EURARTESIM 320 mg/40 mg, comprimé pelliculé

Pipéraquine (tétraphosphate de) tétrahydraté Arténimol

Comprimé

  Présentation Prix * Remb.
plaquette(s) thermoformée(s) PVC PVDC aluminium de 12 comprimé(s) 36,38 € 65%
* Tarif hors honoraire.
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Résumé des caractéristiques du produit

Eurartesim est indiqué dans le tr aitement du paludisme non compliqué causé par Plasmodium
falciparum chez l'adulte, l'enfant et le nourrisson âgé de 6 mois ou plus et pesant 5 kg ou plus.

Il convient de prendre en considération l es recommandations officielles pour le choix du traitement
antipaludique adapté pour la prise en charge locale du paludisme.

Posologie

Le traitement sera administré en 1 prise par jour à heure fixe pendant 3 jours.

Dose

La dose sera adaptée en fonction du poids corporel, conformément au tableau figurant ci après :

Poids
corporel (kg) Dose quotidienne (mg)

(Dosage du comprimé et nombre de
comprimés par prise)
Pipéraquine
(PQP) Dihydroartémisinine

(DHA)
5 à < 7 80 10 ½ comprimé à 160/20 mg
7 à < 13 160 20 1 comprimé à 160/20 mg
13 à < 24 320 40 1 comprimé à 320 mg/40 mg
24 à < 36 640 80 2 comprimés à 320 mg/40 mg
36 à < 75 960 120 3 comprimés à 320 mg/40 mg
75 à 100 1 280 160 4 comprimés à 320 mg/40 mg
> 100 Il n'existe pas de données permettant d 'établir la posologie adaptée chez les patients
pesant plus de 100 kg.

En cas de vomissements dans les 30 minutes suivant la prise d'Eurartesim, la dose entière sera ré-
administrée ; en cas de vomissements dans les 30 à 60 minutes, une demi-dose sera réadminist rée.
Ne pas renouveler la prise plus de 2 fois. En cas de vomissement de la seconde dose, il convient
d'avoir recours à un autre traitement antipaludique .

En cas d'omission d'une dose, celle -ci doit être prise dès que possible et le schéma posologique
recommandé doit ensuite être poursuivi jusqu'à ce que la cure complète de traitement soit terminée.

Il n'existe pas de données concernant une seconde cure de traitement.
Les patients ne doivent pas recevoir plus de deux cures d'Eurartesim sur une période de 12 mois (voir
rubriques 4.4 et 5.3).
Du fait de la longue demi -vie d'élimination de la pipéraquine, la seconde cure d'Eurartesim ne doit
pas être administrée dans les deux mois suivant la fin de la première cure (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Insuffisance hépatique et insuffisance rénale

Eurartesim n'a pas été évalué chez les sujets présentant une insuffisance rénale ou hépatique modérée
ou sévère. La prudence est donc recommandée en cas d'administration d'Eurartesim chez ces patients
(voir rubrique 4.4)

Sujets âgés

Les études cliniques d'Eurartesim comprimés n'ayant pas inclus des patients âgés de 65 ans et plus,
aucune recommandation posologique ne peut être faite. Compte tenu de la possibilité d'une
diminution de la fonction hépatique et rénale liée à l'âge ainsi que de potentielle s atteintes cardiaques
sous jacentes (voir rubriques 4.3 et 4.4), la prudence s'impose en cas d'administration du médicament
chez des patients âgés.

Population pédiatrique

Voir le tableau de posologie ci -dessus.
La sécurité et l'efficacité d'Eurartesim chez les enfants âgés de moins de 6 mois et chez les enfants
pesant moins de 5 kg n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible pour ces sous -groupes
pédiatriques.

Mode d'administration

Eurartesim doit être pris par voie orale avec de l'eau, sans aliments.
Chaque dose sera prise au moins 3 heures après le dernier repas.
Les patients ne doivent consommer aucun aliment pendant les 3 heures suivant la prise d'une dose.
Pour les patients incapables d'avaler les comprimés, tels que les nourrissons et les jeunes enfants, les
comprimés peuvent être écrasés et mélangés avec de l'eau. Le mélange doit être utilisé
immédiatement après la préparation.

- Hypersensibilité aux principes actifs ou à l 'un des e xcipients mentionnés à la rubrique 6.1.

- Paludisme sévère selon la définition de l'OMS.

- Syndrome du QT long congénital connu, ou toute pathologie connue pour prolonger l'intervalle
QTc.

- Antécédents d'arythmies cardiaques symptomatiques ou bradycardie cliniquement significative.

- Affections cardiaques prédisposant aux arythmies telles qu'hypertension sévère, hypertrophie
ventriculaire gauche (incluant cardiomyopathie hypertrophique) ou insuffisance cardiaque
congestive accompagnée d'une diminution de la fraction d'éjection ventriculaire gauche.

- Déséquilibres électrolytiques, en particulier hypokaliémie, hypocalcémie ou hypomagnésémie.

- Traitement par des médicaments connus pour induire un allongement de l'intervalle QTc. Ces
médicaments incluent (mais de façon non exhaustive) :
- Antiarythmiques (par exemple amiodarone, disopyramide, dofétilide, ibutilide,
procaïnamide, quinidine, hydroquinidine, sotalol).
- Neuroleptiques (par exemple phénothiazines, sertindole, sultopride, chlorpromazine,
halopéridol, mésoridazine, pimozide ou thioridazine), antidépresseurs.
- Certains agents antimicrobiens incluant les agents des classes suivantes :
- macrolides (par exemple érythromycine, clarithromycine),
- fluoroquinolones (par exemple moxifloxacine, sparfloxacine),
- agents antifongique s imidazolés et triazolés
- et pentamidine et saquinavir.
- Certains antihistaminiques non sédatifs (par exemple terfénadine, astémizole,
mizolastine)
- Cisapride, dropéridol, dompéridone, bépridil, diphémanil, probucol, lévométhadyl,
méthad one, alcaloïdes de la pervenche, trioxyde d'arsenic.
- Traitement récent par des médicaments connus pour induire un allongement de l'intervalle QTc
susceptibles d'être toujours présents dans la circulation au moment de l'instauration du
traitement par Eurart esim (par exemple méfloquine, halofantrine, luméfantrine, chloroquine,
quinine et autres antipaludique s), compte tenu de leur demi-vie d'élimination.

Eurartesim ne doit pas être utilisé dans le traitem ent du paludisme à P. falciparum sévère (voir
rubrique 4.3) et compte tenu de l'insuffisance de données, ne doit pas être utilisé dans le traitement du
paludisme causé par Plasmodium vivax, Plasmodium malariae ou Plasmodium ovale.

La longue demi -vie de la pipéraquine (environ 22 jours) doit être prise en compte si un autre
antipaludique doit être instauré en raison de l'échec du traitement par Eurartesim ou en cas de
survenue d'un nouvel accès de paludisme (voir ci -dessous et rubriques 4.3 et 4.5).

La pip éraquine est un inhibiteur du CYP3A4. La prudence est recommandée en cas d'association
d'Eurartesim avec des médicaments p ouvant exercer un effet inhibiteur ou inducteur du CYP3A4 ou
avec les médicaments substrats de ce cytochrome, en raison du risque de m odification des effets
thérapeutiques et/ou toxiques de certains médicaments administrés simultanément (voir rubriques 4.5
et 5.2).

Eurartesim ne doit pas être utilisé pendant la grossesse si d'autres antipaludique s efficaces et adaptés
sont disponibles ( voir rubrique 4.6).

En l'absence de données d'une étude de cancérogenèse et d'expérience clinique de cures répétées
chez l'homme, il convient de ne pas administrer plus de deux cures d'Eurartesim sur une période de
12 mois (voir rubriques 4.2 et 5.3).

Effets sur la repolarisation cardiaque

Dans les études cliniques d'Eurartesim, un nombre limité d' ECG a été pratiqués pendant le traitement.
Ils ont montré que l'allongement de l'intervalle QTc était plus fréquent et de plus grande amplitude
avec Eurartesim qu'avec les comparateurs utilisés (voir rubrique 5.1 pour des informations sur les
comparateurs utilisés ). Dans ces études cliniques, l es événements indésirables cardiaques ont été plus
fréquents chez les patients traités par Eurartesim que chez ceux qu i recevaient les antipaludiques
utilisés comme comparateurs voir rubrique 4.8). Dans l'une des deux études de phase III, une valeur
du QTcF > 500 ms a été rapportée chez 3/767 patients (0,4 %) avant la troisième dose d'Eurartesim
alors qu'aucun allongement n'était rapporté dans le groupe de patient s recevant le traitement
comparateur.

L 'effet d'Eurartesim sur l'intervalle QTc a été étudié dans une étude en groupes parallèles chez des
volontaires sains prenant chaque dose d'Eurartesim avec un repas riche (~1 000 Kcal) ou pauvre
(~ 400 Kcal) en graisses/calories ou à jeun. Par rapport au placebo, les augmentations maximales
moyennes de l'intervalle QTcF le 3
e jour d'administration d'Eurartesim ont été de 45,2, 35,5 et
21,0 ms en fonction des conditions d'administration. L'allongement du QTcF observé après
administration à jeun a duré de 4 à 11 heures après l'administration de la dernière dose le jour 3.
L'allongement moyen du QTcF par rapport aux valeurs sous placebo a ensuite diminué à 11,8 ms
après 24 heures et à 7,5 ms après 48 heures. Aucun volontaire sain ayant reçu Eurartesim à jeun n'a
présenté d'intervalle QTcF supérieur à 480 ms ou d'augmentation supérieure à 60 ms par rapport aux
valeurs initiales. Le nombre de patients présentant un intervalle QTcF su périeur à 480 ms après
l'administration avec un repas pauvre en graisses a été de 3/64, tandis que 10/64 patients avaient des
valeurs du QTcF au -dessus de ce seuil après l'administration avec un repas riche en graisse. Aucun
patient n'a présenté de valeur de l'intervalle QTcF supérieure à 500 ms quelles que soient les
conditions d'administration.

Il convient de pratiquer un ECG le plus tôt possible pendant le traitement par Eurartesim et
d'effectuer une surveillance de l'ECG chez les patients susceptibles d'avoir un risque plus élevé de
développer une arythmie associée à un allongement de l'intervalle QTC (voir ci -dessous).

Lorsque cela est cliniquement pertinent, il est recommandé de pratiquer un ECG chez tous les patients
avant la prise de la dernière d es trois doses quotidiennes et environ 4 à 6 heures après la dernière
dose, car le risque d'allongement de l'intervalle QTc peut être majoré pendant cette période (voir
rubrique 5.2). Les intervalles QTc supérieurs à 500 ms sont associés à un risque notable de
tachyarythmies ventriculaires po uvant engager le pronostic vital. Par conséquent, l'ECG doit être
surveillé pendant les 24 à 48 heures suivantes chez les patients ayant présenté un allongement de cette
amplitude. Ces patients ne doivent pas recevoir u ne autre dose d'Eurartesim et un autre traitement
antipaludique doit être instauré.

L 'intervalle QTc est apparu plus long chez les femmes et les sujets âgés que les hommes adultes, Par
conséquent, les femmes et les sujets âgés peuvent être plus sensibles aux effets des médicaments

induisant un allongement de l'intervalle QTc tels qu'Eurartesim et une prudence particulière
s'impose.

Une prudence particulière est recommandée chez les jeunes enfants en cas de vomissements, car ils
sont plus susceptibles de d évelopper un déséquilibre électrolytique pouvant majorer l'effet
d'Eurartesim sur l'intervalle QT (voir rubrique 4.3).

La pipéraquine est métabolisée par le CYP3A4 et c'est un inhibiteur de cette enzyme. L es
concentrations plasmatiques de la pipéraquine peuvent être augmentées significativement en cas
d' administration associée avec d'autres substrats du CYP3A4 ( par effet compétitif) et en particulier
avec des inhibiteurs de cette enzyme, pouvant majorer l'effet sur l'allongement QTc (voir
rubriques 4.3 et 4.5). Une prudence particulière s'impose donc en cas d'administration d'Eurartesim
chez les patients prenant de tels médicaments et une surveillance ECG est recommandée en raison du
risque de concentrations plasmatiques plus élevées de la pipéraquine (voir rubrique 4.5).

Eurartesim n'a pas été évalué chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique
modérée ou sévère (voir rubrique 4.2). Les concentrations plasmatiques de la pipéraquine pouvant
être plus élevées, la prudence est recommandée en cas d'administration d'Eurartesim chez des
patients présentant un ictère et/ou une insuffisance hépatique ou rénale modérée ou sévère et la
surveillance de l'ECG et de la kaliémie est recommandée.
.

Résumé du profil de sécurité
La sécurité d'Eurartesim a été évaluée dans deux études de phase III en ouvert menées chez
1 239 patients pédiatriques d'un âge allant jusqu'à 18 ans et 566 patients adultes âgés de plus de
18 ans traités par Eurartesim.

Dans une étude randomisée au cours de laquelle 767 adultes et enfants atteints de paludisme à
P. falciparum non compliqué ont été exposés à Eurartesim, des effets indésirables jugés comme étant
liés à Eurartesim ont été rapportés chez 25 % des patients. Aucun des effet s indésirable s (EI) n'a été
rapporté avec une incidence ? 5 %. Les effets indésirables les plus fréquents observés avec une
incidence ? 1,0 % ont été : céphalées (3,9 %), allongement de l'intervalle QTc (3,4 %), infection à
P . falciparum (3,0 %), anémie (2,8 %), éosinophilie (1,7 %), diminut ion de l'hémoglobine (1,7 %),
tachycardie sinusale (1,7 %), asthénie (1,6 %), diminution de l'hématocrite (1,6 %), pyrexie (1,5 %),
diminution du taux d'érythrocytes (1,4 %). Au total, 6 patients (0,8 %) ont présenté des effets
indésirables graves dans l'étude.

Dans une seconde étude randomisée, 1 038 enfants âgés de 6 mois à 5 ans ont été exposés à
Eurartesim. Dans cette étude, 71 % des patients ont été considérés comme ayant présenté un
événement indésirable lié à Eurartesim. Les effets indésirables suiv ants ont été observés avec une
incidence ? 5,0 % : toux (32 %), pyrexie (22,4 %), grippe (16,0 %), infection à P. falciparum
(14,1 %), diarrhée (9,4 %), vomissements (5,5 %) et anorexie (5,2 %). Au total, 15 patients (1,5 %)
ont présenté des EI graves pend ant l'étude.

Liste s tabulée s des effets indésirables
Dans les tableaux ci -dessous, les effets indésirables sont présentés par classes de systèmes d'organes
et classés par fréquence, suivant un ordre décroissant, en utilisant la convention suivante : très
fréque nt (? 1/10) ; fréquent (? 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (? 1/1 000, < 1/100) ; rare (? 1/10 000,
< 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée à partir des données
disponibles). Le tableau figurant dans cette rubrique ne concerne que les patients adultes. Un tableau
correspondant pour les patients pédiatriques est présenté dans le paragraphe qui suit (Population
pédiatrique).

Fréquence des effets indésirables chez les patients adultes participant aux études cliniques
d'E urartesim :

Classe de système d'organe
Très
fréquent

Fréquent
Peu fréquent

Infections et
infestations Infection à
P. falciparum
Grippe
Infection respiratoire
Affections
hématologiques
et du système
lymphatique
Anémie
Troubles du
métabolisme et de la
nutrition

Anorexie
Affections du système
nerveux Céphalées Étourdissements
Convulsions

Classe de système
d'organe Très
fréquent

Fréquent
Peu fréquent

Affections cardiaques
Allongement de
l'intervalle QTc

Tachycardie
Troubles de la
conduction cardiaque
Arythmies sinusales
Bradycardie
Affections respiratoires,
thoraciques et
médiastinales
Toux
Affections gastro-
intestinales

Vomissements
Douleur abdominale
Diarrhée
Nausées
Affections
hépatobiliaires

Hépatite
Hépatomégalie
Anomalies d u bilan
hépatique
Affections de la peau et
du tissu sous-cutané Prurit
Affections musculo-
squelettiques et
systémiques
Arthralgies

Myalgies
Troubles généraux et
anomalies au site
d'administration
Asthénie
Pyrexie

Description d'effets indésirables sélectionnés
Les effets indésirables observés avec Eurartesim ont été généralement de sévérité légère et la majorité
a été non grave. Les effets tels que toux, pyrexie, céphalées, infection à P.
falciparum, anémie,
asthénie, anorexie et les modifications observées des paramètres sanguins sont compatibles avec ceux
qui peuvent être attendus chez des patients présentant un accès de paludisme aigu. L'effet sur
l'allongement de l'intervalle QTc a été observé le 2
e jour et n'apparaissait plus au 7e jour (le prochain
temps d'évaluation auxquels les ECG ont été pratiqués).

Population pédiatrique
Le tableau ci-dessous présente une vue d'ensemble de la fréquence des effets indésirables chez les
patients pédiatriques. La majorité des données pédiatriques est issue d'études chez des enfants
africains âgés de 6 mo is à 5 ans.

Fréquence des effets indésirables chez les patients pédiatriques participant aux études cliniques
d'Eurartesim :

Classe de système
d'organe
Très fréquent

Fréquent

Peu fréquent

Infections et
infestations Grippe
Infection à
P. falciparum
Infection respiratoire
Infection de l'oreille
Affections
hématologiques et du
système lymphatique
Anémie
Leucocytoses, NCA

Leucopénies/
neutropénie
Thrombopénie
Hypochromasie
Adénopathie
Splénomégalie
Thrombocythémie
Troubles du
métabolisme et de la
nutrition
Anorexie
Affections du système
nerveux Convulsions
Céphalées
Affections oculaires Conjonctivite
Affections cardiaques
Fréquence cardiaque
irrégulière
Allongement de
l'intervalle QT/QTc
Souffle cardiaque
Troubles de la
conduction cardia que

Affections respiratoires,
thoraciques et
médiastinales
Toux Épistaxis

Rhinorrhée
Affections gastro -
intestinales Douleur abdominale
Vomissements
Diarrhée
Nausées
Stomatite

Affections
hépatobiliaires

Hépatite
Hépatomégalie
Ictère
anomalies du bilan
hépatique
Affections de la peau et
du tissu sous-cutané Dermatite
Rash
Prurit
Acanthose
Affections musculo-
squelettiques et
systémiques :
Arthralgies
Troubles généraux et
anomalies au site
d'administration
Pyrexie Asthénie

Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est important e. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration oe voir Annexe V.

Eurartesim est contre- indiqué chez les patients recevant d'autres médicaments connus pour prolonger
l'intervalle QTc en raison du risque d'interaction pharmacodynamique à l'origine d' un effet additif
sur l'intervalle QTc (voir rubriq ues 4.3 et 4.4).

Il n'a pas été mené d'études d'interactions pharmacocinétiques avec Eurartesim. L'évaluation d es
interactions potentielles avec d'autres médicaments est basée sur les études in vitro.

Effet d'Eurartesim sur les médicaments co -administrés
La pipéraquine est métabolisée par le CYP3A4 et c'est un inhibiteur de cette enzyme. Elle peut donc
augmenter les concentrations plasmatiques des autres substrats de cette enzyme (par exemple les
inhibiteurs de la HMG -CoA réductase) avec un risque d'augmentation de leur toxicité. Une attention
particulière s'impose en cas d 'association concomitante de médicaments à marge thérapeutique étroite
(par exemple antirétroviraux et ciclosporine) avec Eurartesim.

La pipéraquine est faiblement métabolisée par le C YP2C19 est c'est également un inhibiteur de cette
enzyme. Il existe un risque de diminution du métabolisme des autres substrats de cette enzyme, tels
que l'oméprazole, avec pour conséquence une augmentation de leur concentration plasmatique et
donc de leur toxicité.

La pipéraquine peut augmenter l e métabolisme des substrats du CYP2E1, résultant en une diminution
des concentrations plasmatiques des substrats tels que le paracétamol ou la théophylline et des gaz
anesthésiques enflurane, halothane et isoflurane. La principale conséquence de cette interaction
pourrait être une diminution de l'efficacité des médicaments administrés simultanément .

L'administration de DHA peut entraîner une légère diminution de l'activité du CYP1A2. La prudence
est donc recomman dée en cas d'administration simultanée d'Eurartesim avec des médicaments à
marge thérapeutique étroite et métabolisés par cette enzyme, tels que la théophylline. Les éventuels
effets sont peu susceptibles de persister plus de 24 heures après la dernière prise de DHA.

Effet des médicaments co -administrés sur Eurartesim

La pipéraquine est métabolisée par le CYP3A4 in vitro . Le rôle du CYP3A4 à l'élimination de la
pipéraquine in vivo est inconnu. L'administration simultanée avec des médicaments qui inhibent le

CYP3A4 peut entraîner une augmentation notable de la concentration plasmatique de pipéraquine à
l'origine d'une augmentation de l'effet sur l'intervalle QTc (voir rubrique 4.4). Une prudence
particulière s'impose donc en cas d'administration d'Eurartesim chez des patients recevant ces
médicaments (par exemple certains inhibiteurs de la protéase [amprénavir, atazanavir, indinavir,
nelfinavir, ritonavir], néfazodone ou vérapamil) et une surveillance de l'ECG doit être envisagée en
raison du risque d'augme ntation de la concentration plasmatique de pipéraquine.

Toutes ces interactions potentielles doivent être prises en compte chez les patients qui nécessitent un
traitement par Eurartesim et pendant les trois mois suivant le traitement en raison de la long ue demi-
vie de la pipéraquine.

Les médicaments qui sont des inducteurs enzymatiques tels que rifampicine, carbamazépine,
phénytoïne, phénobarbital, millepertuis ( Hypericum pervoratum) sont susceptibles de diminuer les
concentrations plasmatiques de pipéraquine. La concentration de DHA peut également être diminuée.
L'association d'Eurartesim avec ces médicaments n'est pas recommandée.

Interactions avec les aliments
L'absorption de la pipéraquine est augmentée en présence d'aliments gras (voir rubriques 4.4 et 5.2)
et cela peut majorer son effet sur l'intervalle QTc. Par conséquent, Eurartesim ne doit être pris
qu'avec de l'eau, comme il est expliqué à la rubrique 4.2. Eurartesim ne doit pas être pris avec du jus
de pamplemousse car celui -ci pourrait entraîn er une augmentation de la concentration plasmatique de
pipéraquine.

Grossesse
Il n'existe pas de données pertinentes concernant l'utilisation de la DHA et de la pipéraquine chez la
femme enceinte. Au vu des donnée s animales, Eurartesim est susceptible de provoquer des
malformations graves lorsqu'il est administré pendant le premier trimestre de grossesse (voir
rubriques 4.4 et 5.3). Les études de reproduction réalisées avec des dérivés de l'artémisinine ont
montré un potentiel tératogène, avec un risque plus élevé pendant les premiers mois de gestation (voir
rubrique 5.3). La pipéraquine n'a pas été tératogène chez le rat ou le lapin. Dans les études de
développement périnatal et postnatal chez le rat, la pipéraquin e a été associée à des complications de
la mise- bas. Cependant, il n'a pas été observé de retard du développement des nouveau- nés après
l'exposition in utero ou après allaitement.

Eurartesim ne doit pas être utilisé pendant la grossesse si d'autres antipa ludiques adaptés et efficaces
sont disponibles (voir rubrique 4.4).

Allaitement
Les données chez l'animal semblent indiquer une excrétion de la pipéraquine dans le lait maternel
mais aucune donnée clinique n'est disponible. Les femmes recevant Eurartesim ne doivent pas allaiter
pendant le traitement.

Fertilité
Il n'existe pas de données spécifiques concernant les effets de la pipéraquine sur la fertilité ;
cependant, aucun effet indésirable n'a été rapporté jusqu'à présent dans le cadre d'une utilisation
clinique. De plus, les données des études effectuées chez l'animal montrent que la DHA n'a pas
d'effet sur la fertilité mâle et femelle.

L 'analyse des événements indésirables rapportés au cours des études cliniques permet de penser
qu'Eurartesim n'a pas d'influence sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
lorsque le patient ne présente plus les symptômes aigus de l'accès de paludisme.

Dans les études cliniques, 9 patients ont reçu le double de la dose cumulée indiquée d'Eurartesim. Le
profil de tolérance chez ces patients n'a pas été différent de celui qui est observé chez les patients
recevant la dose recommandée et aucun événement indésirable grave n'a été rapporté.

En cas de su rdosage, un traitement symptomatique doit être administré si besoin avec maintien d'une
voie d'abord et une surveillance de l'ECG en raison de la possibilité d'allongement de l'intervalle
QTc (voir rubrique 4.4).


de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet
indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.

1. DÉNOMINATION DU M ÉDICAMENT

Eurartesim 160 mg/20 mg, comprimés pelliculés.

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé pelliculé contient 160 mg de pipéraquine tétraphosphate (sous forme de
tétrahydrate ; PQP) et 20 mg de dihydroartémisinine (DHA).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

Comprimé pelliculé (comprimé) .

Comprimé pelliculé oblong biconvexe blanc portant une barre de cassure avec les lettres « S » et « T »
sur une face.

Le comprimé peut être divisé en doses égales.

Classe pharmacothérapeutique : Antiprotozoaires, antipaludique s, artémisine et dérivés,
combinaisons . Code ATC : P01BF05

Effets pharmacodynamiques

La DHA peut atteindre des concentrations élevées dans les érythrocytes parasit és. Il est probable que
sa liaison endoperoxyde soit essentielle à l'activité antipaludique , en provoquant l'altération du
système membranaire du parasite par l'intermédiaire de la formation des radicaux libres , ce qui inclut
notamment ;

- Inhibition du cal cium ATPase du réticulum sarcoplasmique/endoplasmique de P. falciparum.
- Interférence avec le transport des électrons mitochondriaux.
- Interférence avec les protéines de transport du parasite.
- Perturbation de la fonction mitochondriale du parasite.

Le mécan isme d'action exact de la pipéraquine n'est pas élucidé, mais il est probablement identique à
celui de la chloroquine qui est un analogue structurel proche. La chloroquine se lie à l'hème toxique
(provenant de l'hémoglobine du patient) dans le parasite pal ustre, en empêchant sa détoxification par
une étape de polymérisation.

La pipéraquine est une bisquinoléine et cette classe a montré une bonne activité antiparasitaire in vitro
sur les souches de Plasmodium résistantes à la chloroquine. La structure bisq uinolone volumineuse
peut être importante pour l'activité sur les souches résistantes à la chloroquine et la pipéraquine
pourrait agir par les mécanismes suivants :

- Inhibition des transporteurs qui assure l'exocytose de la chloroquine à partir des vacuol es
digestives du parasite.
- Inhibition de la dégradation de l'hème dans les vacuoles digestives du parasite.

Une résistance à la pipéraquine (utilisée en monothérapie) a été rapportée.

L'efficacité et la sécurité d'Eurartesim ont été évaluées dans deux g randes études cliniques
randomisées en ouvert :

L'étude DM040010 a été menée en Asie chez des patients adultes et pédiatriques atteints de
paludisme à P. falciparum non compliqué. Eurartesim a été comparé à l'artésunate + méfloquine
(AS + MQ). Le critère d'évaluation principal de jugement était le taux de guérison corrigé par PCR au
63
e jour.

L'étude DM040011 a été menée chez des patients pédiatriques africains atteints de paludisme à
P. falciparum non compliqué. Eurartesim a été comparé à l'artéméther + luméfantrine (A + L). Le
critère d'évaluation principal était le taux de guérison corrigé par le génotypage par PCR, au 28
e jour.

Les résultats pour le critère principal de jugement dans les populations en intention de traiter modifiée
(ITTm) (populations définies comme tous les patients randomisés ayant reçu au moins une dose du

traitement à l'étude, à l'exclusion des patients perdus de vue pour des raisons inconnues) ont été les
suivants :

Étude Taux de guérison corrigé par PCR (ITTm)

Eurartesim AS + MQ A + L IC à 95 % bilatéral pour
la différence entre
traitements (Eurartesim - comparateur) ;
valeur P
DM040010
(n = 1 087) 97,0 %
95,3 % - (
-0,84, 4,19) % ;
P = 0,161
DM040011
(n = 1 524) 92,7 %
- 94,8 % (
-4,59, 0,45) % ;
P = 0,128

Dans chaque cas, les résultats ont confirmé qu'Eurartesim n'était pas inférieur au médicament
comparateur. Dans les deux études, le taux d'échec thérapeutique réel a été inférieur au seuil
d'efficacité de 5 % défini par l'OMS.

Les taux de guérison corrigés par PCR par tranche d'âges dans les populations ITTm sont présentés
dans le tableau ci -dessous pour les études asiatique et africaine respectivement :

Étude Taux de guérison corrigé par PCR (ITTm)

Eurartesim AS + MQ A + L IC à 95 % bilatéral pour la
différence entre traitements (Eurartesim -
comparateur) ; valeur P
DM040010
(n = 1 087)
- 5 ans
> 5 à ? 12 ans
> 12 à ? 18 ans
> 18 à ? 64 ans
100,0 %
98,2 %
97,3 %
96,6 %
100,0 %
96,5 %
100,0 %
94,4 %
-
-
-
-
-
( -3,67, 7,09) % ; 0,605
( -6,40, 0,99) % ; 1,000
( -0,98, 5,30) % ; 0,146
DM040011
(n = 1 524)
- 1 an
> 1 à ? 2 ans
> 2 à ? 5 ans
91,5 %
92,6 %
93,0 %
-
-
-
98,5 %
94,6 %
94,0 %
( -12,66, - 1,32) %
(1) ; 0,064
( -6,76, 2,63) % ; 0,413
( -4,41, 2,47) % ; 0,590
(1) Cet IC est une estimation asymptotique parce que l'IC exact n'a pas pu être calculé .

Les profils pharmacocinétiques de la DHA et de la pipéraquine ont été étudiés chez des modèles
animaux et chez différentes populations humaines (volontaires sains, patients adultes et patients
pédiatriques).

Absorption

La DHA est absorbée très rapidemen t, le T
max étant d'environ 1 à 2 heures après administration unique
et répétée. Chez des patients, la C
max moyenne (% CV) et l'ASCINF de la DHA (observées après la
première dose d'Eurartesim) ont été respectivement de 752 ng/ml (47 %) et 2,002 ng/ml*h (45 %).

La biodisponibilité de la DHA semble être plus élevée chez les patients impaludés que chez les
volontaires sains, peut -être parce que le paludisme lui -même exerce un effet sur le devenir de la DHA.
L 'altération de la fonction hépatique associée au pal udisme peut être une explication dans le sens où
elle entraîne rait une augmentation de la biodisponibilité de la DHA (diminution de l'effet de premier
passage) sans modifier sa demi -vie d'élimination apparente, qui est limitée par la vitesse d'absorption.
Chez des hommes volontaires sains à jeun, la C
max moyenne et l'ASCINF de la DHA ont été
respectivement de 180 -552 ng/ml et 516- 684 ng/ml*h.

L'exposition systémique à la DHA a été légèrement plus faible après la dernière dose d'Eurartesim
(jusqu'à 15 % par rapport à la première dose). Les paramètres pharmacocinétiques de la DHA ont été
similaires chez les volontaires sains d'origines asiatique et caucasienne. L'exposition systémique à la
DHA le dernier jour de traitement a été plus élevée chez les femmes qu e chez les hommes, avec une
différence de l'ordre de 30 %.

Chez les volontaires sains, l'exposition à la DHA a été augmentée de 43 % lorsque le médicament a
été administré avec un repas riche en graisses/hypercalorique.

La pipéraquine, un composé hauteme nt lipophile, est absorbée lentement. Chez l'homme, le T
max de la
pipéraquine est d'environ 5 heures après administration de doses uniques et répétées. Chez les
patients, la C
max moyenne (% CV) et l' ASC0-24 (observées après la première dose d'Eurartesim) o nt
été respectivement de 179 ng/ml (62 %) et 1,679 ng/ml*h (47 %). Du fait de son élimination lente, la
pipéraquine s'accumule dans le plasma après des administrations répétées, avec un facteur
d'accumulation d'environ 3. Les paramètres pharmacocinétiques de la pipéraquine ont été similaires
chez les volontaires sains d'origines asiatique et caucasienne. En revanche, la concentration
plasmatique maximale de la pipéraquine le dernier jour de traitement par Eurartesim a été plus élevée
chez les femmes volontaires saines que chez les hommes volontaires sains, la différence étant de
l'ordre de 30 à 50 %.

Chez les volontaires sains, l'exposition à la pipéraquine est multipliée par 3 environ en cas
d'administration avec un repas riche en graisses/hypercalorique. Cet effet pharmacocinétique
s'accompagne d'une augmentation de l'effet d'allongement de l'intervalle QT. Par conséquent,
Eurartesim doit être pris avec de l'eau 3 heures au moins après le dernier repas et aucun aliment ne
doit être consommé pendant les 3 heures suivant la prise de chaque dose (voir rubrique 4.2).

Distribution

La pipéraquine et la DHA sont fortement liées aux protéines plasmatiques humaines : la liaison aux
protéines observée dans les études in vitro a été de 44 à 93 % pour la DHA et supér ieure à 99 % pour
la pipéraquine. De plus, les données in vitro et in vivo chez l'animal indiquent que la pipéraquine et la
DHA ont tendance à s'accumuler dans les érythrocytes.

Chez l'humain, le volume de distribution de la DHA est faible (0,8 l/kg, CV 35,5 %).
Les paramètres pharmacocinétiques de la pipéraquine observés chez l'humain indiquent que le
volume de distribution de cette substance active est important (730 l/kg ; CV 37,5 %).

Biotransformation

La DHA est transformée principalement en ?-DHA- ?-glycuroconjugué (? -DHA- G). Les études sur
des microsomes hépatiques humains ont montré que la DHA était métabolisée en ? -DHA- G par des
UDP -glucuronosyltransférases (UGT1A9 et UGT2B7) sans contribution du cytochrome P450 au
métabolisme. L es études d'interactions in vitro ont montré que la DHA est un inhibiteur du CYP1A2 ;
par conséquent, la DHA peut augmenter les concentrations plasmatiques des substrats du CYP1A2
(voir rubrique 4.5).

Le métabolisme de la pipéraquine chez l'humain n'a pas été étudi é in vivo. Les études de métabolisme
in vitro ont montré que la pipéraquine est métabolisée par les hépatocytes humains (environ 85 % de
la pipéraquine était encore présente après 2 heures d'incubation à 37°C). La pipéraquine est
métabolisée essentiellemen t par le CYP3A4 et dans une moindre mesure par les CYP2C9 et
CYP2C19. La pipéraquine est un inhibiteur du CYP3A4 (également de façon temps -dépendante) et
dans une moindre mesure du CYP2C19, tandis qu'elle exerce un effet inducteur sur le CYP2E1. Par
conséq uent, les concentrations plasmatiques des substrats du CYP3A4 ou celles de la pipéraquine
peuvent être augmentées lorsqu'Eurartesim est a dministré en association avec des substrats du
CYP3A4 ou des inhibiteurs du CYP3A4 (voir rubrique 4.5).

Aucun effet n' a été observé sur le métaboli sme de la pipéraquine dans des hépatocytes humains
lorsque la pipéraquine a été incubée avec la DHA. Les principaux métabolites de la pipéraquine ont
été un produit de clivage de l'acide carboxylique et un produit mono- N-oxydé.

Élimination

La demi-vie d'élimination de la DHA est d'environ 1 heure. La clairance orale moyenne chez les
patients adultes impaludés a été de 1,34 l/h/kg. La clairance orale moyenne a été légèrement
supérieure chez les patients pédiatriques, cependant les différences ont été mineures (< 20 %). La
DHA est éliminée par métabolisme (essentiellement par glucuroconjugaison). Chez les volontaires
sains, son élimination a été légèrement plus faible chez les femmes que chez les hommes. Les données
concernant l' excrétion de la DHA chez l'humain sont rares. Cependant, il est rapporté dans la
littérature que l'excrétion de la substance active sous forme inchangée dans les urines et les fèces
humaines est négligeable pour les dérivés de l'artémisinine.

La demi -vie d'élimination de la pipéraquine est d'environ 22 jours chez les patients adultes et
d'environ 20 jours chez les patients pédiatriques. La clairance orale moyenne a été de 2,09 l/h/kg chez
les patients impaludés adultes et de 2,43 l/h/kg chez les patients pédiatriques. Du fait de sa longue
demi -vie d'élimination, la pipéraquine s'accumule après des administrations répétées.

Les études chez l'animal ont montré que la pipéraquine radiomarquée est excrétée par voie biliaire,
l'excrétion urinaire étant négligeable.

Pharmacocinétique dans les populations particulières

Il n'a pas été réalisé d'études pharmacocinétiques spécifiques chez les patients atteints d'insuffisance
hépatique ou rénale ou chez les sujets âgés.

Dans une étude pharmacocinétique pédiatrique et sur la base d'échantillons très limités, des
différences mineures de la pharmacocinétique de la DHA ont été observées entre les populations
pédiatrique et adulte. La clairance moyenne (1,45 l/h/kg) a été légèrement plus rapide chez les patients
pédiatr iques que chez les patients adultes (1,34 l/h/kg), tandis que le volume de distribution moyen a
été plus faible chez les patients pédiatriques (0,705 l/kg) que chez les patients adultes (0,801 l/kg).

La même comparaison a montré que la constante de vit esse d'absorption de la pipéraquine et la demi-
vie terminale chez l'enfant sont essentiellement similaires à celles observées chez l'adulte. Cependant,
la clairance apparente a été plus rapide (1,30 versus 1,14 l/h/kg) et le volume apparent total de
distribution a été plus faible dans la population pédiatrique (623 versus 730 l/kg).

Toxicité générale
Les données de la littérature concernant la toxicité chronique de la pipéraquine chez le chien et le
singe indiquent une certaine hépatotoxicité et une diminution légère réversible de la numération
leucocytaire et des neutrophiles.

Les observations les plus importantes dans les études de toxicologie en administration répétée chez
l'animal ont été une infiltration des macrop hages par des matières granulaires basophiles
intracytoplasmiques compatible avec une phospholipidose et des lésions dégénératives dans de
nombreux organes et tissus. Ces effets indésirables ont été observés chez l'animal à des niveaux
d'exposition similai res aux niveaux d'exposition chez l'homme et pourraient avoir une pertinence
pour l'utilisation clinique. La réversib ilité de ces effets toxiques n'est pas établie.

La DHA et la pipéraquine n'ont pas été génotoxiques/clastogènes dans les tests in vitro et in vivo .

Il n'a pas été mené d'études de cancérogenèse.

La DHA est embryolétale et tératogène chez le rat et le lapin.

La pipéraquine n'a pas induit de malformations chez le rat et le lapin. Dans une étude du
développement périnatal et postnatal (seg ment III) chez des rates traitées à la dose de 80 mg/kg,
certains animaux ont présenté un retard dans la mise bas induisant la mortalité des nouveau -nés. Chez
les femelles ayant mis bas normalement, le développement, le comportement et la croissance des
pe tits survivants ont été normaux après l'exposition in utero ou après allaitement.

Il n'a pas été mené d'études de toxicité sur la reproduction avec l'association de DHA et pipéraquine.

Toxicité sur le système nerveux central (SNC)
Il existe un risque de neurotoxicité des dérivés de l'artémisinine chez l'homme et chez l'animal, qui
varie significativement en fonction de la dose, de la voie d'administration et du précurseur de la DHA
admin ist ré. Chez l'homme, la neurotoxicité potentielle de la DHA administ rée par voie orale peut être
considérée comme très improbable du fait de la clairance rapide de la DHA et de l'exposition courte
(3 jours de traitement chez les patients impaludés). Il n'a pas été mis en évidence de lésions induites
par la DHA dans les noy aux spécifiques chez le rat ou le chien, même aux doses létales.

Toxicité cardiovasculaire
Les effets sur la pression artérielle et sur la durée des intervalles PR et QRS sur l'ECG n'ont été
observés qu'à des doses élevées de pipéraquine. L'effet cardiaqu e potentiel le plus important était
observé sur la conduction cardiaque.

Dans le test hERG, la
CI50 a été de 0,15 µmol pour la pipéraquine et de 7,7 µmol pour la DHA.
L'association de DHA et de pipéraquine n'a pas entra
îné d'inhibition d'hERG supérieure à celle
induite par chaque composé seul.

Phototoxicité
Il n'y a pas de risque de phototoxicité avec la DHA car elle n'absorbe pas dans l'intervalle de 290 à
700 nm.

La pipéraquine présente une absorption maximale à 352 nm. La pipéraquine étant présente dans la
peau (environ 9 % chez le rat albinos et seulement 3 % chez le rat pigmenté), des réactions
phototoxiques légères (oedème et érythème) ont été observées 24 heures après administration orale
chez des souris exposées aux rayons UV.

Noyau du comprimé :
Amidon prégélatinisé
Dextrine
Hypromellose (E464)
Croscarmellose sodique
Stéarate de magnésium (E572).
Pelliculage :
Hypromellose (E464),
Dioxyde de titane (E171),
Macrogol 400.

Sans objet.

24 mois
Précautions particulières de conservation

À conserver à une température ne dépassant pas 30°C. À conserver dans l'emballage d'origine à l'abri
de la lumière et de l'humidité.

Les comprimés d'Eurartesim sont présentés en plaquettes thermoformées PVC/PVDC/aluminium
contenant 3 comprimés.

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