFRIN 75 mg, poudre pour solution injectable

Porfimère sodique

Poudre

  Présentation Prix * Remb.
Déclaration d'arrêt de commercialisation du (17/11/2017) 1 flacon(s) en verre - -
* Tarif hors honoraire.
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Résumé des caractéristiques du produit

Traitement de certaines maladies des bronches et de l'œsophage.

Reconstitution

Les flacons de 75 mg sont reconstitués dans 31,8 ml de glucose isotonique; la concentration finale est de 2,5 mg/ml.

Posologie

Elle est de 2 mg/kg administrés au cours d'une injection intraveineuse lente (3 à 5 minutes).

Photoactivation de PHOTOFRIN

PHOTOFRIN est activé par la lumière dans la région spectrale de 630 nm. Environ 40 à 50 heures après l'administration de PHOTOFRIN, la lumière laser doit être appliquée sur la tumeur à l'aide d'une fibre optique terminée par un diffuseur cylindrique (une fibre optique à diffuseur cylindrique) ou par le passage d'une fibre optique terminée par une microlentille à travers la cannelure de fonctionnement d'un endoscope/bronchoscope. On peut employer les diffuseurs cylindriques au niveau interstitiel ou intraluminal.

L'activation interstitielle est privilégiée dans le cas des tumeurs bronchiques non circonférentielles de plus petite taille si elles sont assez molles pour permettre la pénétration, étant donné que cette méthode entraîne une moindre exposition de la muqueuse bronchique normale à la lumière.

La photoactivation de PHOTOFRIN est commandée par la puissance de lumière totale (dose de lumière) appliquée au siège de la tumeur. Dans le cas des tumeurs de l'œsophage, une dose de lumière de 300 joules/cm de longueur de la tumeur doit être administrée à l'aide d'un diffuseur cylindrique. Pour les tumeurs endobronchiques, on peut employer soit les fibres optiques à diffuseurs cylindriques soit les fibres optiques à microlentille, selon la forme, la localisation et la taille de la tumeur. Le diffuseur cylindrique conviendra pour la plupart des tumeurs; la dose de lumière administrée au moyen d'un diffuseur cylindrique pour le traitement du carcinome endobronchique devrait être de 200 joules/cm de longueur de la tumeur. La microlentille est utile dans les tumeurs de petite taille, planes, non circonférentielles ; une dose de lumière de 100 joules/cm² doit être appliquée.

Une irradiation uniforme et complète par lumière laser de la masse tumorale est indispensable. L'emploi de la fibre optique pour la photoactivation de PHOTOFRIN nécessite une source laser convenable fonctionnant à une longueur d'onde de 630 ± 3 nm et produisant un débit de puissance stable. Les fibres optiques sont disponibles en deux modèles, le diffuseur cylindrique et la microlentille.

Diffuseur cylindrique

Le diffuseur cylindrique permet la diffusion uniforme du rayonnement laser selon un motif cylindrique sur toute la longueur d'extrémité de la fibre optique. La formule de dosimétrie lumineuse spécifique suivante est applicable :

Débit de puissance totale du diffuseur (W) x Durée du traitement (secondes)

Dose de lumière (J/cm) = ____________________________________________________________

Longueur du diffuseur (cm)

Les diffuseurs cylindriques sont offerts en diverses longueurs et le choix de la longueur d'extrémité dépend de la longueur de la tumeur. La longueur du diffuseur doit être étalonnée afin d'éviter l'exposition du tissu non malin à la lumière et de prévenir le chevauchement du tissu malin précédemment traité. Les tumeurs dont la longueur diffère de celles des diffuseurs disponibles peuvent nécessiter l'emploi multiple d'un seul diffuseur ou l'emploi de deux ou plusieurs diffuseurs de longueurs différentes. Le débit de puissance total à l'extrémité de la fibre, mesuré par un wattmètre à sphère intégrante approprié, est réglé [à 400 mW x cm de longueur de diffuseur] pour délivrer la dose convenable selon des durées d'exposition soit de 12 minutes 30 secondes (œsophagien) soit de 8 minutes 30 secondes (endobronchique). Les diffuseurs ou combinaisons de diffuseurs doivent être sélectionnés de façon à réduire au maximum le temps de traitement de chaque patient.

Microlentille

La fibre optique à microlentille émet un faisceau lumineux divergent, à sens direct, semblable à celui d'une lampe de poche. On l'emploie pour traiter les petites lésions en positionnant l'extrémité de la microlentille de manière à les irradier de façon uniforme par un spot circulaire. Le diamètre de celui-ci peut être augmenté ou diminué en déplaçant l'extrémité de la microlentille pour l'éloigner ou la rapprocher de la lésion.

La formule suivante de dosimètre lumineuse spécifique est applicable :

Débit de puissance totale à l'embout de fibre optique (W) x Durée du traitement (secondes)

Dose de lumière (J/cm²) = ______________________________________________________________________

Surface de traitement (cm²)

Dans le cas de la microlentille, le débit de puissance à l'embout de la fibre optique, mesuré par un wattmètre, est réglé à [200 mW x cm² de surface tumorale] pour délivrer une dose de 100 J/cm² tumeur à une durée de 8 minutes 20 secondes par zone traitée.

Les patients avec des lésions endobronchiques ou un cancer de l'oesophage peuvent recevoir un second voire un troisième cycle de traitement photodynamique ; chaque cycle (PHOTOFRIN puis irradiation) étant réalisé à un intervalle de 30 jours du cycle précédent.

Un maximum de 3 cycles peut être administré.

L'irradiation de la tumeur doit être complète et uniforme afin d'obtenir l'activation de PHOTOFRIN.

Surveillance

Lésions endobronchiques liées à un cancer du poumon non à petites cellules

Les patients doivent être surveillés étroitement après l'irradiation par laser; la survenue ou l'aggravation d'une dyspnée ou d'une hémoptysie peuvent nécessiter une bronchoscopie et un débridement en urgence.

En l'absence de complication, deux jours après l'irradiation, le patient subira une bronchoscopie de débridement afin d'extraire les tissus nécrosés.

S'il existe une tumeur résiduelle après la bronchoscopie de débridement, une seconde irradiation par laser peut être faite, avec les mêmes caractéristiques que la première; une seconde injection de PHOTOFRIN n'est pas nécessaire dans ce cas précis. Cette seconde irradiation par laser doit être administrée entre 96 et 120 heures après l'injection initiale de PHOTOFRIN. Une bronchoscopie de débridement doit être de nouveau faite, 2 jours après l'irradiation, plus tôt si c'est nécessaire.

Cancer de l'œsophage

S'il existe une tumeur résiduelle visible lors de l'endoscopie, après le traitement photodynamique, l'irradiation par laser peut être renouvelée avec les mêmes caractéristiques que l'irradiation précédente; une seconde injection de PHOTOFRIN n'est pas nécessaire dans ce cas précis. Cette seconde irradiation par laser doit être administrée entre 96 et 120 heures après l'injection initiale de PHOTOFRIN.

  • Porphyrie.
  • Allergie aux porphyrines.
  • Suspicion d'érosion de l'artère pulmonaire ou de l'aorte (risque d'hémoptysie massive).
  • Fistule œso-trachéale ou broncho-œsophagienne pré-existante.
  • PHOTOFRIN ne doit pas être reconstitué avec du sérum physiologique (précipitation); il ne doit pas être mélangé avec d'autres produits.

    Une fois reconstitué, il doit être administré dans les 4 heures.

    Après l'administration de PHOTOFRIN, des précautions doivent être prises pour limiter l'exposition à la lumière solaire ou à une lumière artificielle intense pendant 30 jours, au moins. Chez certains patients, la photosensibilité est susceptible de perdurer pendant 90 jours, voire plus longtemps. Néanmoins, ce type de photosensibilisation n'a que rarement été observé au-delà de 30 jours.

    Passé ce délai de 30 jours, la photosensibilité sera testée en exposant une petite surface cutanée (doigt, dos de la main) à la lumière solaire (5 minutes). S'il existe une réaction (érythème, œdème) le patient devra se protéger de la lumière pendant encore deux semaines avant de retester sa photosensibilité.

    Comme la photo-activation est engendrée par la lumière visible, les écrans solaires contre les UV (ultraviolets) conventionnels n'offrent aucune protection contre les réactions de photosensibilisation. Le patient ne doit pas rester dans l'obscurité complète car l'exposition à une luminosité faible peut jouer un rôle important dans la réduction de la période de photosensibilité.

    Pour les malades chez lesquels les possibilités de compréhension de la nécessité d'un isolement sont médiocres, d'autres méthodes doivent être préférées.

    Cancer du poumon endobronchique

    Une surveillance particulièrement attentive doit être faite entre le traitement photodynamique et la bronchoscopie de débridement car il y a risque de détresse respiratoire. En cas de survenue d'une détresse respiratoire, une bronchoscopie doit être faite en urgence afin d'éliminer les sécrétions et les débris et de libérer les voies aériennes.

    Pour les patients ayant une tumeur bronchique avec envahissement de la paroi bronchique, il existe un risque de fistule ou de rupture de vaisseau bronchique après le traitement photodynamique.

    Traitement des lésions bronchiques obstructives

    Les patients ayant une détresse respiratoire aiguë sévère liée à une obstruction bronchique ne doivent pas recevoir le traitement photodynamique en raison du délai de 2 à 3 jours entre l'injection de PHOTOFRIN et l'irradiation par laser.

    Dysphagie due à un cancer de l'œsophage

    Les patients qui ont une tumeur œsophagienne au niveau de la carène, ou au-dessus, doivent être examinés par bronchoscopie. S'il existe une érosion de la trachée, le risque de fistule après le traitement photodynamique est suffisamment élevé pour déconseiller ce traitement.

    Les patients peuvent ressentir une douleur thoracique rétrosternale, conséquence du traitement photodynamique et de la réponse inflammatoire de la zone traitée; cette douleur peut être suffisamment intense pour nécessiter la prescription brève d'antalgiques opiacés.

    Les seuls effets systémiques attendus avec PHOTOFRIN sont une photosensibilité transitoire qui dure de 4 à 6 semaines et une constipation modérée.

    Réactions de photosensibilité

    Elles se sont manifestées chez environ 20 % des patients traités par PHOTOFRIN lors des essais cliniques. Ces réactions ont généralement pris la forme d'érythèmes d'intensité légère à modérée.

    Néanmoins, elles ont parfois compris les symptômes suivants: tuméfaction, prurit, sensation de brûlure et de chaleur, ampoules.

    Lors d'une étude unique regroupant 24 volontaires sains, des signes de photosensibilisation ont été notés chez tous les sujets. D'autres manifestations cutanées moins communes ont également été observées aux sites touchés par la photosensibilisation, dont: pilosité accrue, décoloration cutanée, nodules cutanés, rides accrues et fragilisation cutanée. Ces manifestations s'expliquent peut-être par un état de pseudoporphyrie (porphyrie cutanée d'origine médicamenteuse).

    Les autres effets indésirables varient selon l'indication:

    Cancer de l'œsophage

    La réaction inflammatoire induite par l'effet photodynamique peut se manifester par un œdème œsophagien, des douleurs, un épanchement pleural, de la fièvre et peut entraîner une fibrillation auriculaire.

  • Les effets indésirables survenant dans plus de 10 % des cas sont: douleur abdominale, nausées, vomissements, dyspnée, pneumonie, douleur thoracique, insuffisance respiratoire, hématémèse et anémie, fièvre.
  • Les effets indésirables observés dans moins de 10 % des cas sont: diarrhée, déshydratation, fibrillation auriculaire, œdème généralisé ou localisé, infection, fistule œsophagienne, dysphagie, perte de poids.
  • A l'exception de la photosensibilité, tous ces effets indésirables sont observés également après tout traitement par voie endoscopique.

    Cancer bronchique

    Après le traitement photodynamique avec PHOTOFRIN, on peut observer une aggravation transitoire des symptômes pulmonaires tels que dyspnée ou hémoptysie. Ceci est du à l'œdème local, l'accroissement de la sécrétion bronchique ou à une mucite.

    Les patients doivent être surveillés attentivement entre l'administration de l'irradiation laser et la bronchoscopie de débridement prévue pour éliminer les débris tumoraux nécrosés.

    L'aggravation des signes pulmonaires peut nécessiter l'ablation immédiate, par voie endoscopique, des débris tumoraux, des sécrétions muqueuses.

    Une hémoptysie grave ou une hémorragie pulmonaire, liées à l'érosion des artères bronchiques ou pulmonaires, ou au traitement de tumeurs proches de ces vaisseaux, peuvent survenir pendant la bronchoscopie de débridement ou spontanément dans les quelques semaines suivant le traitement.

  • Les effets indésirables observés dans plus de 10 % des cas sont: aggravation transitoire de la dyspnée, toux, hémoptysie, bronchite, pneumonie, fièvre.
  • Les effets indésirables observés dans moins de 10 % des cas sont: augmentation de la sécrétion bronchique, nausées, insuffisance respiratoire, vomissements.
  • De nombreux effets indésirables sont généralement dus à la pathologie traitée ou à la bronchoscopie avec biopsie bronchique.

    Des cas d'augmentation transitoire de la perméabilité vasculaire avec hypovolémie, œdèmes périphériques ou généralisés survenant 1 à 5 jours après traitement par photothérapie avec PHOTOFRIN ont également été rapportés, le plus souvent chez des patients atteints de tumeurs intrapéritonéales disséminées.

    Il n'y a pas d'interactions médicamenteuses connues.

    L'utilisation simultanée d'autres médicaments photosensibilisants tels que cyclines, sulfamides, phénothiazines, sulfamides hypoglycémiants, diurétiques thiazidiques, griséofulvine, fluoroquinolones, peut accroître la réaction de photosensibilisation.

    Les patients traités au long cours par les glucocorticoïdes doivent être surveillés attentivement car l'efficacité du traitement photodynamique peut être diminuée.

    PHOTOFRIN n'est pas tératogène chez le rat ou le lapin à des doses comparables à celles utilisées en clinique. Cependant, PHOTOFRIN est toxique pour la mère et ne doit donc être utilisé pendant la grossesse qu'après avoir évalué les risques et bénéfices potentiels.

    On ignore s'il existe un passage de PHOTOFRIN dans le lait, l'allaitement est donc déconseillé au cours d'un traitement par PHOTOFRIN.

    Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive efficace.

    Aucun effet secondaire observé ne semble avoir une influence sur la capacité de conduire un véhicule ou d'utiliser une machine.

    PHOTOFRIN:

    Il n'existe pas de renseignements sur les cas de surdosage mettant en cause PHOTOFRIN. Les effets de surdosage sur la durée de la photosensibilité ne sont pas connus. Le traitement laser ne devrait pas être appliqué si une surdose de PHOTOFRIN est administrée.

    En cas de surdosage, les patients doivent protéger leurs yeux et leur peau de la lumière solaire directe ou de lumières intérieures vives pendant 30 jours.

    Dans ce cas, les patients doivent subir un test de photosensibilité résiduelle. PHOTOFRIN n'est pas dialysable.

    Lumière laser

    Une puissance du laser supérieure à 500 m Watt/cm2 peut léser les tissus normaux avoisinants par effet thermique.

    Les conséquences d'un surdosage en PHOTOFRIN et en lumière laser semblent comparables à celles d'un surdosage en lumière laser seul.

    Porfimère sodique .............................................................................................................................. 75 mg

    Pour un flacon.

    Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

    Poudre pour solution injectable.

    Classe pharmacothérapeutique: Thérapie photodynamique, code ATC L01XD01.

    (L: antinéoplasiques et immunomodulateurs)

    Les propriétés cytotoxiques et antitumorales de PHOTOFRIN dépendent de la lumière et de l'oxygène. Le traitement photodynamique avec PHOTOFRIN comporte deux étapes. La première étape comporte l'injection intraveineuse de PHOTOFRIN. La clairance de la plupart des tissus est de 40 à 72 heures, à l'exception des tissus tumoraux, de la peau et du système réticulo-endothélial (y compris foie et rate) dont la clairance est plus longue.

    Le taux de PHOTOFRIN dans le tissu tumoral comparé aux tissus normaux est approximativement de 3/1.

    L'irradiation avec la lumière laser (longueur d'onde: 630 nm) est la deuxième et dernière étape du traitement. La cytotoxicité provoquée par le traitement photodynamique peut être due à la production d'oxygène singulet par transfert d'énergie de la lumière à un oxygène triplet. Le mécanisme de cytotoxicité est liée à la production de radicaux libres (hyperoxyde ou hydroxyle) et d'oxygène singulet.

    La mort tumorale est provoquée par une nécrose ischémique secondaire à une thrombose vasculaire en partie provoquée par la libération de thromboxane.

    La sélectivité tumorale du traitement est due à l'association d'une rétention sélective de PHOTOFRIN et de l'illumination sélective.

    Le traitement par laser a une action photochimique et non thermique.

    Etant donné la complexité du porfimère sodique, les résultats des études de pharmacocinétique dosant les porphyrines totales sont difficiles à interpréter.

    Une étude a été réalisée chez 7 patients qui ont reçu 2 mg/kg de PHOTOFRIN, par voie intraveineuse. Des échantillons de plasma ont été prélevés pendant 50 jours (1200 heures) après l'injection.

    Le dosage des porphyrines totales monomères a été fait sur tous les échantillons. Les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) varient de 52 à 103 µg/ml; la demi-vie moyenne (T½) est de 452 heures (variant de 264 à 672 heures) soit 18,8 jours.

    Le porfimère sodique est lentement éliminé avec une clairance moyenne totale de 0,0151 ml/min/kg.

    La pharmacocinétique de PHOTOFRIN a également été étudiée chez 24 volontaires sains qui ont reçu 2 mg/kg de PHOTOFRIN en dose unique par voie intraveineuse. L'analyse a porté sur 23 patients (11 sujets de sexe masculin et 12 sujets de sexe féminin). Des échantillons de sérums ont été prélevés jusqu'à 36 jours après l'injection.

    L'élimination sérique était bi-exponentielle avec une phase de distribution lente et une phase d'élimination très longue qui débutait approximativement 24 heures après l'injection.

    La demi-vie d'élimination était de 415 heures (17 jours). La concentration sanguine maximum était de 40 µg/ml avec une aire sous la courbe de 2400 µg.h/ml.

    Les paramètres pharmacocinétiques n'étaient pas affectés par le sexe sauf la Tmax qui était de 1,5 heures chez la femme et de 0,17 heures chez l'homme.

    Au moment de la photoactivation programmée, soit 40 à 50 heures après l'injection, les profils pharmacocinétiques de PHOTOFRIN chez les sujets de sexe masculin et chez les sujets de sexe féminin étaient très similaires.

    L'excrétion des composants du porfimère sodique se fait essentiellement par voie fécale.

    En cas d'insuffisance rénale, il n'y a pas de précautions particulières car l'élimination de PHOTOFRIN est fécale.

    En cas d'insuffisance hépatique: aucune étude n'a été réalisée.

    Lors des études de mutagénicité PHOTOFRIN s'est avéré négatif avec et sans lumière laser dans 3 tests in vitro et positif dans un test in vitro.

    PHOTOFRIN a été également négatif dans un test in vivo.

    Le potentiel mutagène global de PHOTOFRIN est donc considéré comme minime.

    Acide chlorhydrique, hydroxyde de sodium.

    Ne pas reconstituer dans du sérum physiologique mais dans du glucose à 5%.

    Ne pas mettre en solution en présence d'autres médicaments.

    Avant reconstitution: 4 ans.

    Après reconstitution: une utilisation immédiate est recommandée. Toutefois la stabilité physico-chimique a été démontrée pendant 24 heures maximum à une température comprise entre + 2° C et + 8° C.

    6.4. Précautions particulières de conservation  

    A conserver à une température ne dépassant pas 25° C.

    Poudre en flacon (verre incolore de type I) de 40 ml.

    Bouchon caoutchouc chlorobutyl.

    Capsule d'aluminium.

    PHOTOFRIN doit être reconstitué par:

  • 31,8 ml de glucose à 5 % pour le dosage 75 mg.
  • La concentration d'utilisation est de 2,5 mg/ml en injection lente.

    Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

    Sans objet.

    Sans objet.

    Signaler une anomalie