Non commercialisée

KEPIVANCE 6,25 mg, poudre pour solution injectable

Palifermine

Poudre

  Présentation Prix * Remb.
Déclaration d'arrêt de commercialisation du (01/04/2016) 6 flacon(s) en verre - -
* Tarif hors honoraire.
Notices
Fichier
Aucune notice disponible
Avis de transparence
Fichier
Aucun avis disponible
Études
Fichier
Aucune étude disponible

Résumé des caractéristiques du produit

Kepivance est indiqué dans la réduction de l'incidence, de la durée et de la sévérité de la mucite
(appelée aussi mucosite) buccale chez les patients adultes atteints d'hémopathie maligne recevant une
radiochimiothérapie myéloablative associée à une incidence élevée de mucite sévère et nécessitant un
support autologue par cellules souches hématopoïétiques.

Le traitement par Kepivance doit être contrôlé par un médecin spécialisé dans les traitements
anticancéreux.

Posologie

Adulte
La posologie recommandée de Kepivance est de 60 microgrammes/kg/jour, administrés en bolus
intravei neux pendant 3 jours consécutifs avant et après le traitement myéloablatif soit un total
de 6 doses de palifermin e.

Avant le traitement myéloablatif :
les 3 premières doses doivent être administrées avant le traitement myéloablatif, la troisième dose
de vant être administrée 24 à 48 heures avant le traitement myéloablatif.

Après le traitement myéloablatif :
les 3 dernières doses doivent être administrées après le traitement myéloablatif ; la première de
ces 3 doses doit être administrée le même jour que l'injection de cellules souches hématopoïétiques
mais après celle-ci, et plus de 4 jours après la dernière administration de Kepivance (voir
rubrique 4.4).

Population pédiatrique

La tolérance et l'efficacité de Kepivance n'ont pas été établies chez l'enfant de 0 à 18 ans. Les
données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques 5.1 et 5.2 mais aucune recommandation
sur la posologie ne peut être donnée.

Atteinte de la fonction rénale
Un ajustement de doses n'est pas nécessaire chez les patients présentant une atteinte de la fonction
rénale (voir rubrique 5.2).

Atteinte hépatique
La tolérance et l'efficacité n'ont pas été établies chez les patients présentant une atteinte hépatique
(voir rubrique 5.2). Il convient de faire preuve de prudence concernant la posologie des patients
présentant une atteinte hépatique.

Patient âgé
La tolérance et l'efficacité n'ont pas été établies chez le patient âgé. Les données actuellement
disponibles sont décrites à la rubrique 5.2 mais aucune recommandation ne peut être donnée quant à
l'adaptation de la posologie.

Mode d'administration

Voie intraveineuse
En raison d'une faible tolérance locale, Kepivance ne doit pas être administré par voie sous- cutanée.

La solution reconstituée de Kepivance ne doit pas être laissée plus d'une heure à température
ambiante et doit être conservée à l'abri de la lumière. Avant administration, contrôler visuellement la
solution pour détecter une coloration ou une présence de particules, voir rubrique 6.6.

Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir la
rubrique 6.6.

Hypersensibilité à la substance active, à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1, ou aux
protéines dérivées d'Escherichia coli.

Utilisation avec la chimiothérapie

Kepivance ne doit pas être administré dans les 24 heures précédant ou suivant l'administration de la
chimiothérapie cytotoxique ou pendant celle-ci. Lors d'un essai clinique, l'administration de
Kepivance dans les 24 heures précédant ou suivant la chimiothérapie a entraîné une augmentation de
la sévérité et de la durée de la mucite buccale.

Utilisation concomitante d'héparine

Si l'héparine est utilisée pour maintenir la perméabi lité d'une voie d'abord intraveineuse, il faut rincer
la tubulure avec une solution de chlorure de sodium avant et après administration de Kepivance (voir
rubrique 6.2).

Acuité visuelle

L'expression des récepteurs au KGF au niveau du cristallin est avérée. Des effets cataractogènes du
palifermine ne peuvent être exclus (voir rubrique 5.1). Les effets à long terme ne sont pas encore
connus.

Tolérance à long terme

La tolérance à long terme de Kepivance n'a pas été complètement évaluée en ce qui concerne la survie
globale, la survie sans progression et les cancers secondaires.

Tumeurs solides

Kepivance est un facteur de croissance stimulant la prolifération des cellules épithéliales exprimant le
récepteur au KGF. La tolérance et l'efficacité de Kepivance n'ont pas été établies chez les patients
atteints de tumeurs solides exprimant le récepteur au KGF. Le palifermin e ne doit donc pas être
administré aux patients présentant des tumeurs solides connues ou suspectées.

Traitement à haute dose de melphalan po ur conditionnement

Lors d'une étude clinique post-AMM sur des patients atteints de myélome multiple et
recevant 200 mg/m
2 de melphalan pour conditionnement, l'administration de palifermine avec un
intervalle de quatre jours entre la dernière dose avant le traitement myéloablatif et la première dose
après le traitement myéloablatif n'a pas démontré de bénéfice thérapeutique sur la fréquence ou la
durée de la mucite buccale sévère par rapport au placebo. Le palifermin e ne devrait donc pas être
utilisé en association avec une chimiothérapie de conditionnement exclusivement myéloablative.

Les données de tolérance ont été obtenues à partir d'une population de patients atteints d'hémopathie
maligne inclus dans des études cliniques randomisées, contrôlées contre placebo, ainsi que dans une
étude de pharmacocinétique, et à partir de l'expérience après commercialisation.
Les effets indésirables les plus fréquemment observés (> 1 patient sur 10) correspondent à l'action
pharmacologique de Kepivance sur la peau et l'épithélium buccal, à savoir oedème, dont oedème
périphérique, et hypertrophie des structures buccales. Ces effets ont été essentiellem ent d'intensité
légère à modérée et réversibles. Leur délai moyen d'apparition a été de 6 jours environ après la
première des 3 doses quotidiennes consécutives de Kepivance avec une durée moyenne de 5 jours
environ. Les effets indésirables tels que douleur et arthralgie ont été également fréquents et associés à
une réduction de l'administration d'analgésiques morphiniques chez les patients traités par Kepivance
par rapport à ceux ayant reçu le placebo (voir Tableau 2). Des réactions d'hypersensibilité, ainsi que
des réactions anaphylactiques, ont également été associées au palifermin e.

Tableau 1. Effets indésirables rapportés dans les études cliniques et les déclarations spontanées.

La fréquence mentionnée ci -dessous est définie de la façon suivante : trè s fréquent (> 1/10), fréquent
(? 1/100 à < 1/10), fréquence indéterminée (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données
disponibles).

Classe de systèmes d'organes Fréquence Effet indésirable

Affections du système
immunitaire

Affections du système nerveu x

Fréquence
indéterminée :

Très fréquent :
Fréquent :
Réaction anaphylactique/hypersensibilité

Dysgueusie
Paresthésie orale

Affections gastro-intestinales

Très fréquent :

Fréquence
indéterminée :

Hypertrophie de la muqueuse buccale /
Hyp ertrophie des papilles de la langue,
Dyschromie de la muqueuse buccale /
Décoloration de la langue

Troubles au niveau de la langue (p. ex.
rougeur, papules, oedème de la langue)

Affections de la peau et du tissu
sous-cutané
Très fréquent
:
Fréquent :
Fr équence
indéterminée : Rash, prurit et érythème

Hyperpigmentation de la peau
Syndrome d'érythrodysesthésie palmo-
plantaire (dysesthésie, érythème, oedème
palmaire et plantaire)

Affections musculo-squelettiques
et systémiques

Affections des organes de
reproduction et du sein
Très fréquent :

Fréquence
indéterminée :

Arthralgie

-'dème vaginal et érythème vulvo -vaginal

Troubles généraux et anomalies
au site d'administration

Investigations
Très fréquent :

Fréquent :

Fréquence
indéterminée :

Très fréquent :
-'dème, oedème périphérique, douleur et
pyrexie
Gonflement des lèvres, oedème de la
paupière
-'dème du visage, oedème buccal

Amylasémie et lipase augmentées
1
1 L'administration de Kepivance peut entraîner une augmentation des taux de lipase et d'amylase chez
certains patients présentant ou non des symptômes de douleurs abdominales ou dorsales. Aucun cas
manifeste de pancréatite n'a été rapporté dans cette population de patients. Le fractionnement des taux
élevés d'amylase a révélé que cette au gmentation était principalement d'origine salivaire.

La récupération hématopoïétique après injection de CSSP a été comparable chez les patients traités
par Kepivance et chez ceux ayant reçu le placebo ; aucune différence n'a été observée dans
l'évolution de la maladie ou la survie.

Des toxicités dose- limitantes ont été observées chez 36 % des patients (5 sur 14) ayant reçu 6 doses
de 80 microgrammes/kg/jour administrées par voie intraveineuse pendant 2 semaines (3 doses avant

et 3 doses après le traitement myéloablatif). Ces événements ont été cohérents avec ceux observés à la
dose recommandée mais généralement plus sévères.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé doivent déclarer tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration oe voir
Annexe V.

Kepivance étant une protéine thérapeutique, le risque d'interaction avec d'autres médicaments est
faible.

Les données in vitro et in vivo semblent indiquer que le palifermine se lie à l'héparine non fractionnée
ainsi qu'à l'héparine de bas poids moléculaire. Dans deux études portant sur des volontaires sains,
l'administration concomitante de Kepivance et d'héparine a donné lieu à une exposition systémique
5 fois plus élevée au palifermin e, en raison d'un volume de distribution moins important. L'effet
pharmacodynamique du palifermine , mesuré par la modification de l'expression du Ki67, avait
tendance à être plus faible en cas d'administration conjointe d'héparine, mais l'intérêt clinique de ce
résultat reste à déterminer . En revanche, l'administration de palifermine n'a pas affecté l'effet
anticoagulant de l'héparine dans les conditions expérimentales ( dose unique, posologie inférieure à la
posologie thérapeutique). En raison d'un nombre limité de données chez les patients, l'héparine doit
être utilisée avec précaution chez les patients recevant du palif ermine et des tests sanguins appropriés
de la coagulation doivent être effectuées pour surveiller l'efficacité du traitement anti -coagulant.

Grossesse

Aucune donnée n'est disponible sur l'utilisation de Kepivance chez la femme enceinte.
Les études animales ont mi s en évidence une toxicité sur la reproduction et le développement (voir
rubrique 5.3). Le risque potentiel pour l'embryon ou le foetus humain n'est pas connu. Kepivance ne
doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.

Allaitement

En l'absence de données sur le passage de Kepivance dans le lait maternel, ce médicament ne doit pas
être administré chez la femme qui allaite.

Fertilité

Dans les études conduites chez le rat, à des doses allant jusqu'à 100 microgrammes/kg/jour, aucun
effet indésirable sur les paramètres de la reproduction et de la fertilité n'a été observé. une toxicité

générale (signes cliniques et/ou changement pondéral) et des effets indésirables sur les paramètres de
fertilité des mâles et femelles ont été observés à des doses ? 300 microgrammes/kg/jour (soit 5 fois
supérieure à la dose recommandée chez l'homme).

Sans objet.

Il n'existe aucune donnée portant sur l'administration intraveineuse chez les patients de doses
supérieures à 80 microgrammes/kg/jour de Kepivance pendant deux semaines (3 doses avant
et 3 doses après le traitement myéloablatif).

Pour les informations concernant les toxicités dose-limitantes, voir rubrique 4.8.

L'administration intraveineuse d'une dose unique de 250 microgrammes/kg chez 8 volontaires sains
n'a entraîné aucun effet indésirable grave ou sévère.

Kepivance 6,25 mg poudre pour solution injectable.

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque flacon contient 6,25 mg de palifermine.

Le palifermin est un facteur de croissance humain des kératinocytes (KGF), produit par la technique
de l'ADN recombinant dans Escherichia coli.

Kepivance reconstitué contient 5 mg/ml de palifermine.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

Poudre pour solution injectable

Poudre lyophilisée blanche

Groupe pharmacothérapeutique : agents détoxifiants dans le traitement anticancéreux .
Code ATC : V03A F08.

Le palifermin e est une protéine de 140 acides aminés avec un poids moléculaire de 16,3 kilodaltons.
Le palifermin e diffère du KGF humain endogène par la suppression des 23 premiers acides aminés
N- termina ux, afin d'améliorer la stabilité de la protéine.

Mécanisme d'action

Le KGF est une protéine qui se lie spécifiquement aux récepteurs de surface des cellules épithéliales
cibles et qui stimule ainsi la prolifération, la différenciation et la régulation p ositive des mécanismes
cytoprotecteurs (p. ex. induction d'enzymes antioxydantes). Le KGF endogène est un facteur de
croissance spécifique des cellules épithéliales, produit par les cellules mésenchymateuses, avec une
régulation positive naturelle en réponse aux lésions tissulaires épithéliales.

Effets pharmacodynamiques

Chez des sujets sains, la prolifération des cellules épithéliales a été évaluée par la coloration
immunohistochimique de Ki67. Chez 3 des 6 sujets sains ayant reçu le palifermin e
à 40 mic rogrammes/kg/jour par voie intraveineuse pendant 3 jours, une intensification triplée ou plus
de la coloration de Ki67 dans des biopsies de muqueuse buccale a été mise en évidence 24 heures
après administration de la troisième dose. Chez les sujets sains ayant reçu une dose unique
intraveineuse comprise entre 120 et 250 microgrammes/kg, une prolifération dose-dépendante des
cellules épithéliales a été observée 48 heures après administration.

Efficacité et sécurité clinique

Le développement clinique de pal ifermine, administré dans le cadre d'un traitement myélotoxique
nécessitant un support par cellules souches hématopoïétiques (CSH), a été mené chez 650 patients

atteints d'hémopathie maligne inclus dans 3 études cliniques randomisées, contrôlées contre placebo,
et dans une étude de pharmacocinétique.

L'efficacité et la tolérance du palifermine ont été établies lors d'une étude randomisée, en double
aveugle, contrôlée contre placebo, chez des patients ayant reçu un traitement cytotoxique à haute dose
comprenant une irradiation corporelle totale fractionnée (dose totale 12 Gy), de l'étoposide à haute
dose (60 mg/kg) et du cyclophosphamide à haute dose (100 mg/kg), suivi d'un support par CSSP, pour
le traitement des hémopathies malignes (lymphome non -Hodgkinien (LNH), maladie de Hodgkin,
leucémie aiguë myéloïde (LAM), leucémie aiguë lymphoïde (LAL), leucémie myéloïde chronique
(LMC), leucémie lymphoïde chronique (LLC) et myélome multiple). Dans cette étude, 212 patients
ont été randomisés et ont reçu soit le palifermin e, soit le placebo. Le palifermin e a été administré sous
forme d'injection intraveineuse quotidienne de 60 microgrammes/kg pendant 3 jours consécutifs avant
le début du traitement cytotoxique et pendant 3 jours consécutifs juste après l'injection des cellules
souches du sang périphérique.

Le critère principal d'efficacité de l'étude a été le nombre de jours pendant lesquels les patients ont
développé une mucite buccale sévère (grade 3/4 sur l'échelle de l'Organisation Mondiale de la Santé
-"? OMS). L es autres critères d'évaluation ont été l'incidence, la durée et la sévérité de la mucite
buccale ainsi que le recours aux analgésiques morphiniques. Aucun retard de récupération
hématopoïétique n'a été observé chez les patients traités par palifermin e comparés à ceux ayant reçu
le placebo. Les résultats d'efficacité sont présentés dans le Tableau 2.

Tableau 2. Mucite buccale et conséquences cliniques oe Etude avec support par CSH

Placebo
n = 106
Palifermine
(60 microgrammes/kg/jour)
n = 106

Valeur p*
Nombre médian (25ème, 75ème percentile)
de jours avec une mucite buccale de
grade 3/4 (OMS) **
9 (6, 13) 3 (0, 6) < 0,001
Incidence de la mucite buccale de
grade 3/4 (OMS)
98 % 63 % < 0,001
Nombre médian (25ème, 75ème percentile)
de jours avec une mucite buccale de
grade 3/4 (OMS) chez les patients
concernés
9 (6, 13)
(n = 104)
6 (3, 8)
(n = 67)

Incidence de la mucite buccale de
grade 4 (OMS)
62 % 20 % < 0,001
Nombre médian (25ème, 75ème percentile)
de jours avec une mucite buccale de
grade 2/3/4 (OMS)
14 (11, 19) 8 (4, 12) < 0,001
Analgésiques morphiniques pour une
mucite buccale :

Nombre médian (25ème, 75ème percentile)
de jours
Dose médiane (25ème, 75ème percentile)
cumulée (mg d'équivalent morphine)
11 (8, 14)

(269,1429)
7 (1, 10)

(3 , 558)
< 0,001

< 0,001
Fréquence de mise sous Nutrition
Parentérale Totale (NPT)
55 % 31 % < 0,001
Fréquence de la neutropénie fébrile 92 % 75 % < 0,001
* En utilisant le test de Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) stratifié pour le centre à l'étude.
** Echelle de mucite buccale de l'OMS : Grade 1 = douleur/érythème ; Grade 2 = érythème,
ulcérations, alimentation solide possible ; Grade 3 = ulcérations, alimentation uniquement
liquide ; Grade 4 = alimentation impossible

Au cours de cette étude clinique de phase 3, les patients traités par palifermin e ont manifesté une
amélioration significative des symptômes de douleur bucco -pharyngée et de son impact sur la
déglutition, la prise de boissons, l'alimentation et la parole. Ces résultats ont été fortement corrélés à
l'évaluation par le clinicien de la mucite buccale sur l'échelle de l'OMS.

Une étude post-AMM, randomisée, contrôlée versus placebo, en double- aveugle a été réalisée afin
d'évaluer l'efficacité du palifermin e administré avant ou après la chimiothérapie (CT). L'étude était
composée de trois groupes de traitement et a été conçue de façon à comparer chacun des groupes de
palifermin e (avant et avant/après) à un placebo.
Dans cette étude (n = 281), les patients atteints de myélome multiple ont reçu une t raitement de
conditionnement par melphalan (200 mg/m
2) avant la transplantation autologue de cellules souches
hématopoïétiques.

La fréquence des mucites buccales ulcéreuses était de 57,9% dans le groupe placebo, 68,7% dans le
groupe avant/après CT et 51,4% dans le groupe avant CT. Aucun des 2 schémas posologiques n'a montré de différence statistiquement significative par rapport au placebo. La fréquence des mucites
buccales sévères (grade 3 et 4) dans les 3 groupes était respectivement de 36,8%, 38,3% et 23,9%
pour le placebo, pour le groupe avant/après CT et pour le groupe avant CT, sans aucune signification
statistique démontrée. Des effets indésirables liés au traitement correspondant à des infections ont été
rapportés chez respectivement 24,6%, 49,5% et 46,8% des patients dans le groupe placebo, le groupe
avant/après CT et le groupe avant CT.

Des effets cataractogènes du palifermin e ne peuvent être exclus au vu des résultats d'examens
ophtalmologiques réalisés dans la sous-population de patients (n = 66 ; 14 dans le groupe placebo, 52 dans le groupe palifermine) suivis pendant 12 mois suivant la phase aiguë de l'étude post -
AMM susmentionnée. Pour le critère primaire d'évaluation ,
qui était la fréquence de développement
ou de progression de la cataracte à 12 mois (définie comme une augmentation ? 0,3 du score
LOCS III), davantage de patients ont développé une cataracte dans le groupe palifermin e (48,1 %) que
dans le groupe placebo (28,6 %). Cette différence n'était pas statistiquement significative. L'acu ité
visuelle n'était pas affectée à 6 ou 12 mois dans les deux groupes de traitement. Un déséquilibre dans
la distribution de l'âge a été observé, avec un nombre supérieur de patients âgés (> 65 ans) dans le
groupe palifermine.

Population pédiatrique

Une étude de phase I d'escalade de dose a été menée chez des patients pédiatriques âgés de 1 à 16 ans.
Au total, 27 patients pédiatriques atteints de leucémie ont été randomisés et ont reçu 40, 60 ou
80 microgrammes/kg/jour de palifermin e pendant 3 jours avant et après transplantation de cellules
souches hématopoïétiques. Le protocole de conditionnement comportait une irradiation corporelle
totale avec étoposide et cyclophosphamide. La fréquence des cas de mucite buccale sévère était plus
basse chez les patients recevant 80 microgrammes/kg/jour mais aucun effet n'a été constaté sur la
fréquence de réaction du greffon contre l'hôte aiguë. Bien que le palifermine soit bien toléré à toutes
les doses testées, la fréquence des réactions cutanées a augmenté avec la dose.

La pharmacocinétique de palifermin e a été étudiée chez des volontaires sains et chez des patients atteints
d'hémopathie maligne. Après injection intraveineuse d'une dose unique de 20 à 250 microgrammes/kg
(volontair es sains) et d'une dose de 60 microgrammes/kg (patients atteints de cancer), le palifermin e a
présenté une distribution extra -vasculaire rapide. Chez les patients atteints d'hémopathie maligne, le
volume de distribution moyen a été de 5 l/kg et la clairanc e moyenne d'environ 1 300 ml/heure/kg avec
une demi -vie terminale moyenne d'environ 4,5 heures. Chez les volontaires sains ayant reçu une dose
unique allant jusqu'à 250 microgrammes/kg, une cinétique approximativement dose -linéaire a été
observée. Aucune accumulation de palifermine n'est apparue après administration de 3 doses
quotidiennes consécutives de 20 microgrammes/kg et de 40 microgrammes/kg (volontaires sains) ou de
60 microgrammes/kg (patients adultes) ou de 40 à 80 microgrammes/kg (patients pédiat riques). La

variabilité interindividuelle est importante avec un coefficient de variation d'environ 50 % pour la
clairance et d'environ 60 % pour le volume de distribution.

Aucune différence en fonction du sexe n'a été observée dans la pharmacocinétique de palifermin e.
Une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine 30-80 ml/min) n'a pas modifié la
pharmacocinétique du palifermine . Chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de
la créatinine < 30 ml/min), la cla irance du palifermin e a été diminuée de 22 % (n = 5). Chez les
patients atteints d'insuffisance rénale chronique terminale (nécessitant une dialyse), la clairance du
palifermin e a été diminuée de 10 % (n = 6). Le profil pharmacocinétique n'a pas été évalué chez
l'insuffisant hépatique.

Patients âgés

Dans une étude à dose unique, la clairance du palifermin e était approximativement 30 % plus basse
chez 8 sujets sains âgés de 66 à 73 ans après une dose de 90 microgrammes/kg que chez des sujets
plus jeunes (? 65 ans) après une dose de 180 microgrammes/kg. Ces données limitées ne permettent
pas de donner une recommandation d'adaptation de la dose.

Population pédiatrique

Dans une petite étude à doses répétées chez des patients pédiatriques (1 à 16 ans) recevant 40, 60 ou
80 microgrammes/kg/jour pendant 3 jours avant et après greffe de cellules souches hématopoïétiques,
aucun effet de l'âge n'a été constaté sur le profil pharmacocinétique du palifermin e, bien que les
paramètres estimés aient montré une très grande variabilité. L'exposition systémique n'a pas semblé
augmenter avec la dose.

Les principales observations au cours des études de toxicologie chez le rat et le singe ont été
généralement attribuables à l'activité ph armacologique du palifermine, et plus particulièrement à la
prolifération des tissus épithéliaux.

Lors des études de toxicité sur la fertilité / la fonction reproductive chez le rat, le traitement par
palifermin e a entraîné une toxicité générale (signes cliniques et/ou variations pondérales) et des effets
indésirables sur les paramètres de reproduction / de fertilité chez le mâle et la femelle à des doses
égales ou supérieures à 300 microgrammes/kg/jour. Aucun effet indésirable sur les paramètres de
reproduction / de fertilité n'a été observé à des doses allant jusqu'à 100 microgrammes/kg/jour. Ces
doses considérées comme dépourvues d'effet toxique (NOAEL) ont été associées à une exposition
systémique jusqu'à 2,5 fois supérieure à l'exposition clinique prévue.
Lors des études de toxicité sur le développement embryo -foetal chez le rat et le lapin, le traitement par
palifermin e a été accompagné d'une toxicité sur le développement (augmentation des pertes
embryonnaires après implantation, réduction de la taille de la portée et/ou du poids foetal) aux doses,
respectivement, de 500 microgrammes/kg/jour et de 150 microgrammes/kg/jour. A ces doses, le
traitement a également été associé à des effets maternels (signes cliniques et/ou variations pondérales
et de consommation de nourriture) suggérant que la toxicité de palifermine n'est pas sélective sur le
développement des 2 espèces. Chez le rat et le lapin, aucun effet indésirable sur le développement n'a
été observé à des doses allant jusqu'à 300 microgrammes/kg/jour et
jusqu'à 60 microgrammes/kg/jour, respectivement. Ces doses considérées comme dépourvues d'effet
toxique (NOAEL) ont été associées à une exposition systémique (calculée par rapport à l'ASC)
jusqu'à 9,7 fois et 2,1 fois, respectivement, supérieures à l'exposition clinique prévue. Aucune étude
sur le développement péri- et postnatal n'a été menée.

Le palifermin e est un facteur de croissance qui stimule principalement les cellules épithéliales via le
récepteur au KGF. Les hémopathies malignes n'expriment pas le récepteur au KGF. Cependant, les
patients traités par chimiothérapie et/ou radiothérapie ont un risque plus élevé de développer des

cancers secondaires dont certains peuvent exprimer les récepteurs au KGF et, théoriquement, être
stimulés par les ligands du récepteur au KGF. Dans une étude évaluant le potentiel carcinogène chez
la souris transgénique rasH2, aucune augmentation, liée au traitement, de l'incidence des lésions
néoplasiques n'a été observée.

L- histidine
Mannitol
Saccharose
Polysorbate 20
Acide chlorhydrique dilué

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres
médicaments.

Si l'héparine est utilisée pour maintenir u ne ligne intraveineuse, il faut rincer la tubulure avec une
solution de chlorure de sodium, avant et après administration de Kepivance, étant donné qu'il a été
démontré que le palifermine se lie à l'héparine in vitro .

6 ans.

Ap rès reconstitution : 24 heures entre 2 °C et 8 °C, à l'abri de la lumière.
Précautions particulières de conservation

A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).
Ne pas congeler.

A conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation après reconstitution du médicament, voir rubrique 6.3.

6,25 mg de poudre en flacon (verre de type I), muni d'un bouchon (caoutchouc), d'une fermeture
(aluminium) et d'une capsule amovible (plastique).

Boîte contenant 6 flacons.

Signaler une anomalie