Non commercialisée

KINERET 100 mg, solution injectable en seringue préremplie

Anakinra

Solution

  Présentation Prix * Remb.
Déclaration d'arrêt de commercialisation du (03/06/2015) 7 seringue(s) préremplie(s) en verre de 0,67 ml avec aiguille(s) acier - -
* Tarif hors honoraire.
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Études
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Résumé des caractéristiques du produit

Kineret est indiqué dans le traitement des signes et symptômes de la polyarthrite rhumatoïde (PR) en
association avec le méthotrexate, chez les adultes dont la réponse au méthotrexate seul n'est pas
satisfaisante.

Le traitement par Kineret doit être instauré et surveillé par un médecin spécialiste ayant l'expérience
du diagnostic et du traitement de la polyarthrite rhumatoïde.

Posologie

La dose recommandée de Kineret est de 100 mg, administrée une fois par jour en injection sous -
cutanée. La dose doit être administrée chaque jour, approximativement à la même heure.

Population gériatrique (? 65 ans)

Aucun ajustement de dose n'est nécessaire. La posologie et le mode d'administration sont identiques à
ceux des adultes de 18 à 64 ans.

Population pédiatrique (< 18 ans)

L 'efficacité de Kineret chez les enfants souffrant de polyarthrite rhumatoïde (arthrite chronique
juvénile) âgés de 0 à 18 ans n'a pas été établie.

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement de dose n'est nécessaire pour les patients souffrant d'une insuffisance hépatique
mo dérée (score de Child-Pugh classe B). Kineret doit être utilisé avec prudence chez les patients
souffrant d' une insuffisance hépatique sévère.

Insuffisance rénale

Kineret ne doit pas être utilisé chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (CL
cr
< 30 ml/minute) (voir rubrique 4.3). Aucun ajustement de dose n'est nécessaire chez les patients
atteints d'insuffisance rénale légère (CL
cr de 50 à 80 ml/minute). En l'absence de données spécifiques,
Kineret doit être utilisé avec précaution chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée (CL
cr
de 30 à 50 ml/minute).

Mode d'administration

Kineret est administré pa r injection sous-cutanée.

Kineret est présenté en seringue préremplie prête à l'emploi. Ne pas secouer la seringue préremplie.
Les instructions pour l'utilisation et la manipulation sont indiquées dans la rub rique 6.6.

Il est recommandé d'alterner les sites d'injection afin d'éviter toute gêne au point d'injection. Le
refroidissement du site d'injection, le réchauffement du liquide d'injection, l'utilisation de poches de
froid (avant et après l'injection), ai nsi que l'utilisation de corticostéroïdes locaux et
d'antihistaminiques après l'injection peuvent atténuer les signes et symptômes liés aux réactions sur le
site de l'injection.

Hypersensibilité à la substance active, à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ou à des
protéines provenant ou dérivant d' E coli.

Kineret ne doit pas être utilisé chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère
(CL
cr < 30 ml/minute) (voir rubrique 4.2).

Le traitement par Kineret ne doit pas être administré aux patients souffrant de neutropénie
(polynucléaires neutrophiles <1,5 x10
9/l) (voir rubrique 4.4).

Réactions allergiques

Des réactions allergiques telles que des réactions anaphy lactiques et un angiooedème, ont été
rapportées dans des cas peu fréquents. La majorité de ces réactions se sont manifestées par des
éruptions maculopapuleuses ou urticariennes. En cas de réaction allergique sévère, l'administration de
Kineret doit être interrompue et un traitement approprié doit être instauré.

Le capuchon de protection intérieur de la seringue préremplie contient du caoutchouc naturel sec (un
dérivé du latex) qui peut provoquer des réactions allergiques sévères.

Événements hépatiques

Dans les études cliniques chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et de CAPS, des
augmentations transitoires des enzymes hépatiques ont été rarement observées. Ces augmentations
n'ont pas été associées à des signes et des symptômes de lésion hép atocellulaire. Suite à la
commercialisation, des cas post -marketing d'hépatites non infectieuses isolés ont été notifiés. Les
événements hépatiques observés au cours de l'utilisation post- marketing ont été principalement
signalés chez des patients présentant des facteurs de risques, notamment des antécédents
d'augmentation des transaminases, avant le début du traitement par Kineret.
L'efficacité et la sécurité de Kineret n'ont pas été évaluées chez les patients dont les taux
d'ASAT/ALAT sont 1,5 fois supérieurs ou égaux à la normale.

Infections graves

L'administration de Kineret a été associée à une incidence accrue d'infections graves (1,8 %) par
rapport au placebo (0,7 %). Chez un petit nombre de patients asthmatiques, l'incidence d'infections
graves chez les patients traités par Kineret (4,5%) a été supérieure à celle observée chez les patients
recevant le placebo (0%). Ces infections ont principalement été associées aux voies respiratoires.
La tolérance et l'efficacité de Kineret n'ont pas été évaluées chez les patients atteints d'infections
chroniques.

Le traitement par Kineret ne doit pas être administré aux patients présentant des infections actives. Il
doit être interrompu si une infection grave se développe.

Kineret doit être prescrit avec prudence chez les patients ayant des antécédents d'infections récurrentes
ou des pathologies sous- jacentes prédisposant aux infections.

La sécurité de Kineret n'est pas connue chez les patients présentant une tuberculose latente. Des cas de
tuberculose ont été s ignalés chez les patients recevant plusieurs thérapies anti-inflammatoires
biologiques. Des tests de dépistage de la tuberculose latente ( conformément aux recommandations
locales) doivent être réalisés avant l'initiation d'un traitement par Kineret.

D'aut res traitements antirhumatismaux ont été associés à une réactivation de l'hépatite B. Par
conséquent, un dépistage de l'hépatite B doit être réalisé conformément aux recommandations
publiées, y compris avant de débuter le traitement par Kineret.

Neutropén ie

Dans les études contrôlées contre placebo chez les patients atteint s de polyarthrite rhumatoïde, Kineret
a été fréquemment associé à une neutropénie (nombre de polynucléaires neutrophiles (PNN)
< 1,5 x 10
9/l) . Voir la rubrique 4.8 pour plus d'informations.

Le traitement par Kineret ne doit pas être instauré chez les patients présent ant une neutropénie
(nombre de PNN < 1,5 x 10
9/l). Une numération des polynucléaires neutrophiles est recommandée
avant de débuter un traitement par Kineret puis, pendant le traitement, une fois par mois au cours
des 6 premiers mois et ensuite tous les tro is mois. Chez les patients qui deviennent neutropéniques
(nombre de PNN < 1,5 x 10
9/l), le nombre de PNN doit être étroitement surveillé et le traitement par
Kineret devra être interrompu. La sécurité et l'efficacité de Kineret n'ont pas été évaluées chez les
patients souffrant de neutropénie.

Immunosuppression

L'effet du traitement par Kineret sur les pathologies malignes pré- existantes n'a pas été étudié. Il n'est
donc pas recommandé d'utiliser Kineret chez des patients atteints d'une pathologie maligne pré-
existante.

Vaccinations

Lors d'une étude clinique contrôlée versus placebo (n = 126), au cours de laquelle un vaccin
antitétanos/diphtérie a été administré pendant le traitement par Kineret, aucune différence n'a été
observée entre les groupes traités par Kineret et les groupes traités par le placebo quant à la réponse
immunitaire antitétanique. Il n'existe aucune donnée relative aux effets de la vaccination par d'autres
antigènes inactivés chez des patients traités par Kineret.

Les effets des vaccins vivants ou la transmission secondaire d'infections par ces vaccins chez les
patients recevant Kineret n'ont pas été étudiés. Ainsi, les vaccins vivants ne doivent pas être
administrés au cours d'un traitement par Kineret.

Population gériatrique (? 65 ans)

Au total 752 patients de plus de 65 ans, dont 163 patients de plus de 75 ans ont été inclus dans les
essais cliniques. Aucune différence globale de tolérance ou d'efficacité n'a été observée entre ces
patients et des patients plus jeunes. En raison d'une incidence plus élevée des infections dans la
population âgée en général, le traitement devra être instauré avec prudence chez le sujet âgé.

Traitement concomitant par Kineret et anti -TNF

L'administration concomit ante de Kineret et d'étanercept a été associée à une augmentation du risque
d'infections graves et de neutropénies par rapport à l'administration d'étanercept seul. Cette
association n'a pas montré de majoration du bénéfice clinique.

L'association de Kineret et d'étanercept ou d'autres anti-TNF n'est pas recommandée (voir
rubrique 4.5).

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose de 100 mg, il est donc
pratiquement exempt de sodium.

Dans les études contrôlées contre placebo menées sur des patients souffrant de polyarthrite
rhumatoïde , la réaction indésirable la plus fréquemment rapportée avec Kineret a été une réaction au
point d'injection (RPI), d'intensité légère à modérée chez la majorité des patients. La réaction au point
d'injection a constitué le motif le plus fréquent de sortie d'étude chez les patients traités par Kineret.
L'incidence des réactions indésirables graves chez les patients traités avec la dose recommandée de
Kineret (100 mg/jour) a été comparable à celle constatée dans le groupe placebo (7,1 % vs 6,5 % dans
le groupe placebo).

L'incidence des infections graves a été plus élevée che z les patients traités par Kineret par rapport aux
patients sous placebo (1,8 % vs 0,7 %). Une réduction du nombre de PNN a été plus fréquemment
observée chez les patients traités par Kineret que chez ceux sous placebo.

Les réactions indésirables sont classées selon la catégorie de fréquence et la classe de systèmes
d'organes MedDRA. Les catégories de fréquences sont définies à l'aide de la convention suivante : très
fréquent (?1/10) ; fréquent (?1/100, <1/10) ; peu fréquent (?1/1 000, <1/100) ; rare (?1/10 000,
<1/1 000) ; très rare (<1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des
données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, le s réactions indésirables sont présentées par
ordre de gravité décroissante.

Classe de systèmes d'organes
MedDRA
Fréquence Effets indésirables
Infections et infestations Fréquent (? 1/100 à < 1/10) Infections graves
Affections hématologiques et du
système lymphatique
Fréquent (? 1/100 à < 1/10) Neutropénie
Affections du système immunitaire Peu fréquent (? 1/1 000 à
< 1/100)
Réactions allergiques
comprenant réactions
anaphylactiques,
angiooedème , urticaire et
prurit
Affections du système nerveux Très fréquent (? 1/10) Céphalées
Affections hépatobiliaires Peu fréquent (? 1/1 000 à
< 1/100)
Augmentation des enzymes
hépatiques
Indéterminée
(ne peut être estimée sur la
base des données
disponibles)
Hépatite non infectieuse
Affections de la peau et du tissus
sous-cutané
Très fréquent (? 1/10) Réaction au site d'injection
Peu fréquent (? 1/1 000 à
< 1/100)
Rash

Infections graves

L'incidence des infections graves dans les études sur la polyarthrite rhumatoïde à la posologie
recommandée (100 mg/jour) a été de 1,8 % chez les patients traités par Kineret et de 0,7 % chez les
patients sous placebo. Sur une période d'observation de trois ans, le taux d'infections graves est resté
stable. Les infections rapportées ont été principalement bactériennes, telles que cellulites, pneumonies

et infections ostéo-articulaires. La plupart des patients ont continué le traitement à l'étude après
guérison de l'infection.

Aucun décès n'a été causé par une infection grave au cours des études sur la PR.

Au cours des études cliniques et de la période de commercialisation, de rares cas d'infections
opportunistes incluant des infections fongiques, mycobactériennes, bactériennes et virales ont été
observées. Ces infections ont été retrouvées quels que soient les organes concernés, chez des patients
recevant Kineret seul ou en association avec des agents immunosuppresseurs.

Neutropénie

Dans les études contrôlées versus placebo, le traitement par Kineret a été associé à de faibles
diminutions des valeurs moyennes obtenues pour la numération leucocytaire totale et pour le nombre
de polynucléaires neutrophiles (PNN). Une neutropénie (PNN < 1,5 x 10
9/l) a été observée chez 2,4 %
des patients traités par Kineret contre 0,4 % des patients sous placebo. Aucun de ces patients n'a subi
d'infection grave associée à la neutropénie.

Pathologies malignes

Les patients atteints de poly arthrite rhumatoïde ont un risque plus élevé (2 à 3 fois supérieur en
moyenne) de développer un lymphome. Lors d'études cliniques, bien que l'incidence des lymphomes
chez les patients traités par Kineret ait été supérieure à celle rencontrée dans la p opulation générale, ce
taux a été comparable à celui généralement rencontré chez les patients atteints de polyarthrite
rhumatoïde.

Au cours d'études cliniques, l'incidence des pathologies malignes a été la même chez les patients
traités par Kineret et chez les patients sous placebo et ne différait pas de celle rencontrée dans la
population générale. De plus, au cours des trois années suivant la commercialisation de Kineret,
l'incidence globale des pathologies malignes n'a pas augmentée chez les patients traités.

Réactions allergiques

Des réactions allergiques, comprenant réactions anaphylactiques, angiooedème, urticaire, rash et prurit,
ont été rapportées dans des cas peu fréquents avec Kineret. La majorité de ces réactions étaient de
nature maculopapulai re ou urticaire.

Immunogénicité

Lors des essais cliniques, jusqu'à 3% des patients adultes ont présenté une sérologie positive aux
anticorps neutralisant les effets biologiques de l'anakinra, au moins une fois durant l'étude.
L'apparition des anticorps a été transitoire et n'a pas été associée à des effets cliniques indésirables ou
à une diminution de l'efficacité. De plus, dans un essai clinique mené en pédiatrie, 6% des patients ont
présenté une sérologie positive aux anticorps neutralisant les effets b iologiques de l'anakinra, au
moins une fois durant l'étude.

Événements hépatiques
Dans les études cliniques chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, des augmentations
transitoires des enzymes hépatiques ont été rarement observées. Ces augmentations n'ont pas été
associées à des signes et des symptômes de lésion hépatocellulaire. Suite à la commercialisa tion, des
cas post -marketing d'hépatites non infectieuses isolés ont été notifiés. Les événements hépatiques
observés au cours de l'utilisati on post-marketing ont été principalement signalés chez des patients
présentant des facteurs de risques, notamment des antécédents d'augmentation des transaminases,
avant le début du traitement par Kineret.

Réactions au point d'injectio n

L'effet indésirable, lié au traitement par Kineret, rapporté le plus fréquemment et le plus régulièrement
a été la RPI. La majorité des RPI (95 %) rapportées étaient d'intensité légère à modérée. Celles- ci se
caractérisaient généralement par une ou plusieurs des manifestations suivantes : érythème,
ecchymoses, inflammation et douleur. À la posologie de 100 mg/jour, 71 % des patients ont développé
une RPI versus 28 % des patients sous placebo . Les RPI apparaissent généralement dans les
2 semaines suivant le début du traitement et disparaissent sous 4 à 6 semaines. La survenue de RPI
chez des patients exempts de cette réaction a été rare après le premier mois de traitement.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice /risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration oe voir Annexe V.

Aucune étude d'interaction entre Kineret et d'autres médicaments n'a été réalisée. Lors des essais
cliniques, aucune interaction entre Kineret et d'autres médicaments (dont les anti -inflammatoires non
stéroïdiens, les corticoïdes et les traitements de fond de la polyarthrite rhumatoïde (DMARDs)) n'a été
observée.

Traitement concomitant par Kineret et anti -TNF

Au cours d'un essai clinique mené chez des patients recevant du méthotrexate, les taux d'infections
graves (7 %) et de neu tropénies observés chez les patients traités par Kineret et étanercept étaient plus
élevés que ceux observés chez les patients recevant l'étanercept seul. Ces taux étaient également plus
élevés que ceux observés dans les essais cliniques antérieurs, réalisés avec Kineret seul. L'association
de Kineret et d'étanercept n'a pas entraîné de majoration du bénéfice clinique.

L'association de Kineret et de létanercept ou de tout autre antagoniste du TNF n'est pas recommandée
(voir rubrique 4.4).

Substrats du cyt ochrome P450
Au cours d'une inflammation chronique, les taux accrus de cytokines (par ex. IL- 1) inhibent la
formation d'enzymes CYP450. Une normalisation de la formation d'enzymes CYP450 peut être
attendue lors d'un traitement avec un antagoniste du récept eur IL-1, tel que l'anakinra. Une
conséquence clinique peut être attendue pour les substrats de CYP450 ayant un index thérapeutique
étroit (par ex. warfarine et phénytoïne). Au début et à la fin du traitement par Kineret, il peut être
pertinent d'envisager un suivi thérapeutique de l'effet ou de la concentration de ces types de
médicaments. En outre, il sera peut -être nécessaire d'adapter la dose individuelle de médicament .

Pour les informations concernant la vaccination, voir la rubrique 4.4.

Des données limitées sont disponibles sur l'utilisation d' anakinra chez la femme enceinte. Néanmoins,
des études sur la reproduction concernant l'utilisation de Kineret chez le rat et le lapin à des doses
allant jusqu'à cent f ois la dose humaine pour la polyarthrite rhumatoïde n'ont pas mis en évidence
d'effets délétères sur la fécondité ni sur le foetus.

Kineret n'est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant
pas de contraception.

L'excrétion de l'anakinra/des métabolites dans le lait maternel est inconnu. Un risque pour les
nouveaux-nés/nourrissons ne peut être exclu. L'allaitement doit être interrompu au cours du traitement
avec Kineret.

Sans objet.

Aucune toxicité dose- dépendante n'a été observée pendant les essais cliniques chez des patients
atteints de polyarthrite rhumatoïde.

Au cours des études réalisées dans le syndrome septique, 1015 patients ont reçu Kineret à des doses
a llant jusqu'à 2 mg/kg/heure i.v. (~35 fois la dose recommandée pour la polyarthrite rhumatoïde)
pendant une période de traitement de 72 heures. Le profil de tolérance évalué au cours de ces études
ne montre globalement aucune différence par rapport à celui observé lors des études réalisées dans la
polyarthrite rhumatoïde.

Kineret 100 mg, solution injectable en seringue préremplie.

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque seringue préremplie contient 100 mg d'anakinra* pour 0,67 ml (150 mg/ml).

*Antagoniste du récepteur de l'interleukine-1 humaine (r- metHuIL-1ra) produit sur des cellules
d' Escherichia coli par la technique de l'ADN recombinant.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

Solution injectable .

Solution injectable limpide, incolore à légèrement opalescente pouvant contenir des particules
translucides à blanches, amorphes, liées au produit.

Classe pharmacothérapeutique : immunosuppresseurs, inhibiteurs de l'interleukine,
code ATC : L04AC03

L'anakinra neutralise l'ac tivité biologique de l'interleukine -1? (IL-1?) et de l'interleukine-1? ( IL-1?)
par inhibition compétitive de la liaison de l' IL-1 à son récepteur de type I ( IL-1RI). L'interleukine -1
(IL -1) est une cytokine pro- inflammatoire majeure intervenant dans la méd iation de nombreuses
réponses cellulaires, notamment celles jouant un rôle important dans l'inflammation synoviale.

L' IL-1 est présente dans le plasma et le liquide synovial des patients atteints de polyarthrite
rhumatoïde et une corrélation a été rapport ée entre les concentrations plasmatiques d'IL -1 et l'activité
de la maladie. L'anakinra inhibe les réponses induites par l'IL-1 in vitro, y compris la production de
monoxyde d'azote et de prostaglandine E
2 et/ou celle de collagénase par les cellules synoviales, les
fibroblastes et les chondrocytes.

Efficacité et sécurité clinique

La tolérance et l'efficacité de l'anakinra associé au méthotrexate ont été démontrées chez
1 790 patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde, âgés de 18 ans ou plus et
présentant des degrés différents de sévérité de la maladie.

Une réponse clinique à l'anakinra s'est généralement manifestée dans les 2 semaines suivant
l'instauration du traitement et s'est maintenue lors de la poursuite du traitement. La réponse clinique
maximale a généralement été observée dans les 12 semaines après le début du traitement.

L'association d'anakinra et de méthotrexate démontre une réduction statistiquement et cliniquement
significative de la sévérité des signes et symptômes de la pol yarthrite rhumatoïde chez les patients qui

avaient manifesté une réponse non satisfaisante au méthotrexate seul (38% vs 22% de répondeurs
selon les critères ACR20). Des améliorations significatives sont observées au niveau de la douleur, du
nombre d'articulations douloureuses, de la fonction physique (score HAQ), des marqueurs biologiques
de l'inflammation ainsi que pour l'évaluation globale du patient et du médecin.

Des examens radiologiques effectués dans le cadre d'une étude clinique avec anakinra n'ont montré
aucun effet délétère sur les cartilages articulaires.

Sécurité dans la population pédiatrique souffrant de polyarthrite rhumatoïde (arthrite chronique
juvénile idiopathique)

Kineret a été étudié dans un essai multicentrique, randomisé, en aveugle portant sur 86 patients
présentant une forme polyarticulaire d'arthrite chronique juvénile (âges : 2 à 17 ans) traités par une
dose quotidienne de 1 mg/kg par voie sous- cutanée, et pouvant aller jusqu'à une dose maximale de
100 mg. Les 50 patients qui ont présenté une réponse clinique après un cycle en ouvert de 12 semaines
ont été randomisés dans les groupes Kineret (25 patients) ou placebo (25 patients) et se sont vus
administrer le traitement quotidiennement pendant 16 semaines supplémentaires. Un sous- ensemble de
ces patients a poursuivi le traitement ouvert par Kineret pendant 1 année dans le cadre d'une étude
d'extension. Un profil d'événements indésirables similaire à celui observé chez les patients adultes
souffrant de polyarthrite rhumatoide a été rapporté dans ces études. Ces données sont jugées
insuffisantes pour démontrer l'efficacité de Kineret dans le traitement del'arthrite chronique juvénile
idiopathique. Par conséquent, Kineret n'est pas recommandé dans cette indication.

Immunogénicité

Voi r rubrique 4.8

La biodisponibilité absolue de l'anakinra après injection de 70 mg en bolus sous-cutané chez des
volontaires sains (n = 11) est de 95 %. Après injection SC, le processus d'absorption est le facteur
limitant de l'élimination plasmatique de l'anakinra. Chez les sujets atteints de polyarthrite rhumatoïde,
les concentrations plasmatiques maximales d'anakinra ont été observées 3 à 7 heures après
administration sous- cutanée de doses cliniquement appropri ées (1 à 2 mg/kg ; n = 18). La
concentration plasmatique diminue sans phase de distribution discernable et la demi-vie d'élimination
terminale a été comprise entre 4 et 6 heures. Chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde,
aucune accumulation imprévue de l'anakinra n'a été observée après administration de doses sous-
cutanées quotidiennes jusqu'à 24 semaines de traitement. L'estimation moyenne (ET) de la clairance
(CL/F) et le volume de distribution (Vd/F) obtenus par analyse des données de populations obtenues
dans le cadre de deux études PK menées sur 35 patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde étaient
respectivement de 105 (27) ml/min et 18 ,5 (11) L. Les données obtenues chez l'homme et l'animal ont
montré que les reins représentaient le principal organe responsable de l'élimination de l'anakinra.
Chez les patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde, la clairance d'anakinra a augmenté en fonction
de la clairance de la créatinine. .

L'influence des paramètres démographiques sur la pharmacocinétique de l'anakinra a été étudiée au
moyen d'une analyse pharmacocinétique de population comprenant 341 patients ayant reçu
quotidiennement une injection sous- cutanée d'anakinra à des doses de 30, 75 et 150 mg
jusqu'à 24 semaines de traitement. La clairance estimée de l'anakinra s'est élevée avec l'augmentation
de la clairance de la créatinine et du poids corporel. L'analyse pharmacocinétique de population a
démontré que la clairance plasmat ique moyenne après administration en bolus sous-cutané a été
d'environ 14 % plus élevée chez les hommes que chez les femmes et d'environ 10 % plus élevée chez
les sujets de moins de 65 ans comparés à ceux de plus de 65 ans. Cependant, après ajustement en
fonction de la clairance de la créatinine et du poids corporel, la clairance plasmatique moyenne n'a pas
été affectée de façon significative par le sexe et l'âge. Aucun ajustement de dose n'est nécessaire en
fonction de l'âge et du sexe.

Insuffisance hépatique

Une étude a été menée sur 12 patients souffrant d'insuffisance hépatique (stade B de la classification
de Child-Pugh) à qui l'on a administré une dose unique de 1 mg/kg par voie intraveineuse. Les
paramètres pharmacocinétiques n'ont pas été substantiellement différents de ceux des volontaires
sains, hormis une diminution de la clairance d'environ 30 % par rapport aux données d'une étude
menée sur des volontaires sains. Une diminution correspondante de la clairance de la créatinine a été
observée au sein de la population présentant une insuffisance hépatique. En conséquence, la
diminution de la clairance de l'anakinra peut vraisemblablement s'expliquer par une diminution de la
fonction rénale dans cette population. Ces données étayent le fait qu'aucun ajustement de dose n'est
nécessaire pour les patients souffrant d'une insuffisance hépatique de stade B de la classification de
Child -Pugh. Voir rubrique 4.2.

Insuffisance rénale

La clairance plasmatique moyenne de Kineret chez les sujets souffrant d'i nsuffisance rénale légère
(clairance de la créatinine comprise entre 50 et 80 ml/min) et modérée (clairance de la créatinine
comprise entre 30 et 49 ml/min) a été respectivement réduite de 16 % et 50 %. En cas d'insuffisance
rénale sévère et au stade final de la maladie rénale (clairance de la créatinine < 30 ml/min), la
clairance plasmatique moyenne a respectivement diminué de 70 % et 75 %. Moins de 2,5 % de la dose
administrée de Kineret a été éliminée par hémodialyse ou dialyse péritonéale ambulatoire co ntinue.
Ces données étayent le fait qu'aucun ajustement de dose n'est nécessaire pour les patients présentant
une insuffisance rénale légère (CLcr 50 à 80 ml/min). Voir rubrique 4.2.

Aucun effet de l'anakinra sur la f ertilité, le développement précoce, le développement embryo-foetal,
ou sur le développement péri - et postnatal n'a été observé chez le rat à des doses jusqu'à 100 fois
supérieures à la dose thérapeutique humaine. Aucun effet n'a été observé sur le développement
embryo -foetal chez le lapin à des doses 100 fois supérieures à la dose thérapeutique humaine.

Dans le cadre d'une batterie standard de tests conçus pour identifier les risques sur l'ADN, l'anakinra
n'a induit aucune mutation génétique des cellules bactériennes ou de mammifères. De même, chez la
souris, l'anakinra n'a pas augmenté l'incidence, des anomalies chromosomiques ou des micronoyaux
dans les cellules de la moelle osseuse. Aucune étude à long terme n'a été conduite pour évaluer le
potentiel car cinogène de l'anakinra. Les données observées chez la souris surexprimant l'IL -1ra et
chez la souris mutante n'exprimant pas l'IL -1ra n'ont pas indiqué un risque accru de développement
tumoral.

Une étude spécifique d'interaction toxicologique et toxicocin étique chez le rat n'a révélé aucune
modification du profil toxicologique ou pharmacocinétique du méthotrexate liée à l'administration
concomitante de Kineret.

Acide citrique, anhydre
Chlorure de sodium
Edétate disodique dihydraté
Polysorbate 80
Hydroxyde de sodium
Eau pour préparations injectables

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres
médicaments.

3 ans.
Précautions particulières de conservation

A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).

Ne pas congeler.

A conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de la lumière.

Pour l'usage ambulatoire, Kineret peut être sor ti du réfrigérateur pendant 12 heures à une température
ne dépassant pas +25 °C, sans dépasser la date de péremption. A la fin de cette période, le produit ne
doit pas être replacé dans le réfrigérateur et doit être éliminé.

0.67 ml de solution injectable en seringue préremplie (verre de type I) munie d'un bouchon-piston
(caoutchouc bromobutyle).

L a seringue préremplie présente une gaine d 'aiguille extérieure en plastique rigide fixée sur un
capuchon de protection i ntérieur gris. Ce capuchon contient du caoutchouc naturel sec (un dérivé du
latex). Voir rubrique 4.4.

Boîtes de 1, 7 ou 28 (emballage groupé contenant 4 boîtes de 7 seringues préremplies).

T outes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

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