DILANTIN 250 mg/5 ml, solution injectable

Phénytoïne sodique

Solution

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10 flacon(s) en verre de 5 ml libre NR
* Tarif hors honoraire.
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Résumé des caractéristiques du produit

Ce médicament est préconisé:

1) en neurologie:

  • traitement de l'état de mal épileptique de l'adulte et de l'enfant, en monothérapie ou en association. prévention des crises d'épilepsie de la phase aiguë après intervention neurochirurgicale ou chez des traumatisés crâniens graves quand l'administration orale de la phénytoïne est impossible.
  • 2) en cardiologie:

  • dans les troubles du rythme ventriculaire lors d'une intoxication digitalique.
  • Voie intraveineuse exclusive

    Posologie :

    1) en neurologie :

  • Traitement de l'état de mal épileptique de l'adulte et de l'enfant, en monothérapie ou en association.
  • Dose de charge

    Chez l'adulte : 18 mg/kg

    Chez l'enfant : 10 à 15 mg/kg

    Chez le nouveau-né : 8 à 12 mg/kg

    Chez la personne âgée : 10 à 15 mg/kg

    En cas d'inefficacité cette dose de charge peut être suivie par une ou plusieurs doses de 5 mg/kg, sans dépasser 30 mg/kg/24 heures et sous contrôle des taux plasmatiques.

    Vitesse d'administration

    1 mg/kg/mn, sans dépasser 50 mg/mn (chez l'adulte et chez l'enfant), 25 mg/mn (chez la personne âgée).

    La dose de charge sera administrée en 20-60 minutes.

    Traitement d'entretien

    Après 6-12 heures et tant que l'administration orale est impossible :

    Chez l'adulte : 7 à 10 mg/kg/24 h

    Chez le nouveau-né : 3 à 5 mg/kg/24 h

  • Prévention des crises d'épilepsie de la phase aiguë après intervention neurochirurgicale ou chez des traumatisés crâniens graves quand l'administration orale de la phénytoïne est impossible.
  • Chez les patients ne recevant pas déjà de phénytoïne par voie orale :

    La posologie est la même que dans l'état de mal constitué (dose de charge, suivie de doses calculées en fonction des concentrations plasmatiques obtenues).

    Chez les patients recevant déjà de la phénytoïne par voie orale :

    Dose initiale de 9 mg/kg, suivie de doses calculées en fonction des concentrations plasmatiques obtenues.

    2) en cardiologie :

    200 à 1000 mg en IV lente sans dépasser 50 mg par minute.

    Mode d'administration :

    Voie intraveineuse exclusive.

    DILANTIN peut être injecté directement, mais il est préférable de le diluer dans du sérum physiologique pour obtenir une concentration voisine de 5 mg/ml (du fait du risque de précipitation, DILANTIN ne peut être dilué que dans une solution isotonique de chlorure de sodium).

    En raison du risque de toxicité locale, la solution sera injectée dans une grosse veine périphérique ou centrale avec une aiguille ou un cathéter de gros calibre, de préférence avec une seringue électrique. Une voie veineuse particulière lui sera réservée à cause d'un risque de précipitation si d'autres substances lui étaient ajoutées. Avant l'administration, la perméabilité du cathéter IV doit être testée avec une solution saline stérile. Chaque injection de DILANTIN solution injectable doit être suivie par une injection de solution saline stérile dans la même aiguille ou cathéter afin de limiter l'irritation veineuse locale due au pH de la solution de DILANTIN. (voir 4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi, toxicité locale (incluant le syndrome du gant pourpre)).

    Surveillance :

    Vérifier le pouls et la tension artérielle, toutes les deux minutes. Une baisse de la tension artérielle, une bradycardie doivent impérativement faire ralentir le débit de l'injection.

    Une surveillance continue ou subcontinue de l'électrocardiogramme est fortement conseillée, surtout chez les personnes âgées ou à risque. On cherchera à identifier tout signe de détresse respiratoire. Un dosage des taux sériques de phénytoïne peut être nécessaire lors de la prise en charge d'un état de mal épileptique et de l'établissement du traitement d'entretien.

    D'autres mesures incluant l'administration concomitante par voie injectable d'une benzodiazépine ou d'un barbiturique à demi-vie courte peuvent être nécessaires pour contrôler rapidement les crises épileptiques.

    Ce médicament NE DOIT PAS ETRE utilisé en cas de:

  • Hypersensibilité à la phénytoïne, aux dérivés de l'hydantoïne, ou à l'un des constituants du produit.
  • En association avec le millepertuis.
  • La voie intramusculaire ne doit pas être utilisée dans le traitement de mal épileptique car le pic plasmatique n'est pas atteint avant environ 24 heures.

    Risque de précipitation dans les flacons ou les tubulures si DILANTIN est dilué dans un grand volume de liquide ou dans du sérum glucosé (voir rubrique 4.2).

    Respecter la vitesse d'injection (voir rubrique 4.2). Une hypotension survient lorsque l'on administre trop rapidement le produit.

    Contrôler le taux plasmatique de phénytoïne dans les heures suivant la dose de charge pour ajuster le traitement d'entretien, surtout lorsqu'une interaction avec un autre médicament est possible.

    En cas d'extravasation du produit, risque notable de réactions locales, pouvant aller jusqu'à la nécrose.

    La phénytoïne n'est pas efficace sur les absences et les crises myocloniques qui peuvent parfois être aggravées.

    L'introduction d'un médicament antiépileptique peut, rarement, être suivie d'une recrudescence des crises ou de l'apparition d'un nouveau type de crise chez le patient, et ce indépendamment des fluctuations observées dans certaines maladies épileptiques.

    En ce qui concerne la phénytoïne, les causes de ces aggravations peuvent être : un choix de médicament mal approprié vis à vis des crises ou du syndrome épileptique du patient, une modification du traitement antiépileptique concomitant ou une interaction pharmacocinétique avec celui-ci, une toxicité ou un surdosage. Il peut ne pas y avoir d'autre explication qu'une réaction paradoxale.

    Les traitements par antiépileptiques ne doivent pas être brutalement interrompus à cause du risque d'augmentation de la fréquence des crises, incluant l'état épileptique.

    Si une réduction de dose, une interruption ou une substitution par un médicament antiépileptique alternatif s'avèrent nécessaires, cela devra être réalisé progressivement sous contrôle du médecin. Cependant, lorsqu'un arrêt brutal s'impose, il est nécessaire de mettre rapidement en place un traitement alternatif de substitution. Dans le cas de réaction allergique ou d'hypersensibilité motivant cet arrêt, le traitement alternatif doit être un traitement antiépileptique n'appartenant pas à la classe des dérivés de l'hydantoïne.

    Risque suicidaire :

    Des idées et comportements suicidaires ont été rapportés chez des patients traités par des antiépileptiques dans plusieurs indications. Une méta-analyse d'essais randomisés, contrôlés versus placebo portant sur des antiépileptiques a également montré une légère augmentation du risque d'idées et de comportements suicidaires. Les causes de ce risque ne sont pas connues et les données disponibles n'excluent pas la possibilité d'une augmentation de ce risque pour la phénytoïne.

    Par conséquent les patients doivent être étroitement surveillés pour tout signe d'idées et de comportements suicidaires et un traitement approprié doit être envisagé. Il doit être recommandé aux patients (et leur personnel soignant) de demander un avis médical en cas de survenue de signes d'idées et de comportements suicidaires.

    Syndrome d'hypersensibilité aux antiépileptiques

    Le syndrome d'hypersensibilité aux antiépileptiques est caractérisé par de la fièvre, un rash, une lymphadénopathie, et d'autres pathologies multi organes, souvent hépatiques.

    Ce syndrome rare, dont le mécanisme mal connu pourrait faire intervenir le polymorphisme génétique attaché au CYP 450, survient en général après plus de 2 semaines d'exposition au médicament. Les publications et l'expérience suggèrent que ce syndrome surviendrait plus fréquemment et serait plus sévère chez les patients noirs, ceux ayant des antécédents familiaux ou ayant présenté une réaction d'hypersensibilité à un autre médicament antiépileptique ainsi que chez les patients immunodéprimés. La suspicion d'un tel symptôme doit entraîner l'arrêt immédiat du médicament, son remplacement par un médicament n'appartenant pas à la classe des hydantoïnes ainsi qu'une prise en charge adaptée.

    Effet cutané :

    La phénytoïne peut entraîner des événements indésirables graves cutanés rares et menaçant le pronostic vital, tels que dermatite exfoliative, syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), nécrolyse épidermique toxique (NET).

    Les patients doivent être informés des signes et symptômes des réactions cutanées et être suivis attentivement.

    Le risque de survenue d'un SSJ ou d'une NET est le plus élevé pendant les premières semaines de traitement.

    La survenue d'un rash, de prurit, a fortiori de bulles, ou la présence d'une fièvre associée impose l'arrêt du traitement. Un avis médical est indispensable pour évaluer la sévérité des lésions et procéder à la mise en place d'un traitement alternatif (cf. mention arrêt brutal). Après une réaction sévère ou si des signes cutanés réapparaissent lors d'une ré-administration à l'issue d'une éruption bénigne, la phénytoïne et les médicaments apparentés seront contre indiqués.

    Comme cela a été démontré avec la carbamazépine, des études récentes suggèrent que le risque de survenue de ces réactions sévères serait aussi majoré lors de traitement par la phénytoïne chez les patients porteurs d'un variant héréditaire du gène HLA B, (HLA-B*1502). Cette variation est plus fréquente dans certaines populations chinoises. En conséquence, la vigilance doit être accrue chez les patients susceptibles d'être porteurs de cette variation génétique du fait de leurs origines. Un autre antiépileptique doit leur être proposé.

    Toxicité locale (incluant le syndrome du gant pourpre)

    Une irritation des tissus mous et une inflammation se sont produites au niveau du site d'injection avec ou sans extravasation du produit. Des œdèmes, des décolorations et des douleurs distales au site d'injection (décrits comme le « syndrome du gant pourpre ») ont aussi été rapportés à la suite d'une injection périphérique intraveineuse de phénytoïne. L'irritation des tissus mous peut varier d'une légère sensibilité à une nécrose étendue et à une épidermolyse. Le syndrome peut ne se développer que plusieurs jours après l'injection. Bien que la résolution des symptômes puisse être spontanée, des cas de nécrose de la peau et d'ischémie des membres ont été rapportés et ont requis certaines interventions comme une fasciotomie, une greffe de peau et dans de rares cas, une amputation.

    Une administration incorrecte telle qu'une injection sous-cutanée ou péri-vasculaire doit être évitée.

    L'administration intramusculaire de phénytoïne peut causer une douleur, une nécrose et la formation d'un abcès au niveau du site d'injection (voir rubrique 4.2 Posologie et mode d'administration).

    Les signes de toxicité liés à l'utilisation intraveineuse de ce produit se traduisent essentiellement par un collapsus cardiovasculaire et/ou une dépression du système nerveux central.

    Affections du système immunitaire

    Réactions anaphylactoïdes et anaphylactiques.

    Un syndrome d'hypersensibilité peut survenir.

    L'existence de rares cas de réactions croisées entre la phénytoïne, la carbamazépine et le phénobarbital doit rendre prudent le remplacement de la phénytoïne par l'une ou l'autre de ces molécules.

    Affections cardio-vasculaires

    Des cas de fibrillation ventriculaire et de dépression de la conduction ventriculaire et auriculaire ont été rapportés. Ces complications sévères sont plus fréquemment rencontrées chez le patient âgé ou gravement malade.

    Affections du système nerveux

    Le plus souvent : nystagmus, ataxie, paroles mal articulées, coordination ralentie, confusion mentale et aussi insomnie, vertiges, maux de tête.

    Rarement : dyskinésie, incluant chorée, dystonie, tremblements similaires à ceux induits par les phénothiazines et autres neuroleptiques.

    Exceptionnellement : neuropathie périphérique à prédominance sensitive en cas de traitement prolongé.

    Affections gastro-intestinales

    Nausées, vomissements et constipation.

    Affections de la peau et du tissu sous cutané

    Le plus souvent : éruption fébrile.

    Rarement : manifestations plus sévères d'évolution fatale incluant, lupus érythémateux, dermatite bulleuse exfoliatrice ou purpura, syndrome de Stevens-Johnson, nécrose toxique de l'épiderme.

    Hypertrophie gingivale, épaississement des lèvres, hypertrichose et maladie de La Peyronie.

    Affections musculo-squelettiques et systémiques

    Des cas de diminution de la densité minérale osseuse, d'ostéopénie, d'ostéoporose et de fractures ont été rapportés chez des patients traités à long terme par la phénytoïne. Le mécanisme par lequel la phénytoïne affecte le métabolisme osseux n'a pas été identifié.

    Affections hématologiques et du système lymphatique

    Thrombocytopénie, leucopénie, granulocytopénie, agranulocytose et pancytopénie avec ou sans aplasie médullaire parfois d'évolution fatale.

    Exceptionnellement : anémie macrocytaire et mégaloblastique.

    De rares cas de lymphadénopathies ont été rapportés à type d'hyperplasie lymphoïde, pseudolymphome et lymphome malin.

    Troubles généraux et anomalies au site d'administration

    Au niveau du site d'injection, des irritations locales, des inflammations, des sensibilités, des nécroses cutanées et des épidermolyses ont été rapportées avec ou sans extravasation du produit.

    Des œdèmes, des décolorations et des douleurs distales au site d'injection (décrits comme le « syndrome du gant pourpre ») ont aussi été rapportés (Voir rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi – Toxicité locale (incluant le syndrome du gant pourpre)).

    Autres

    Dysgueusie, lupus érythémateux systémique, nodules périartéritiques, hépatite, atteinte hépatique et anomalies immunologiques ont aussi été décrites.

    Déclaration des effets indésirables suspectés

    La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de Santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance. www.ansm.sante.fr.

    Ces interactions concernent pour la plupart la prise orale prolongée de phénytoïne et non son administration parentérale en urgence. Toutefois, de telles interactions peuvent modifier la concentration du médicament dans l'organisme dès l'administration d'une dose de charge et surtout pendant la phase suivante d'ajustement de la posologie. Une détermination des concentrations sériques est alors particulièrement utile. Si ces interactions se situent au stade de la transformation des médicaments par le foie, il conviendra de se méfier des molécules qui, comme la phénytoïne, sont des substrats du CYP2C.

    Associations contre-indiquées

    + Millepertuis

    Risque de diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité de l'anticonvulsivant.

    + Télaprévir

    Risque de diminution très importante des concentrations de télaprevir.

    Associations déconseillées

    + Aprépitant

    Risque de diminution très importante des concentrations plasmatiques d'aprépitant.

    + Bocéprévir

    Risque de diminution très importante des concentrations plasmatiques de brocéprévir.

    Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique et biologique régulière, notamment en début d'association.

    + Bosentan

    Risque de diminution très importante des concentrations plasmatiques de bosentan.

    + Cimétidine ≥ 800 mg/j :

    Augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne avec possibilité d'apparition des signes habituels de surdosage.

    Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique étroite, dosage des concentrations plasmatiques de phénytoïne et adaptation éventuelle de sa posologie pendant le traitement par la cimétidine et après son arrêt.

    + Cytotoxiques

    Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la seule phénytoïne par le cytotoxique ou bien risque de majoration de la toxicité ou de perte d'efficacité du cytotoxique par augmentation du métabolisme hépatique du cytotoxique par la phénytoïne.

    + Dabigatran

    Diminution des concentrations plasmatiques de dabigatran, avec risque de diminution de l'effet thérapeutique.

    + Disulfirame :

    Augmentation importante et rapide des concentrations plasmatiques de phénytoïne avec signes toxiques (inhibition de son métabolisme).

    Si elle ne peut être évitée, contrôle clinique et contrôle des concentrations plasmatiques pendant le traitement par disulfirame et après son arrêt.

    + Dronédarone

    Diminution importante des concentrations plasmatiques de dronédarone par diminution de son métabolisme, sans modification notable du métabolite actif.

    + Estroprogestatifs contraceptifs

    Diminution de l'efficacité contraceptive, par augmentation du métabolisme hépatique du contraceptif hormonal par l'inducteur.

    Utiliser de préférence une autre méthode contraceptive, en particulier de type mécanique, pendant la durée de l'association et un cycle suivant.

    + Fentanyl

    Diminution des concentrations plasmatiques de fentanyl par augmentation de son métabolisme hépatique par l'anticonvulsivant.

    Préférer un autre morphinique.

    + Inhibiteur des tyrosines kinases

    Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité de l'inhibiteur de tyrosine kinase, par augmentation de son métabolisme par l'inducteur.

    + Ivacaftor

    Diminution importante des concentrations de l'ivacaftor, avec risque de perte d'efficacité.

    + Miansérine

    Risque d'inefficacité de la miansérine.

    + Nimodipine

    Diminution des concentrations plasmatiques de l'antagoniste du calcium par augmentation de son métabolite hépatique.

    Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de l'antagoniste du calcium pendant le traitement par l'inducteur et après son arrêt.

    + Praziquantel

    Diminution très importante des concentrations plasmatiques du praziquantel, avec risque d'échec du traitement, par augmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur.

    + Progestatifs contraceptifs

    Diminution de l'efficacité contraceptive du contraceptif hormonal, par augmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur.

    Utiliser de préférence une autre méthode contraceptive, en particulier de type mécanique, pendant la durée de l'association et un cycle suivant.

    + Ranolazine

    Risque de diminution importante des concentrations de ranolazine.

    + Sertraline

    Risque d'inefficacité de l'antideprésseur.

    + Sulfafurazole

    Augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne jusqu'à des valeurs toxiques (inhibition de son métabolisme).

    Utiliser de préférence une autre classe d'anti-infectieux ; sinon, surveillance clinique étroite, dosage des concentrations de phénytoïne et adaptation éventuelle de sa posologie pendant le traitement par le sulfamide anti-infectieux et après son arrêt.

    + Sulfaméthizol

    Augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne jusqu'à des valeurs toxiques (inhibition de son métabolisme).

    Utiliser de préférence une autre classe d'anti-infectieux ; sinon, surveillance clinique étroite, dosage des concentrations de phénytoïne et adaptation éventuelle de sa posologie pendant le traitement par le sulfamide anti-infectieux et après son arrêt.

    + Sulfaméthoxazole

    Augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne jusqu'à des valeurs toxiques (inhibition de son métabolisme).

    Utiliser de préférence une autre classe d'anti-infectieux ; sinon, surveillance clinique étroite, dosage des concentrations de phénytoïne et adaptation éventuelle de sa posologie pendant le traitement par le sulfamide anti-infectieux et après son arrêt.

    + Télithromycine

    Diminution des concentrations plasmatiques de la télithromycine, avec risque d'échec du traitement anti-infectieux, par augmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur.

    + Ulipristal

    Risque de diminution de l'effet de l'ulipristal, par augmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur.

    Préférer une alternative thérapeutique peu ou pas métabolisée.

    + Vémurafénib

    Risque de diminution des concentrations plasmatiques des immunosuppresseurs, avec pour conséquence risque d'inefficacité.

    + Voriconazole

    Diminution importante des concentrations plasmatiques du voriconazole, avec risque de perte de l'efficacité par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne, d'une part, et par l'augmentation des concentrations plasmatiques de la phénytoïne par diminution de son métabolisme hépatique par le voriconazole, d'autre part.

    Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique étroite, dosage des concentrations plasmatiques de phenytoïne et adaptation éventuelle des posologies pendant l'association et après l'arrêt du voriconazole.

    Associations faisant l'objet de précautions d'emploi

    + Acide valproïque et, par extrapolation, valpromide

    Variation des concentrations plasmatiques de phénytoïne. De plus, risque de diminution des concentrations plasmatiques d'acide valproïque par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne.

    Surveillance clinique, dosages plasmatiques et adaptation éventuelle de la posologie des deux antiépileptiques.

    + Albendazole

    Diminution importante des concentrations plasmatiques de l'albendazole et de son métabolite actif par l'inducteur, avec risque de baisse d'efficacité.

    Surveillance clinique de la réponse et adaptation éventuelle de la posologie de l'albendazole pendant le traitement avec l'inducteur enzymatique et après son arrêt.

    + Amiodarone

    Augmentation des concentrations plasmatiques de la phénytoïne avec signes de surdosage, en particulier neurologiques (diminution du métabolisme hépatique de la phénytoïne).

    Surveillance clinique, contrôle des concentrations plasmatiques de phénytoïne et adaptation éventuelle de sa posologie.

    + Antagonistes de canaux calciques

    Diminution des concentrations plasmatiques de l'antagoniste du calcium par augmentation de son métabolisme hépatique.

    Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de l'antagoniste du calcium pendant le traitement par l'inducteur et après son arrêt.

    + Antiarythmiques classe IA

    Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité de l'anti-arythmique par augmentation de son métabolisme hépatique.

    Surveillance clinique, ECG et contrôle des concentrations plasmatiques, si besoin adaptation de la posologie de l'antiarythmique pendant le traitement par l'inducteur et après son arrêt.

    + Antivitamines K

    Diminution (ou rarement augmentation avec la phénytoïne) de l'effet anticoagulant oral par augmentation de son métabolisme hépatique par l'anticonvulsivant inducteur.

    Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie de l'antivitamine K pendant le traitement par l'anticonvulsivant inducteur et 8 jours après son arrêt.

    + Clopidrogel

    Augmentation des concentrations plasmatiques de la phénytoïne avec signes de surdosage (inhibition de métabolisme de la phénytoïne).

    Surveillance clinique et contrôle des concentrations plasmatiques de phénytoïne.

    + Clozapine

    Risque d'inefficacité du traitement antipsychotique (diminution des concentrations plasmatiques de clozapine par augmentation de son métabolisme hépatique).

    Surveillance clinique et augmentation éventuelle de la posologie de la clozapine durant le traitement par la phénytoïne.

    + Déférasirox

    Risque de diminution des concentrations plasmatiques de déférasirox.

    Surveiller la ferritinémie pendant et après le traitement par l'inducteur enzymatique. Si besoin adaptation de la posologie de déférasirox.

    + Diazépam

    Variations imprévisibles : les concentrations plasmatiques de phénytoïne peuvent être augmentées avec signes mais peuvent aussi diminuer ou rester stables.

    Surveillance clinique et contrôle des concentrations plasmatiques de phénytoïne.

    + Doxycycline

    Diminution des concentrations plasmatiques de la doxycycline par augmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur.

    Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de la doxycycline.

    + Estrogènes non contraceptifs

    Diminution de l'efficacité de l'estrogène.

    Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie du traitement hormonal pendant l'administration de l'anticonvulsivant inducteur et après son arrêt.

    + Felbamate

    Augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne avec risque de surdosage, par inhibition de son métabolisme par le felbamate.

    Surveillance clinique, contrôle des concentrations plasmatiques de phénytoïne et si besoin, adaptation de sa posologie pendant le traitement par le felbamate.

    + Fluconazole

    Augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne pouvant atteindre des valeurs toxiques. Mécanisme invoqué : inhibition du métabolisme hépatique de la phénytoïne.

    Surveillance clinique et biologique étroite.

    + Fluoxétine

    Augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne avec signes de surdosage (inhibition du métabolisme de la phénytoïne).

    Surveillance clinique et contrôle des concentrations plasmatiques de phénytoïne. Adaptation si besoin de la posologie pendant le traitement par l'antidépresseur et après son arrêt.

    + Fluvoxamine

    Augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne avec signes de surdosage (inhibition du métabolisme de la phénytoïne).

    Surveillance clinique et contrôle des concentrations plasmatiques de phénytoïne. Adaptation si besoin de la posologie pendant le traitement par l'antidépresseur et après son arrêt.

    + Folates

    Diminution des concentrations plasmatiques de phénytoïne par augmentation de son métabolisme dont les folates représentent un des cofacteurs.

    Surveillance clinique et contrôle des concentrations plasmatiques de phénytoïne. Adaptation si besoin de la posologie de la phénytoïne pendant la supplémentation folique et après son arrêt.

    + Furosémide

    Diminution de l'effet diurétique pouvant atteindre 50%.

    Utiliser éventuellement des doses plus élevées de furosémide.

    + Glucocorticoïdes

    Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité des corticoïdes par augmentation de leur métabolisme hépatique par l'inducteur: les conséquences sont particulièrement importantes chez les addisoniens et en cas de transplantation.

    Surveillance clinique et biologique ; adaptation de la posologie des corticoïdes pendant le traitement par l'inducteur et après son arrêt.

    + Hormones thyroïdiennes

    Risque d'hypothyroïdie clinique chez les patients hypothyroïdiens, par augmentation du métabolisme de la T3 et de la T4.

    Surveillance des concentrations sériques de T3 et de T4 et adaptation, si besoin, de la posologie des hormones thyroïdiennes pendant le traitement par l'inducteur et après son arrêt.

    + Inhibiteur de protéases boostés (par ritonavir ou autre)

    Risque de baisse de l'efficacité de l'inhibiteur de protéases par augmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur.

    Surveillance clinique et biologique régulière, notamment en début d'association.

    + Isoniazide

    Surdosage en phénytoïne (diminution de son métabolisme).

    Surveillance clinique étroite, dosage des concentrations plasmatiques de phénytoïne. Adaptation si besoin de sa posologie pendant le traitement par l'isoniazide et après son arrêt.

    + Itraconazole

    Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité de l'itraconazole.

    Surveillance clinique. Si possible, dosage plasmatique de l'itraconazole et adaptation éventuellement de la posologie.

    + Ivabradine

    Risque de diminution de l'efficacité de l'ivabradine, par augmentation de son métabolisme par l'inducteur.

    Surveillance clinique et adaptation de la posologie de l'ivabradine pendant l'association et après l'arrêt de l'inducteur.

    + Méthadone

    Diminution des concentrations plasmatiques de méthadone avec risque d'apparitiond'un syndrome de sevrage, par augmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur.

    Augmenter la fréquence des prises de méthadone (2 à 3 fois par jour au lieu d'une fois par jour).

    + Métronidazole

    Diminution des concentrations plasmatiques de métronidazole par augmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur.

    Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de métronidazole pendant le traitement par l'inducteur et après son arrêt.

    + Métyrapone

    Risque de taux négatif du test à la métyrapone, dû à une diminution de ses concentrations plasmatiques, par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne.

    Doubler la dose de la métyrapone.

    + Mexilétine

    Diminution de l'activité antiarythmique, des concentrations plasmatiques et de la demi-vie de la méxilétine (augmentation de son métabolisme hépatique)

    Surveillance clinique, l'ECG et, éventuellement, des concentrations plasmatiques de mexilétine ; s'il y a lieu, adaptation de la posologie de la méxilétine pendant le traitement par la phénytoïne, et après son arrêt.

    + Miconazole

    Augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne pouvant atteindre des valeurs toxiques. Mécanisme invoqué : inhibition du métabolisme hépatique de la phénytoïne.

    Surveillance clinique étroite.

    + Minéralocorticoïdes

    Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité des corticoïdes par augmentation de leur métabolisme hépatique par l'inducteur : les conséquences sont particulièrement importantes chez les addisoniens traités par l'hydrocortisone en cas de transplantation.

    Surveillance clinique et biologique ; adaptation de la posologie des corticoïdes pendant le traitement par l'inducteur et après son arrêt.

    + Montélukast

    Risque de baisse de l'efficacité de montélukast par augmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur.

    Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de l'antiasthmatique pendant le traitement par l'inducteur et après son arrêt.

    + Nelfinavir

    Risque de diminution des concentrations plasmatiques de la phénytoïne par augmentation de son métabolisme hépatique par le nelfinavir.

    Surveillance clinique et biologique. Adaptation éventuelle de la posologie de la phénytoïne pendant le traitement par nelfinavir.

    + Posaconazole

    Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité du posaconazole.

    Surveillance clinique. Si possible, dosages plasmatiques du posaconazole et adaptation éventuelle de sa posologie.

    + Progestatifs non contraceptifs, associés ou non à un estrogène

    Diminution de l'efficacité du progestatif.

    Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie du traitement hormonal pendant l'administration de l'anticonvulsivant inducteur et après son arrêt.

    + Propafénone

    Diminution des concentrations plasmatiques de la propafénone par augmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur.

    Surveillance clinique et ECG. S'il y a lieu, adaptation posologique de la propafénone pendant l'association et après l'arrêt de l'inducteur.

    + Quinine

    Risque de perte de l'efficacité par de la quinine par augmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur.

    Surveillance clinique et adaptation de la posologie de la quinine pendant le traitement par l'inducteur et après son arrêt.

    + Stiripentol

    Augmentation des concentrations plasmatiques de l'anticonvulsivant, avec risque de surdosage, par inhibition de son métabolisme hépatique par le stiripentol.

    Surveillance clinique et dosage plasmatique, lorsque cela est possible, de l'anticonvulsivant associé au stiripentol et adaptation éventuelle de sa posologie.

    + Sucralfate

    Diminution de l'absorption digestive de la phénytoïne.

    Prendre le sucralfate à distance de la phénytoïne (plus de 2 heures, si possible).

    + Théophylline (et, par extrapolation, aminophylline)

    Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité de la théophylline par augmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur.

    Surveillance clinique et, si besoin, de la théophyllinémie. Adaptation éventuelle de la posologie de la théophylline pendant le traitement par l'inducteur et après son arrêt.

    + Tiagabine

    Diminution des concentrations plasmatiques de la tiagabine par augmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur.

    Une augmentation de la posologie de tiagabine peut s'avérer nécessaire en cas d'association à un anticonvulsivant inducteur enzymatique.

    + Ticlopidine

    Augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne avec signes de surdosage (inhibition du métabolisme de la phénytoïne).

    Surveillance clinique et contrôle des concentrations plasmatiques de phénytoïne.

    Associations à prendre en compte

    + Carbamazépine

    Réduction réciproque des concentrations plasmatiques (augmentation du métabolisme sans modification apparente de l'efficacité anticomitiale).

    Prudence dans l'interprétation des concentrations plasmatiques.

    + Midazolam

    Risque de diminution des concentrations plasmatiques du midazolam par l'anticonvulsivant.

    + Phénobarbital, (et par extrapolation primidone)

    1) En cas de traitement antérieur par le phénobarbital ou la primidone et adjonction de phénytoïne, augmentation des concentrations plasmatiques de phénobarbital ou de primidone pouvant entraîner des signes toxiques (inhibition du métabolisme par compétition).

    2) En cas de traitement antérieur par la phénytoïne et adjonction de phénobarbital ou de primidone, variations imprévisibles :

    a) les concentrations plasmatiques de phénytoïne sont le plus souvent diminuées (augmentation du métabolisme) sans que cette diminution affecte défavorablement l'activité anticonvulsivante. A l'arrêt du phénobarbital ou de la primidone, possibilité d'effets toxiques de la phénytoïne ;

    b) il peut arriver que les concentrations de phénytoïne soient augmentées (inhibition du métabolisme par compétition).

    + Procarbazine

    Augmentation des réactions d'hypersensibilité (hyperéosinophilie, rash) par augmentation du métabolisme de la procarbazine par l'inducteur.

    + Rivaroxaban

    Diminution des concentrations plasmatiques de rivaroxaban, avec risque de diminution de l'effet thérapeutique.

    Grossesse

    Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence un effet tératogène de la phénytoïne.

    En clinique :

    Risque lié à l'épilepsie et aux antiépileptiques :

    Tous antiépileptiques confondus, il a été montré que dans la descendance des femmes épileptiques traitées, le taux global de malformations est de 2 à 3 fois supérieur (3% environ) à celui de la population générale : bien que l'on constate une augmentation du nombre d'enfants malformés avec la polythérapie, la part respective des traitements et de la maladie n'a pas réellement été établie. Les malformations les plus souvent rencontrées sont des fentes labiales et des malformations cardiovasculaires.

    Par ailleurs, l'interruption brutale du traitement antiépileptique peut entraîner une aggravation de la maladie préjudiciable à la mère et au fœtus.

    Risque lié à la phénytoïne :

    Dans l'espèce humaine : un syndrome particulier, dont ni la réalité ni la fréquence ne sont clairement établies à l'heure actuelle, a été évoqué pour la prise d'hydantoïnes au premier trimestre : anomalies craniofaciales, hypoplasie des phalanges distales, retard de la croissance intra-utérin, retard psychomoteur.

    En tout état de cause, le risque tératogène lors d'une exposition au premier trimestre, s'il existe, apparaît faible.

    Chez le nouveau-né :

    Les inducteurs enzymatiques ont pu provoquer :

    parfois un syndrome hémorragique survenant dans les 24 premières heures de la vie chez le nouveau-né de mère traitée. Une prévention par la vitamine K1 per os chez la mère le mois précédent l'accouchement et un apport adapté au moment de la naissance chez le nouveau-né semblent efficaces ;

    rarement, des perturbations du métabolisme phosphocalcique et de la minéralisation osseuse, qu'une supplémentation en vitamine D au cours du 3ème trimestre semble pouvoir prévenir.

    Compte tenu de ces données :

    Si la grossesse est envisagée :

    o chez une femme épileptique traitée par la phénytoïne, il ne semble pas légitime de déconseiller une

    conception,

    o elle représente l'occasion de peser à nouveau l'indication du traitement antiépileptique.

    Pendant la grossesse, un traitement antiépileptique efficace par la phénytoïne ne doit pas être interrompu, l'aggravation de la maladie étant préjudiciable à la fois pour la mère et le fœtus. Si possible, la phénytoïne sera prescrite en monothérapie, au moins pendant le début de la grossesse.

    Allaitement

    Il n'existe pas de données concernant le passage dans le lait maternel. En conséquence, par mesure de précaution, il convient d'éviter d'administrer ce médicament chez la femme qui allaite.

    Non modifié*

    Symptômes

    Troubles digestifs, nystagmus, ataxie, dysarthrie, coma, hypotension et mort par défaillance respiratoire et apnée. Le nystagmus apparaît généralement pour des taux plasmatiques de 20 µg/ml; l'ataxie pour des taux plasmatiques de 30 µg/ml et la défaillance respiratoire vers 40 µg/ml. Une détermination des taux sériques est particulièrement utile lorsque l'on suspecte l'existence d'interactions médicamenteuses.

    Traitement

    L'évacuation du toxique par hémodialyse peut être envisagée. Le traitement est symptomatique.

    Phénytoïne sodique ..................................................................................................................... 250,00 mg

    Pour un flacon.

    Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

    Solution injectable.

    ANTIEPILEPTIQUES, Code ATC: N03AB02.

    La phénytoïne est un anticonvulsivant.

    La phénytoïne diminue l'automatisme sans altérer la vitesse de conduction. Elle raccourcit les périodes réfractaires.

    La demie-vie plasmatique de la phénytoïne après injection intraveineuse se situe entre 10 et 15 heures. Une bonne efficacité thérapeutique sans effet toxique est obtenue pour des concentrations plasmatiques de 10 à 20 µg/ml.

    Le produit est transformé au niveau du foie. Le métabolisme étant saturable, un accroissement modéré de la posologie peut entraîner une augmentation importante des concentrations circulantes par réduction de la vitesse d'élimination. Les métabolites sont sécrétés par la bile, sont réabsorbés et éliminés par voie urinaire sous forme de métabolites principalement le 5 - (p-hydroxyphenyl) 5-phényl hydantoïne.

    La DL 50 par voie IV chez la souris est de 90 mg/kg. Par voie orale la DL 50 chez la souris se situe vers 490 mg/kg.

    Propylène glycol, alcool, hydroxyde de sodium, eau pour préparations injectables.

    Du fait du risque de précipitation, le DILANTIN injectable ne peut être dilué que dans une solution isotonique de chlorure de sodium. Un autre site d'injection sera utilisé pour administrer tout autre produit nécessaire pour le traitement.

    Avant ouverture: 3 ans.

    Après ouverture, après dilution: le produit doit être utilisé immédiatement.

    6.4. Précautions particulières de conservation  

    A conserver à une température comprise entre 15°C et 30°C.

    5 ml en flacon (verre); boîte de 10.

    5 ml en flacon (verre); boîte de 25.

    S'assurer que la solution est limpide. Si la solution a été conservée au réfrigérateur, le dépôt qui s'est formé disparaît après retour à la température normale.

    Sans objet.

    Sans objet.

    Signaler une anomalie