LITAK 2 mg/ml, solution injectable

Cladribine

Solution

  Présentation Prix * Remb.
1 flacon(s) en verre de 5 ml 386,27 € 100%
5 flacon(s) en verre de 5 ml 1 660,70 € 100%
* Tarif hors honoraire.
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Résumé des caractéristiques du produit

LITAK est indiqué dans le traitement de la leucémie à tricholeucocytes.

Le traitement par LITAK doit être mis en route par un médecin qualifié ayant l'expérience de la
chimiothérapie anticancéreuse.

Posologie
La posologie recommandée en cas de leucémie à tric holeucocytes consiste en une cure unique de
LITAK administrée par injection en bolus sous-cut ané pendant 5 jours consécutifs à raison d'une dose
quotidienne de 0,14 mg/kg de poids corporel.

Les écarts au schéma posologique i ndiqué ci-dessus sont déconseillés.

Personnes âgées
L'expérience disponible chez le patient de plus de 65 ans est limitée. Il convient de traiter les patients
âgés sur la base d'une évaluation individuelle et d'une surveillance attentive des numérations
globulaires et de la fonction rénale et hépatique. Le risque impose une évaluation au cas par cas (voir
rubrique 4.4).

Insuffisance rénale ou hépatique
En l'absence de données sur l'utilisation de LITAK ch ez les patients insuffisants rénaux et hépatiques,
LITAK est contre-indiqué chez les patients souffrant d'insuffisance rénale modérée à sévère (clairance
de la créatinine ? 50 ml/min) ou d'insuffisance hépatique modé rée à sévère (score de Child-Pugh > 6)
(cf. rubriques 4.3, 4.4 et 5.2).

Enfant
LITAK est contre-indiqué chez le patient de moins de 18 ans (voir rubrique 4.3).

Mode d'administration
LITAK est présenté sous forme de solution inject able prête à l'emploi. La dose recommandée est
directement prélevée à l'aide d'une seringue et injectée en bolus sous-cutané sans dilution. LITAK doit
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être inspecté avant administration afin de déceler les particules ou changements de coloration
éventuels. Laisser LITAK se réchauffer à température ambiante avant l'administration.

Auto-administration par le patient
LITAK peut être auto-administré par le patient. Les patients devront avoir reçu les instructions et la
formation appropriées. Des instructions détaillées sont fournies dans la notice.

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.

Grossesse et allaitement.

Patient de moins de 18 ans.

Insuffisance rénale modérée à sévère (clairance de la créatinine ? 50 ml/min) ou insuffisance hépatique
modérée à sévère (score de Child-Pugh > 6) (cf. également rubrique 4.4).

Utilisation concomitante d'autres médicaments myélosuppresseurs.

La cladribine est une substance antinéoplasique et immunosuppressive qui peut entraîner des effets
indésirables toxiques sévères, tels que myélos uppression et immunodépression, lymphopénie durable
et infections opportunistes. Les patients traités par la cladribine doivent être étroitement surveillés afin
de déceler tout signe de toxicité hématologique et non hématologique.

Une prudence particulière est recommandée ainsi qu'une évaluation soigneuse du rapport bénéfices /
risques si l'administration de cladribine est envisagée chez des patients ayant un risque accru
d'infection, une insuffisance ou infiltration médullaire avérée, un traitement myélosuppresseur
antérieur, ainsi que chez les patients ayant une insuffisance rénale ou hépatique suspectée ou avérée.
Les patients présentant une infection active doivent être traités pour leur pathologie sous-jacente avant
de recevoir un traitement par la cladribine. Bi en qu'une prophylaxie anti-infectieuse ne soit
généralement pas recommandée, elle peut être bénéfique chez les patients immunodéprimés avant
l'instauration du traitement par la cladribine ainsi que chez les patients avec une agranulocytose
préexistante.

En cas de toxicité sévère, le médecin doit envisager le report ou l'arrêt du traitement par la cladribine
jusqu'à la résolution des complications graves. En cas d'infection, une antibiothérapie doit être
instaurée si elle est cliniquement nécessaire.

Il est recommandé d'administrer aux patients trait és par la cladribine des composants / produits
cellulaires sanguins irradiés afin d'éviter une réaction du greffon contre l'hôte (GVH)
post-transfusionnelle.

Tumeurs malignes secondaires
Comme pour les autres analogues nucléosidiques, le traitement par la cladribine est associé à une
myélosuppression et une immunodépression sévère et prolongée. Le traitement par ces agents est
associé à la survenue de tume urs malignes secondaires. Les tume urs malignes secondaires sont
prévisibles chez les patients souffrant de leucémie à tricholeucocytes. Leur fréquence varie
considérablement, de 2 à 21 %. Le risque maximum est atteint 2 ans après le diagnostic, avec une
médiane comprise entre 40 et 66 mois. Les fréquen ces cumulées de tumeurs malignes secondaires sont
de 5 %, 10 à 12 % et 13 à 14 % respectivement 5 ans, 10 ans et 15 ans après le diagnostic de leucémie à
tricholeucocytes. Après l'administration de cladribine, l'incidence de tumeurs malignes secondaires est
comprise entre 0 % et 9,5 % après une période d'obser vation médiane de 2,8 à 8,5 ans. La fréquence des
tumeurs malignes secondaires aprè s traitement par LITAK a été de 3,4 % chez l'ensemble des
232 patients atteints de le ucémie à tricholeucocytes traités, pendant une période de 10 ans. L'incidence la
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plus élevée de tumeurs malignes secondaires avec LITAK a été de 6,5 % après un suivi médian de 8,4
ans. Les patients traités par la cladribine doive nt donc bénéficier d'une surveillance régulière.

Toxicité hématologique
Au cours du premier mois suivant le traitement, la myélosuppression est particulièrement importante
et des transfusions de globules rouges ou de pla quettes peuvent s'avérer nécessaires. Les patients qui
présentent des symptômes de myélosuppression doivent être traités avec prudence car une insuffisance
médullaire prolongée est prévisible. Les risqu es et bénéfices thérapeutiques doivent être
scrupuleusement évalués chez les patients qui présentent des infections actives ou suspectées. Le
risque de myélotoxicité sévère et d'immunodépression durable est augmenté chez les patients avec une
infiltration médullaire associée à la maladie ou ayant reçu préalablement un traitement
myélosuppresseur. Une réduction de la dose et une surveillance régulière du patient sont nécessaires
dans ce cas. La pancytopénie est normalement réversible et l'intensité de l'aplasie médullaire est
dose-dépendante. Une augmentation de l'incidence des infections opportunistes est prévisible pendant
le traitement par cladribine et au cours des 6 mois suivants. Une surveillance attentive et régulière de
la numération sanguine périphérique est essentielle pendant le traitement par cladribine et au cours des
2 à 4 mois suivants afin de détecter les effets indésirables potentiels et les complications du traitement
(anémie, neutropénie, thrombopénie, infections , hémolyse ou saignements) et de surveiller la
récupération hématologique. Une fièvre d'étiol ogie inconnue est fréquente chez les patients traités
pour une leucémie à tricholeucocytes ; elle se ma nifeste principalement pendant les 4 premières
semaines de traitement. L'origine des événements fébriles doit être recherchée par des examens
biologiques et radiologiques appropr iés. Moins d'un tiers des événements fébriles sont associés à une
infection documentée. En cas de fièvre associée à une infection ou une agranulocytose, il convient
d'instaurer une antibiothérapie.

Insuffisance rénale et hépatique
Aucune donnée n'est disponible sur l'utilisation de LITAK chez les patients insuffisants rénaux ou
hépatiques. L'expérience c linique est très limitée et l'innocuité de LITAK chez ces patients n'a pas été
établie (cf. rubriques 4.3 et 5.2).
La prudence s'impose en cas de traitement chez des patients avec une insuffisance rénale ou hépatique
connue ou suspectée. Chez tous les patients traités par LITAK, une év aluation régulière de la fonction
rénale et hépatique est conseill ée selon le contexte clinique.

Personnes âgées
Le traitement des personnes âgées doit s'accompagner d'une évaluation individuelle et d'une étroite
surveillance des numérations globulaires ainsi que des fonctions rénale et hépatique. En raison des
risques, une évaluation au cas par cas est nécessaire (voir rubrique 4.2).

Prévention du syndrome de lyse tumorale
Chez les patients avec une charge tumorale élevée, un traitement prophylactique par l'allopurinol visant à
contrôler les taux sériques d'acide urique ainsi qu'une hydratati on adéquate ou accrue doivent être
instaurés 24 heures avant le début de la chim iothérapie. Une dose orale quotidienne de 100 mg
d'allopurinol est recommandée pendant une période de 2 semaines. En cas d'accumulation sérique d'acide
urique au-dessus des valeurs normales, la dose d' allopurinol pourra être augmentée à 300 mg/jour.

Fertilité
Il doit être conseillé aux hommes traités par cladribine de ne pas procréer au cours des 6 mois suivant
l'arrêt du traitement. Une éventuelle cryoconserva tion de sperme avant le traitement doit être
envisagée en raison du risque d'hypofertilité lié au traite ment par cladribine (voir rubriques 4.6 et 5.3).

Les effets indésirables très fréquents observés au cour s des trois essais cliniques les plus importants de
la cladribine chez 279 patients traités dans dive rses indications et chez 62 patients traités pour une
leucémie à tricholeucocytes (LT) ont été la myél osuppression, en particulier une neutropénie sévère
(41 % (113/279), LT 98 % (61/62)), une thrombopénie sévère (21 % (58/279), LT 50 % (31/62)) et
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une anémie sévère (14 % (21/150), LT 55 % (34/62)), ainsi qu'une immunodépression/lymphopénie
sévère (63 % (176/279), LT 95 % (59/62)), des infections (39 % (110/279), LT 58 % (36/62)) et une
fièvre (jusqu'à 64 %).

Une fièvre non documentée a été observée après tra itement par cladribine chez 10 à 40 % des patients
atteints de leucémie à tricholeucocytes, alors qu'elle est rarement observée chez les patients souffrant
d'autres affections néoplasiques. Les éruptions cutanées (2 à 31 %) sont principalement décrites chez
les patients traités simultanémen t par d'autres médicaments connus pour provoquer des éruptions
(antibiotiques et/ou allopurinol). Des réactions ind ésirables gastro-intestinales, tels que nausées (5 à
28 %), vomissements (1 à 13 %) et diarrhée (3 à 12 %), ainsi qu'une fatig\ ue (2 à 48 %), des céphalées
(1 à 23 %) et une perte d'appétit (1 à 22 %) ont été rapportés au cours du traitement par la cladribine.
La cladribine ne devrait pas provoquer d'alopécie ; une alopécie discrète et transitoire a été observée
pendant quelques jours chez 4/523 patients au cour s du traitement, mais cet effet n'a pas pu être
clairement associé à la cladribine.

Les effets indésirables rapportés sont cités dans le tableau ci-après par ordre de fréquence et par classe
de système d'organe. Les fréquences sont définies de la manière suivante : très fréquent ( ? 1/10),
fréquent ( ? 1/100, < 1/10), peu fréquent (? 1/1 000, < 1/100), rare (? 1/10 000, < 1/1 000), très rare
(< 1/10 000), fréquence indétermin ée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). En ce
qui concerne la sévérité, voir le texte figurant au-dessous du tableau.
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Infections et infestations Très fréquent : infections * (p.ex. pneumonie *, septicémie *)
Tumeurs bénignes, malignes et
non précisées (incl kystes et
polypes) Fréquent : tumeurs malignes secondaires *
Rare : syndrome de lyse tumorale *
Affections hématologiques et du
système lymphatique Très fréquent : pancytopénie/myélosuppression *, neutropénie,
thrombocytopénie, anémie, lymphopénie
Peu fréquent : anémie hémolytique*
Rare : hyperéosinophilie
Très rare : amylose
Affections du système
immunitaire Très fréquent : immunodépression *
Rare : réaction du greffon contre l'hôte *
Troubles du métabolisme et de
la nutrition Très fréquent : perte d'appétit
Peu fréquent : cachexie
Affections du système nerveux Très fréquent : céphalées, étourdissements
Fréquent : insomnie, anxiété
Peu fréquent : somnolence, paresthésies, léthargie,
polyneuropathie, confusion, ataxie
Rare : apoplexie, troubles neurol ogiques du langage et de la
déglutition
Très rare : dépression, convulsions épileptiques
Affections oculaires Peu fréquent : conjonctivite
Très rare : blépharite
Affections cardiaques Fréquent : tachycardie, souffle cardiaque, hypotension artérielle, épistaxis, ischémie myocardique *
Rare : insuffisance cardiaque, fibrillation auriculaire,
décompensation cardiaque
Affections vasculaires Très fréquent : purpura
Fréquent : pétéchies, hémorragies*
Peu fréquent : phlébite
Affections respiratoires,
thoraciques et médiastinales Très fréquent : auscultation broncho-pulmonaire anormale, toux
Fréquent : essoufflement, pneum opathies interstitielles le plus
souvent d'étiologie infectieuse, mucite
Peu fréquent : pharyngite
Très rare : embolie pulmonaire
Affections gastro-intestinales Très fréquent : nausées, vomissements, constipation, diarrhée
Fréquent : douleurs gastro-intestinales, flatulences
Rare : occlusion intestinale
Affections hépatobiliaires Fréquent : augmentations réversibles, la plupart du temps légères,
de la bilirubine et des transaminases
Rare : insuffisance hépatique
Très rare : cholécystite
Affections de la peau et du tissu
sous-cutané Très fréquent : éruption, exanthème localisé, diaphorèse
Fréquent : prurit, douleur cutanée, érythème, urticaire
Rare : syndrome de Stevens-Johnson/syndrome de Lyell
Affections
musculo-squelettiques et
systémiques Fréquent : myalgies, arthralgies, arthrite, douleurs osseuses
Affections du rein et des voies
urinaires Rare : insuffisance rénale
Troubles généraux et anomalies
au site d'administration Très fréquent : réactions au point d'injection, fièvre, fatigue,
frissons, asthénie
Fréquent : oedème, malaise, douleur
* voir section descriptive ci-dessous.

Effets indésirables non hématologiques
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Les effets indésirables non hématologiques sont généralement d'intensité légère à modérée. Le
traitement des nausées par des antiémétiques n'est habituellement pas nécessaire. Les effets
indésirables impliquant la peau et le tissu cellulaire sous-cutané sont principalement légers ou modérés
et transitoires, cédant habituellement dans l'intervalle de 30 jours entre les cycles.

Numérations globulaires
Les patients atteints de leucémie à tricholeucocyt es active ayant la plupart du temps des numérations
globulaires faibles, en particulier un faible nombre de neutrophiles, plus de 90 % des patients
présentent des neutropénies transitoires sévères (< 1,0 x 10
9/l). L'utilisation de facteurs de croissance
hématopoïétique n'améliore pas la récupération des neutrophiles et ne diminue pas l'incidence de
fièvre. Une thrombopénie sévère (< 50 x 10
9/l) est observée chez environ 20 à 30 % des patients. Une
lymphopénie durant plusieurs mois et une immunodépression s'accompagnant d'un risque accru
d'infection sont prévisibles. La récupération des lymphocytes T cytotoxiques et de cellules tueuses
naturelles intervient dans un délai de 3 à 12 mo is. La récupération complète des lymphocytes T
auxiliaires et des lymphocytes B peut nécessiter jusqu'à 2 ans. La cladribine entraîne une réduction
sévère et prolongée des lymphocytes CD4+ et CD8+. Aucune expérience n'est à ce jour disponible
concernant les éventuelles conséquences à long terme de cette immunodépression.

Infections
Des lymphopénies prolongées et sévères ont été rapportées \ dans de rares cas, mais elles n'ont pas été
associées à des complications infectieuses tardives. Les complications sévères très fréquentes, avec
dans certains cas une issue fatale, sont les infections opportunistes (p.ex. à Pneumocystis carinii,
Toxoplasma gondii , Listeria, Candida, Herpes virus , Cytomégalovirus et mycobactéries atypiques).
Quarante pour cent des patients traités par LITAK à raison de 0,7 mg/kg de poids corporel par cycle
ont développé des infections. Ces infections ont été en moyenne plus sévères que celles développées
par 27 % des patients traités par une dose plus faible , à savoir 0,5 mg/kg de poids corporel par cycle.
Quarante-trois pour cent des patients atteints de leucémie à tricholeucocytes ont développé des
complications infectieuses sous le schéma posologique standard. Un tiers de ces infections ont été
considérées comme sévères (p.ex. septicémie, pne umonie). Au moins 10 cas d'anémie hémolytique
auto-immune aiguë ont été signalés. Tous les pa tients concernés ont été traités avec succès par
corticoïdes.

Réactions indésirables graves rares
Les réactions indésirables graves tels que iléus, insuffisance hépatique sévère, insuffisance rénale,
insuffisance cardiaque, fibrillation auriculaire, décompensation cardiaque, apoplexie, troubles
neurologiques du langage et de la déglutition, syndrome de lyse tumorale s'accompagnant d'une
insuffisance rénale aiguë, réaction du greffon cont re l'hôte post-transfusionnelle, syndrome de
Stevens-Johnson/Lyell (nécrolyse épidermique toxiqu e), anémie hémolytique, hyperéosinophilie (avec
éruption cutanée érythémateuse, prurit et oedème facial) sont rares.

Issue fatale
La majorité des décès associés au médicament sont dus à des complications infectieuses. Les autres
événements rares à issue fatale, associés à la chimio thérapie par LITAK, ont été les tumeurs malignes
secondaires, les infarctus cérébrovasculaires et cardi ovasculaires, la réaction du greffon contre l'hôte
due à des transfusions multiples de sang non irradi é, ainsi que le syndrome de lyse tumorale avec
hyperuricémie, acidose métabolique et insuffisance rénale aiguë.

En raison de l'augmentation potentielle de la toxicité hématologique et de la myélosuppression, la
cladribine ne doit pas être admi nistrée en même temps que d'autr es médicaments myélosuppresseurs.
Aucune influence de la cladribine sur l'activité des autres antinéoplasiques n'a été observée in vitro
(p.ex. doxorubicine, vincristine, cytarabine, cyclophosphamide) et in vivo. Une étude in vitro a toutefois
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mis en évidence une résistance croisée entre la cladribine et la moutarde à l'azote (chlorméthine) ; en
ce qui concerne la cytarabine, un auteur a décrit une réaction croisée in vivo sans perte d'activité.

Compte tenu de la similitude du métabolisme intr acellulaire, une résistance croisée avec d'autres
analogues nucléosidiques, comme la fludarabine ou la 2'-désoxycoformycine peut se produire.
L'administration simultanée d'analogues nucléosidi ques et de cladribine est donc déconseillée.

Les corticoïdes ayant augmenté le risque d'infections sévères en cas d'utilisation simultanée avec la
cladribine, il convient de ne pas les administrer en même temps que la cladribine.

Comme des interactions avec les médicaments qui subissent une phosphorylation intracellulaire,
comme les antiviraux, ou avec les inhibiteurs de la ca pture de l'adénosine sont prévisibles, l'utilisation
concomitante de ces médicaments avec la cladribine est déconseillée.

Grossesse
La cladribine provoque des malformations graves pour l'enfant lorsqu'elle est administrée pendant la
grossesse. La tératogénici té et la mutagénicité de la cladribi ne ont été démontrées dans des études
précliniques réalisées chez l'animal et des études in vitro réalisées sur des lignées cellulaires humaines.
La cladribine est contre-ind iquée pendant la grossesse.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser un moyen de contraception efficace pendant le traitement
par la cladribine et jusqu'à 6 mois après la dernière dose de cladribine. Les femmes qui deviennent
enceintes lors d'un traitement par LITAK doivent être informées des risques encourus par le foetus.

Allaitement
On ne dispose pas de données concernant le passage de la cladribine dans le lait maternel. En raison
d'un risque de survenue d'effets indésirables sév ères chez les enfants allaités, l'allaitement est
contre-indiqué pendant le traitement par la cladribi ne et jusqu'à 6 mois après la dernière dose de
cladribine.

Fertilité
Les effets de la cladribine sur la fertilité n'ont pas été étudiés chez l'animal. Cependant, une étude de
toxicité menée chez le singe cynomolgus a montré que la cladribine inhibe la maturation des cellules à
régénération rapide, notamment les cellules testiculair es. Les effets sur la fertilité humaine ne sont pas
connus. On peut s'attendre à ce que les agents antin éoplasiques, comme la cladribine, qui interfèrent
avec la synthèse de l'ADN, l'ARN et des protéi nes, produisent des effets délétères sur la
gamétogenèse humaine (voir rubrique 5.3).

Il doit être conseillé aux hommes traités par la cladribine de ne pas procréer jusqu'à 6 mois après
l'arrêt du traitement et de se renseigner sur une éventuelle cryoconservation de sperme avant le
traitement en raison du risque d'hypofertilité lié au traitement par la cladribine (voir rubrique 4.4).

LITAK a une influence importante sur l'aptitude à condui re des véhicules et à utiliser des machines. Si
des réactions indésirables pouvant avoir une incide nce sur les performances du patient se produisent
(par ex., des étourdissements, très fréquents, ou une somnolence, pouvant résulter de l'anémie, très
fréquente), il doit être conseillé a ux patients de ne pas conduire de véhicules ou utiliser de machines.

Les symptômes fréquemment observés en cas de sur dosage sont à type de nausées, vomissements,
diarrhée, myélosuppression sévère (avec anémie, thrombopénie, leucopénie et agranulocytose),
insuffisance rénale aiguë, ainsi que toxicité neur ologique irréversible (paraparésie/tétraparésie),
syndrome de Guillain-Barré et syndrome de Brown- Séquard. Une neurotoxicité et une néphrotoxicité
aiguës irréversibles ont été décrites chez des patients traités à une dose ? 4 fois la dose recommandée
dans le traitement de la leucémie à tricholeucocytes.

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Il n'existe pas d'antidote spécifique. Le traitement du surdosage en cladribine consiste en l'arrêt
immédiat du traitement, une surveillance étroite et l'instauration de mesures de soutien appropriées
(transfusions sanguines, dialyse, hémofiltration, tra itement anti-infectieux, etc.). Les patients qui ont
subi un surdosage en cladribine doivent faire l' objet d'une surveillance hématologique pendant au
moins quatre semaines.

Chaque ml de solution contient 2 mg de cladribine (2oeCdA). Chaque flacon contient 10 mg de
cladribine dans 5 ml de solution.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

Solution injectable.

Solution limpide incolore.

Classe pharmacothérapeutique : analogues puriques, code ATC : L01BB04.

La cladribine est un analogue nucléosidique purique agissant comme antimétabolite. La substitution
unique de l'hydrogène au chlore en position 2 distingue la cladribine de son équivalent naturel, la 2'oe
désoxyadénosine, et rend la molécule résistan te à la désamination par l'adénosine désaminase.

Mécanisme d'action
La cladribine est une prodrogue qui est rapidement absorbée par les cellules après l'administration
parentérale et qui est phosphorylée, à l'intérieur de la cellule, en 2oechlorodésoxyadénosineoe5'oe
triphosphate (CdATP), nucléotide actif, par la d ésoxycytidine kinase (dCK). L'accumulation de
CdATP active est principalement observée dans les cellules dotées d'une forte activité dCK et d'une
faible activité déoxynucléotidase, en particulie r dans les lymphocytes et dans d'autres cellules
hématopoïétiques. La cytotoxicité de la cladribi ne est dose-dépendante. Les tissus non hématologiques
ne semblent pas affectés, ce qui explique la faible incidence de toxicité non hématopoïétique de la
cladribine.

Contrairement aux autres analogues nucléosidiques, la cladribine est cytotoxique à la fois pour les
cellules à prolifération rapide et pour les cellules au repos. Aucun effet cytotoxique de la cladribine n'a
été observé dans des lignées cellulaires de tumeurs solides. Le mécanisme d'action de la cladribine est
attribué à l'incorporation de la CdATP dans les brins d'ADN : la synthèse d'ADN nouveau est bloquée
dans les cellules en phase de division et le mécan isme de réparation de l'ADN est bloqué, d'où une
accumulation des coupures de l'ADN et une diminu tion des concentrations de NAD (nicotinamide
adénine dinucléotide) et d'ATP, y compris dans les cellules au repos. Par ailleurs, la CdATP inhibe la
ribonucléotide réductase, l'enzyme responsable de la conversion des ribonucléotides en
désoxyribonucléotides. La mort cellulaire intervie nt par déplétion énergétique et par apoptose.

Efficacité clinique
Lors de l'essai clinique de LITAK par voie sous-cutanée, 63 patients atteints de leucémie à
tricholeucocytes (33 cas nouvellement diagnostiqués et 30 cas de rechut e ou de maladie en progression)
ont été traités. Le taux de réponse global a été de 97 % avec rémissio n durable et 73 % des patients
continuaient de bénéficier d' une rémission complète au bout de quatre années de suivi.

Absorption
La cladribine montre une biodisponibilité complète après administration parentérale ; l'aire moyenne
sous la courbe de la concentra tion plasmatique en fonction du temps (ASC) est comparable après une
perfusion intraveineuse continue ou intermittente de 2 heures et après injection sous-cutanée.

Distribution
Après injection en bolus sous-cutané d'une dose de 0,14 mg/kg de cladribine, une Cmax de 91 ng/ml est
atteinte en moyenne après 20 minutes seulement. Dans une autre étude utilisant une dose de
0,10 mg/kg de poids corporel/jour, la concentration plasmatique maximale C
max après perfusion
intraveineuse continue a été de 5,1 ng/ml (t
max : 12 heures) contre 51 ng/ml après injection en bolus
sous-cutané (t
max : 25 minutes).

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La concentration intracellulaire de la cladribine dépasse sa concentration plasmatique de 128 à 375
fois.

Le volume moyen de distribution de la cladribine est de 9,2 l/kg. La liaison de la cladribine aux
protéines plasmatiques est en moyenne de 25 %, avec une importante variabilité interindividuelle
(5-50 %).

Métabolisme
La prodrogue cladribine est métabolisée au niveau intracellulaire, principalement par la
désoxycytidine kinase en 2oechlorodésoxyadénosineoe5'oemonophosphate, qui est à son tour
phosphorylée en diphosphate par la nucléoside monophosphate kina se et en métabolite actif 2oe
chlorodésoxyadénosineoe5'oetriphosphate (CdATP) par la nucléoside diphosphate kinase.

Elimination
Les études pharmacocinétiques chez l'être humain ont montré que la courbe de la concentration
plasmatique de cladribine suit un modèle bi - ou tri-compartimental, avec des demi-vies ? et ?
respectives de 35 minutes et 6,7 heures en moye nne. La diminution bi-exponentielle de la
concentration sérique de cladribine après inj ection en bolus sous-cutané est comparable aux
paramètres d'élimination observés après une perfusion intraveineuse de 2 heures, avec une demi-vie
initiale et terminale d'environ respectivement 2 heur es et 11 heures. Le temps de séjour intracellulaire
des nucléotides de la cladribine in vivo est clairement prolongé par rapport au temps de séjour dans le
plasma : une demi-vie t
1/2 initiale de 15 heures et une demi-vie t1/2 ultérieure de plus de 30 heures ont
été mesurées dans les cellules leucémiques.

La cladribine est principalement éliminée par le rein. L'excrétion rénale de cladribine inchangée se
produit dans un délai de 24 heures et représente 15 % et 18 % de la dose après respectivement une
administration intraveineuse de 2 heures et une administration sous-cutanée. Le sort du produit restant
n'est pas connu. La clairance plasmatique moyenne est de 794 ml/min après la perfusion intraveineuse
et de 814 ml/min après l'injection en bolus sous-c utané à raison de 0,10 mg/kg de poids corporel/jour.

Populations particulières
Insuffisance rénale et hépatique
Aucune étude n'a été conduite sur l'utilisation de la cladribine chez des patients insuffisants rénaux ou
hépatiques (cf. également rubrique 4.2 et rubrique 4.4). L'expérience clinique est très limitée et
l'innocuité de LITAK chez ces patients n'a pas été établie. LITAK est contre-indiqué chez les patients
souffrant d'insuffisance rénale modérée à sévère ou d'insuffisance hépatique modérée à sévère (voir
rubrique 4.3).

Enfants
L'utilisation de LITAK n'a pas été étudiée chez l'enfant (voir rubrique 4.2).

Personnes âgées
L'expérience chez le patient de plus de 65 ans est li mitée. Il convient de traiter les patients âgés sur la
base d'une évaluation individuelle et d'une surveill ance attentive des numérations globulaires et de la
fonction rénale et hépatique.

La cladribine fait preuve d'une toxicité aiguë modérée pour la souris, avec une DL50 de 150 mg/kg en
cas d'administration intrapéritonéale.

Dans des études de perfusion intraveineuse continue sur 7 à 14 jours chez le singe cynomolgus, les
organes cibles ont été le système immunitaire ( ? 0,3 mg/kg/jour), la moelle osseuse, la peau, les
muqueuses, le système nerveux et les testicules ( ? 0,6 mg/kg/jour) et le rein ( ? 1 mg/kg/jour). Hormis
les événements à issue fatale, la majorité voire la totalité de ces événements devraient être lentement
réversibles à l'arrêt du traitement.

10

La cladribine est tératogène chez la souris (à des doses de 1,5 à 3,0 mg/kg/jour, administrées aux jours

Chlorure de sodium
Hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH)
Acide chlorhydrique (pour ajustement du pH)
Eau pour préparations injectables

LITAK ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

4 ans.

Du point de vue microbiologique, sauf si l'ouvertur e permet d'exclure le risque de contamination
microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. S'il n'est pas utilisé immédiatement, les
durées et conditions de conservation après ouverture relèvent de la responsabilité de l'utilisateur.
Précautions particulières de conservation

A conserver entre au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).

Ne pas congeler.

11

Flacon en verre de 10 ml de type I avec un bouchon en caoutchouc (bromobutyle) et une capsule
flip-off en aluminium.

Les présentations disponibles contiennent 1 ou 5 flaco ns contenant chacun 5 ml de solution. Toutes les
présentations peuvent ne pas être commercialisées.

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