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ORFADIN 2 mg, gélule

Nitisinone

Gélule

  Présentation Prix * Remb.
1 flacon(s) polyéthylène haute densité (PEHD) de 60 gélule(s) libre NR
* Tarif hors honoraire.
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Résumé des caractéristiques du produit

Trait ement de patients avec diagnostic confirmé de tyrosinémie héréditaire de type 1 (HT -1), en
association avec un régime alimentaire à faible teneur en tyrosine et en phénylalanine.

Posologie

Le traitement par la nitisinone doit être instauré et suivi par un médecin expérimenté dans la prise en
charge des patients avec HT -1. Le traitement de tous les génotypes de la maladie doit être instauré dès
que possible pour prolonger la survie et éviter les complications telles qu'une insuffisance hépatique,
un cancer du foie ou une maladie rénale. Le traitement par la nitisinone doit être associé à un régime
alimentaire à faible teneur en phénylalanine et en tyrosine; celui- ci sera suivi en contrôlant les taux
plasmatiques en acides aminés (se référer aux rubriques 4.4 et 4.8).

La dose de nitisinone doit être adaptée à chaque patient.

La dose initiale recommandée chez l'adulte et l'enfant est de 1 mg/kg de poids corporel /jour, divisée
en deux prises à administrer par voie oral e.

Ajustement de la dose
Dans le cadre de la surveillance régulière, il convient de surveiller la concentration urinaire de
succinylacétone, les valeurs des tests fonctionnels hépatiques ainsi que les concentrations en alpha-
foetoprotéine (se référer à la rubrique 4.4). Si la succinylacétone est encore détectable dans les urines
un mois après l'instauration du traitement par la nitisinone, la dose de nitisinone devra être augmentée
jusqu'à 1,5 mg/kg de poids corporel /jour divisée en 2 prises. Il est possible qu'une dose de 2 mg/kg
de poids corporel /jour soit nécessaire, en fonction de l'évaluation de tous les paramètres
biochimiques. Cette dose doit être considérée comme la dose maximale pour tous les patients.

En cas de réponse biochimique satisfaisante, la dose doit être ajustée uniquement en fonction du gain
de poids corporel.

Toutefois, en plus des tests cités ci-dessus, pendant l'instauration du traitement ou lors d'une
détérioration, il s'avèrera parfois nécessaire de suivre plus attentivement tous les paramètres
biochimiques disponibles [ soit la concentration plasmatique en succinylacétone, la concentration

urinaire en 5-aminolévulinate (ALA) et l'activité de la porphobilinogène (PBG) -synthase
érythrocytaire] .

Groupes particuliers de patients

Il n'existe aucune recommandation de dose spécifique pour les personnes âgées ou les patients
présentant une affection rénale ou hépatique.

Population pédiatrique
L'innocuité et l'effet de nitisinone ont été étudiés dans la population pédiatrique. La recommandation
de dose en mg/kg de poids corporel est identique pour les enfants et les adultes.

Mode d'administration

L a gélule peut être ouverte et son contenu dispersé dans une petite quantité d'eau ou d'aliments juste
avant la prise.

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.
La femme recevant de la nitisinone ne doit pas allaiter (se référer aux rubriques 4.6 et 5.3).

Surveillance des taux de tyrosine dans le plasma
Un examen oculaire avec lampe à fente est recommandé avant d'instaurer le traitement à la nitisinone.
Un patient présentant des troubles visuels durant le traitement par la nitisinone doit être rapidement
examiné par un ophtalmolog iste. Il faut impérativement déterminer si le patient adhère bien à son
régime alimentaire et vérifier les concentrations plasmatiques en tyrosine. Un régime alimentaire à
teneur encore plus faible en tyrosine et en phénylalanine devra être instauré si la concentration
plasmatique en tyrosine dépasse 500 µmoles/l. Il est déconseillé de faire baisser la concentration
plasmatique en tyrosine en réduisant ou en interrompant la nitisinone, car le trouble métabolique
pourrait provoquer une détérioration de l'éta t clinique du patient.

Surveillance hépatique
La fonction hépatique doit être suivie régulièrement par les tests fonctionnels et par l'imagerie
hépatique. Il est également recommandé de vérifier la concentration sérique en alpha-foetoprotéine.
Une augmentation de la concentration sérique en alpha-foetoprotéine peut indiquer que le traitement
est inadapté. Les patients présentant une concentration augmentée en alpha-foetoprotéine ou des signes
de nodules hépatiques doivent toujours faire l'objet d'exploration s complémentaires pour écarter la
possibilité d'une tumeur hépatique maligne.

Surveillance des Plaquettes sanguines et des leucocytes
Il est recommandé de contrôler régulièrement les taux de plaquettes sanguines et de leucocytes,
puisque, quelques cas de thrombocytopénie et de leucopénie réversibles ont été observés lors de
l'évaluation clinique.

Des visites de surveillance doivent être réalisées tous les 6 mois; des intervalles plus rapprochés sont
recommandés en cas d'événements indésirables.

Les effets indésirables cons idérés comme pouvant être associés au traitement, sont mentionnés ci -
dessous; ils sont classés par systèmes et organes et en fréquence absolue. La fréquence se définit
comme très fréquent (> 1/10), fréquent (>1/100 à <1/10), peu fréquent (> 1/1 000 et <1/100), rare
(>1/10 000 à <1/1 000), très rare (<1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée sur
la base des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les réactions indésirables sont
présentées par ordre de gravité décroissant.

Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquents: thrombocytopénie, leucopénie, granulocytopénie
Peu fréquents: leucocytose

Affections oculaires
Fréquents: conjonctivite, opacité de la cornée, kératite, photophobie, douleurs oculaires
Peu fréq uents: blépharite

Affections de la peau et du tissus sous-cutané
Peu fréquents: dermatite exfoliatrice, rash érythémateux , prurit

Le traitement par la nitisinone est associé à une augmentation de la concentration en tyrosine, elle-
même associée à des opacités de la cornée et à des lésions hyperkératotiques. Un régime alimentaire
restreint en tyrosine et phénylalanine devrait limiter la toxicité associée à ce type de tyrosinémie (se
référer à la rubrique 4.4).

Aucune étude formelle portant sur les interactions avec d'autres médicaments n'a été conduite.

La nitisinone est métabolisée in vitro par l'isoenzyme CYP 3A4 et il peut donc être nécessaire
d'ajuster la dose quand la nitisinone est coadministrée avec des inhibiteurs ou des inducteurs de cette
enzyme.

D'après les études in vitro, il n'est pas attendu que la nitisinone inhibe le métabolisme ayant pour
médiateur les isoenzymes CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2 E1 ou 3A4.

Aucune étude formelle d'interaction avec l'alimentation n'a été réalisée. Toutefois, la nitisinone a été
coadministrée avec l'alimentation durant les études d'efficacité et de sécurité. De ce fait, si le
traitement par la nitisinone est instauré avec l'alimentation, il est recommandé de le poursuivre dans
les mêmes conditions.

Grossesse
Il n'existe pas de données pertinentes concernant l'utilisation de la nitisinone chez la femme enceinte.
De s études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique
5.3.). Le risque potentiel chez l'homme n'est pas connu. La nitisinone ne doit pas être utilisée lors de la
grossesse à moins d'une nécessité absolue.

Al laitement
Le passage de la nitisinone dans le lait maternel n'est pas connu. Les études chez l'animal ont montré
des effets indésirables post -nataux lors de l'exposition à la nitisinone dans le lait maternel. En
conséquence, la femme sous traitement par la nitisinone ne doit pas allaiter puisqu'un risque pour le
nourrisson ne peut être écarté (se référer aux rubriques 4.3 et 5.3).

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Si le
patient ressent des réactions indésirables affectant sa vision, s a capacité à conduire et à utiliser des
machine doit être remise en question .


Orfadin Gélules 2 mg

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque gélule contient 2 mg de nitisinone.
Pour tous les excipients, voir rubrique 6.1.

Gélule.
Gélules de couleur blanche opaque portant l'inscription « NTBC 2mg » en noir sur leur enrobage. Les
capsules contiennent une poudre blanche à blanc cassé .

Classe pharmacothérapeutique : autres produits du tube digestif et du métabolisme, divers produits du
tube digestif et du métabolisme, Code ATC : A16A X04.

Dans la t yrosinémie de type 1 (HT- 1), l'anomalie biochimique est une carence en fumarylacétoacétate-
hydrolase, qui est la dernière enzyme de la voie catabolique de la tyrosine. La nitisinone est un
inhibiteur compétitif de la 4-hydroxyphénylpyruvate dioxygénase, une enzyme en amont de la
fumarylacétoacétate- hydrolase sur la voie catabolique de la tyrosine. En inhibant le catabolisme de la
tyrosine chez les patients avec HT -1, la nitisinone empêche l'accumulation des produits intermédiaires
toxiques, le maleylacétoacétate et le fumarylacétoacétate. Chez les patients avec HT -1, ces produits
intermédiaires sont réduits en deux métabolites toxiques, la succinylacétone et le succinylacétoacétate.
La succinylacétone inhibe la voie de synthèse des porphyrines, ce qui condui t à une accumulation de
5- aminolévulinate.

Le traitement par la nitisinone normalise le métabolisme des porphyrines avec une activité normale de
la PBG -synthase érythrocytaire et un taux urinaire normal de 5 -ALA, une excrétion urinaire de
succinylacétone réduite, un taux plasmatique de tyrosine accru et une excrétion urinaire d'acides
phénoliques accrue. Les données disponibles lors d'une étude clinique indiquent que la concentration
urinaire de succinylacétone s est redevenue normale chez plus de 90% des patients au cours de la
première semaine de traitement. La succinylacétone n'est détectable ni dans les urines ni dans le
plasma lorsque la dose de nitisinone est correctement ajustée.

Effets sur la survie générale
Par comparaison aux contrôles historique s, on peut constater que le traitement par la nitisinone,
associé à un régime alimentaire restreint, donne une meilleure probabilité de survie dans tous les
phénotypes de la HT- 1. Cela est indiqué dans le tableau suivant :

Âge au début du
traitement ou au moment
du diagnostic
Probabilité de survie
Traitement avec nitisinone Contrôle du régime
alimentaire *

5 ans 10 ans 5 ans 10 ans
< 2 mois 82 -- 28 --
> 2 - 6 mois 95 95 51 34
> 6 mois 92 86 93 59
* D'après la Figure 1,Van Spronsen et coll., 1994.

Il a été mis en évidence que le traitement par la nitisinone réduit le risque de survenue d'un hépatome
(risque 2,3 à 3,7 fois moindre) lors qu'il est comparé aux données historiques avec régime alimentaire
seul. Il a également été observé que l'instauration précoce du traitement réduisait encore plus ce risque
de survenue d'un hépatome (risque 13,5 fois moindre lorsque le traitement commençait avant l'âge de
12 mois).

Des études formelles portant sur l'absorption, la distribution, le métabolisme et l'élimination n'ont pas
été réalisées avec la nitisinone. Après administration d'une dose unique de gélules de nitisinone
(1 mg/kg de poids corporel) chez 10 hommes volontaires sains, la demi- vie terminale (médiane) de la
niti sinone dans le plasma était de 54 heures. Une analyse pharmacocinétique a été effectuée une
population regroupant 207 patients avec HT-1. Il a été montré que la clairance était de 0,0956 l/kg de
poids corporel /jour et que la demi- vie était de 52,1 heures.

Des études in vitro utilisant des microsomes hépatiques humains et des enzymes P450 ADNc-
exprimées ont montré que le métabolisme ayant pour médiateur l'enzyme CYP 3A4 était limité.


grossesse à moins d'une nécessité absolue.

Al laitement
Le passage de la nitisinone dans le lait maternel n'est pas connu. Les études chez l'animal ont montré
des effets indésirables post -nataux lors de l'exposition à la nitisinone dans le lait maternel. En
conséquence, la femme sous traitement par la nitisinone ne doit pas allaiter puisqu'un risque pour le
nourrisson ne peut être écarté (se référer aux rubriques 4.3 et 5.3).

4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Si le
patient ressent des réactions indésirables affectant sa vision, s a capacité à conduire et à utiliser des
machine doit être remise en question .

4.8 Effets indésirables

Les effets indésirables cons idérés comme pouvant être associés au traitement, sont mentionnés ci -
dessous; ils sont classés par systèmes et organes et en fréquence absolue. La fréquence se définit
comme très fréquent (> 1/10), fréquent (>1/100 à <1/10), peu fréquent (> 1/1 000 et <1/100), rare
(>1/10 000 à <1/1 000), très rare (<1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée sur
la base des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les réactions indésirables sont
présentées par ordre de gravité décroissant.

Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquents: thrombocytopénie, leucopénie, granulocytopénie
Peu fréquents: leucocytose

Affections oculaires
Fréquents: conjonctivite, opacité de la cornée, kératite, photophobie, douleurs oculaires
Peu fréq uents: blépharite

Affections de la peau et du tissus sous-cutané
Peu fréquents: dermatite exfoliatrice, rash érythémateux , prurit

Le traitement par la nitisinone est associé à une augmentation de la concentration en tyrosine, elle-
même associée à des opacités de la cornée et à des lésions hyperkératotiques. Un régime alimentaire
restreint en tyrosine et phénylalanine devrait limiter la toxicité associée à ce type de tyrosinémie (se
référer à la rubrique 4.4).

4.9 Surdosage

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté. L'ingestion accidentelle de nitisinone par un sujet suivant un
régime alimentaire normal sans restriction en tyrosine et phénylalanine augmentera la concentration en
tyrosine. Des concentrations élevées en tyrosine ont été associées à une toxicité pour les yeux, la peau
et le système nerveux. Un apport restreint de tyrosine et de phénylalanine dans le régime alimentaire
devrait limiter la toxicité associée à ce type de tyrosinémie. Aucune information concernant le
traitement spécifique du surdosa ge n'est disponible.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : autres produits du tube digestif et du métabolisme, divers produits du
tube digestif et du métabolisme, Code ATC : A16A X04.

Dans la t yrosinémie de type 1 (HT- 1), l'anomalie biochimique est une carence en fumarylacétoacétate-
hydrolase, qui est la dernière enzyme de la voie catabolique de la tyrosine. La nitisinone est un
inhibiteur compétitif de la 4-hydroxyphénylpyruvate dioxygénase, une enzyme en amont de la
fumarylacétoacétate- hydrolase sur la voie catabolique de la tyrosine. En inhibant le catabolisme de la
tyrosine chez les patients avec HT -1, la nitisinone empêche l'accumulation des produits intermédiaires
toxiques, le maleylacétoacétate et le fumarylacétoacétate. Chez les patients avec HT -1, ces produits
intermédiaires sont réduits en deux métabolites toxiques, la succinylacétone et le succinylacétoacétate.
La succinylacétone inhibe la voie de synthèse des porphyrines, ce qui condui t à une accumulation de
5- aminolévulinate.

Le traitement par la nitisinone normalise le métabolisme des porphyrines avec une activité normale de
la PBG -synthase érythrocytaire et un taux urinaire normal de 5 -ALA, une excrétion urinaire de
succinylacétone réduite, un taux plasmatique de tyrosine accru et une excrétion urinaire d'acides
phénoliques accrue. Les données disponibles lors d'une étude clinique indiquent que la concentration
urinaire de succinylacétone s est redevenue normale chez plus de 90% des patients au cours de la
première semaine de traitement. La succinylacétone n'est détectable ni dans les urines ni dans le
plasma lorsque la dose de nitisinone est correctement ajustée.

Effets sur la survie générale
Par comparaison aux contrôles historique s, on peut constater que le traitement par la nitisinone,
associé à un régime alimentaire restreint, donne une meilleure probabilité de survie dans tous les
phénotypes de la HT- 1. Cela est indiqué dans le tableau suivant :

Âge au début du
traitement ou au moment
du diagnostic
Probabilité de survie
Traitement avec nitisinone Contrôle du régime
alimentaire *

5 ans 10 ans 5 ans 10 ans
< 2 mois 82 -- 28 --
> 2 - 6 mois 95 95 51 34
> 6 mois 92 86 93 59
* D'après la Figure 1,Van Spronsen et coll., 1994.

Il a été mis en évidence que le traitement par la nitisinone réduit le risque de survenue d'un hépatome
(risque 2,3 à 3,7 fois moindre) lors qu'il est comparé aux données historiques avec régime alimentaire
seul. Il a également été observé que l'instauration précoce du traitement réduisait encore plus ce risque
de survenue d'un hépatome (risque 13,5 fois moindre lorsque le traitement commençait avant l'âge de
12 mois).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Conte nu de la gélule
Amidon prégélatinisé (maïs)

Tunique de la gélule
Gélatine
Dioxyde de titane (E 171)

Impression
noir d'oxyde de fer (E 172),
vernis à la gomme laque,
propylène glycol
hydroxyde d'ammonium .

Sans objet.

18 mois.
Précautions particulières de conservation

A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).
Durant la durée de conservation, le patient peut conserver le produit fini pendant une seule période de
3 mois à une température ne dépassant pas 25° C ; après ce délai, le produit doit être jeté.

Flacon en polyéthylène haute densité muni d'un capuchon en polyéthylène faible densité, contenant 60
gélules.

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