DACOGEN 50 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion

Décitabine

Poudre

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1 flacon(s) en verre libre NR
* Tarif hors honoraire.
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Résumé des caractéristiques du produit

Dacogen est indiqué pour le traitement des patient s adultes âgés de 65 ans et plus atteints d'une
leucémie aiguë myéloïde (LAM) selon la classifi cation de l'Organisation Mondiale de la Santé
(OMS), nouvellement diagnostiquée, de novo ou secondaire, et non candidats à une chimiothérapie
d'induction standard.

L'administration de Dacogen doit être instaurée s ous la surveillance d'un médecin expérimenté dans
l'utilisation d'agents chimiothérapeutiques.

Posologie

Lors d'un cycle de traitement, Dacogen est administ ré à la dose de 20 mg/m² de surface corporelle par
perfusion intraveineuse d'1 heure répétée quotidiennement pendant 5 jours consécutifs (c'est-à-dire,
un total de 5 doses par cycle de traitement). La do se quotidienne totale ne doit pas excéder 20 mg/m²
et la dose totale par cycle de traitement ne do it pas excéder 100 mg/m². En cas d'oubli d'une dose, le
traitement devra être repris dès que possible. Le cy cle doit être répété toutes les 4 semaines en fonction
de la réponse clinique du patient et de la toxicité observée. Il est recommandé que les patients soient
traités par un minimum de 4 cycles ; toutefois, l'ob tention d'une rémission complète ou partielle peut
prendre plus de 4 cycles. Le traitement peut être poursuivi aussi longtemps que le patient montre une
réponse, un bénéfice ou présente une maladie stable, c'est-à-dire sans progression manifeste.

Si après 4 cycles, les valeurs hématologiques du patient (telles que numération plaquettaire ou
numération des polynucléaires neutrophiles), ne sont pas revenues aux valeurs avant traitement ou si la
maladie progresse (augmentation du nombre de bl astes périphériques ou augmentation du nombre de
blastes dans la moelle osseuse), le patient peut être considéré comme étant non-répondeur et d'autres
options thérapeutiques alternatives à Dacogen devront être envisagées.

Une prémédication pour prévenir les nausées et les vomissements n'est pas recommandée de manière
systématique mais peut être administrée si besoin.

Prise en charge de la myélosuppressi on et des complications associées
La myélosuppression et les événements indésirables liés à l\ a myélosuppression (thrombocytopénie,
anémie, neutropénie, et neutropénie fébrile) sont fré quents chez les patients atteints de LAM, traités ou
non. Les complications de la myélosuppression incluent infections et saignements. Le médecin traitant
pourra décider de retarder le traitement si le patient présente des complications liées à une
myélosuppression, telles que celles décrites ci-après :

- Neutropénie fébrile (température ? 38,5°C et numération des polynucléaires neutrophiles
< 1000/µL)
- Infection virale, bactérienne ou fongique active (c'est-à-dire, nécessitant des anti-infectieux
intraveineux ou un traitement symptomatique important)
- Hémorragie (gastro-intestinale, génito-urina ire, pulmonaire avec un nombre de plaquettes
< 25 000/µL ou toute hémorragie du système nerveux central)

Le traitement par Dacogen pourra êt re repris une fois que ces affections se seront améliorées ou auront
été stabilisées par un traitement adéquat (traitement anti-infectieux, transfusions, ou facteurs de
croissance).

Dans les études cliniques, approximativement un tie rs des patients ayant reçu Dacogen ont nécessité
un report de dose. Une diminution de la dose n'est pas recommandée.

Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité de Dacogen chez les enfa nts âgés de moins de 18 ans n'ont pas encore été
établies. Aucune donnée n'est disponible.

Insuffisance hépatique
Aucune étude n'a été conduite chez les patients insu ffisants hépatiques. Le besoin d'une adaptation de
la dose chez les patients présentant une insuffisance hépatique n'a pas été évalué. Si la fonction
hépatique s'aggrave, les patients devront être ét roitement surveillés (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Insuffisance rénale
Aucune étude n'a été conduite chez les patients insu ffisants rénaux. Le besoin d'une adaptation de la
dose chez les patients présentant une insuffisance rénale n'a pas été évalué (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Mode d'administration

Dacogen est administré par perfusion intraveineuse. Un cathéter veineux central n'est pas requis. Pour
les instructions concernant la reconstitution et la dilution du médicament avant administration, voir la
rubrique 6.6.

Hypersensibilité à la décitabine ou à l'un des excipients mentionnés en rubrique 6.1.

Allaitement (voir rubrique 4.6).

Myélosuppression

La myélosuppression et ses complications, incluant infections et saignements, survenant chez les
patients atteints de LAM peuvent être exacerbées pa r le traitement par Dacogen. Dans les études
cliniques, la majorité des patients avait une myélosuppression de Grade 3/4 à l'inclusion. Chez les
patients avec des anomalies de Grade 2 à l'inclus ion, une aggravation de la myélosuppression a été

observée chez la plupart des patients et plus fréquemment que chez les patients ayant des anomalies de
Grade 1 ou 0 à l'inclusion.
La myélosuppression provoquée par D acogen est réversible. Une numération de la formule sanguine et
des plaquettes doit être régulièrement effectuée, en f onction de l'état clinique et avant chaque cycle de
traitement. En présence d'une myélosuppression ou de ses complications, le traitement par Dacogen
pourra être interrompu ou des mesures symptomatiques mises en place (voir rubriques 4.2 et 4.8).

Insuffisance hépatique

L'utilisation de Dacogen chez les patients insuffisants hépatiques n'a pas été établie. La prudence est
recommandée lors de l'administration de Dacogen à des patients ayant une insuffisance hépatique. Ces
patients doivent être étroitement surveillés (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Insuffisance rénale

L'utilisation de Dacogen chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère n'a pas été étudiée. La
prudence est recommandée lors de l'administration de Dacogen à des patients ayant une insuffisance
rénale sévère (Clairance de la créatinine [ClCr] < 30 ml/min). Ces patients doivent être étroitement
surveillés (voir rubrique 4.2).

Maladie cardiaque

Les patients ayant des antécédents d'insuffisan ce cardiaque congestive sévère ou une maladie
cardiaque cliniquement instable ont été exclus des essais cliniques et par conséquent, la sécurité et
l'efficacité de Dacogen chez ces patients n'ont pas été établies.

Excipients

Ce médicament contient 0,5 mmol de potassium pa r flacon. Après reconstitution et dilution de la
solution pour perfusion intraveineuse, ce médicament contient, en fonction du liquide de perfusion
utilisé pour la dilution, entre 1 et 10 mmol de pot assium par dose. A prendre en compte chez les
patients insuffisants rénaux ou chez les patients cont rôlant leur apport alimentaire en potassium.

Ce médicament contient 0,29 mmol de sodium par flacon. Après reconstitution et dilution de la
solution pour perfusion intraveineuse, ce médicament contient, en fonction du liquide de perfusion
utilisé pour la dilution, entre 0,6 et 6 mmol de sodi um par dose. A prendre en compte chez les patients
contrôlant leur apport alimentaire en sodium.

Résumé du profil de tolérance

Les effets indésirables les plus fréquents (? 35%) rapportés pendant le traitement par Dacogen sont :
pyrexie, anémie et thrombocytopénie.

Les effets indésirables de Grade 3/4 les plus fréquents ( ? 20%) ont inclus : pneumonie,
thrombocytopénie, neutropénie, neutropénie fébrile et anémie.

Dans les études cliniques, 30% des patients traités par Dacogen et 25% des patients traités dans le bras
comparateur ont eu des effets indésirables avec une issue fatale pendant le traitement ou dans les 30
jours après la dernière dose de médicament expérimental.

Dans le bras Dacogen, il y avait une plus grande incidence d'arrêt de traitement lié à des effets
indésirables chez les femmes que chez les hommes (43% versus 32%).

Tableau listant les effets indésirables

Les effets indésirables rapportés chez 293 patients atteints de LAM traités par Dacogen sont résumés
dans le Tableau 1. Le tableau ci-après reflète les données issues d'études cliniques conduites dans les
LAM. Les effets indésirables sont présentés par catégorie de fréquence. Les catégories de fréquence

sont définies comme suit: très fréquent (? 1/10), fréquent ( ? 1/100 à < 1/10), peu fréquent ( ? 1/1 000 à
< 1/100), rare ( ?1/10 000 à 1<1 000), très rare (<1/10 000).

Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effe ts indésirables sont présentés par ordre décroissant
de gravité.

Tableau 1 : Effets indésirables identifiés avec Dacogen
Classe de Systèmes d'Organes Fréquence
(tous grades) Effet indésirable Fréquence
Tous
gradesa
(%) Grades 3-4
a
(%)
Infections et
infestations Très fréquent
pneumonie* 24 20
infection des voies
urinaires* 15 7
Fréquent choc septique*
6 4
septicémie* 9 8
sinusite 3 1
Affections
hématologiques et du
système lymphatique Très fréquent
neutropénie fébrile* 34 32
neutropénie* 32 30
thrombocytopénie b* 41 38
anémie 38 31
leucopénie 20 18
Peu fréquent pancytopénie* <1 <1
Affections du système
immunitaire Fréquent hypersensibilité incluant
réaction anaphylactiquec 1 <1
Affections du système
nerveux Très fréquent
céphalée 16 1
Affections respiratoires,
thoraciques et
médiastinales Très fréquent
epistaxis 14 2
Affections gastro-
intestinales Très fréquent
diarrhées 31 2
vomissements 18 1
nausées 33 <1
Fréquent stomatite 7 1
Affections de la peau et
du tissu sous-cutané Peu fréquent
dermatose aiguë fébrile
neutrophilique (syndrome
de Sweet) <1 NA
Troubles généraux et
anomalies au site
d'administration Très fréquent
pyrexie 48 9
a Grades les plus sévères selon la classification "National Cancer Institute Common Terminology Criteria for
Adverse Events"
b Incluant une hémorragie associée à une thrombocytopénie, y compris des cas d'issue fatale c Incluant les « preferred terms » hy persensibilité, hypersensibilité au mé dicament, réaction anaphylactique,
choc anaphylactique, réaction anaphylactoïde, choc anaphylactoïde
*Inclut les événements avec une issue fatale
NA=Non applicable

Description d'effets indésirables particuliers

Effets indésirables hématologiques
Les effets indésirables hématologiques les plus fréquemment rapportés associés à un traitement par
Dacogen ont inclus : neutropénie fébrile, thromboc ytopénie, neutropénie, anémie et leucopénie.

Des effets indésirables graves liés à une infection tels que choc septique, septicémie et pneumonie ont
été rapportés chez des patients recevant Dacogen.

Des effets indésirables graves liés à un saignement, dont certains ont conduit à un décès, tels
qu'hémorragie du système nerveux central (SNC) (2 %) et hémorragie gastro-intestinale (GI) (2 %),
dans un contexte de thrombocytopénie sévère, ont été rapportés chez des patients recevant Dacogen.

Les effets indésirables hématologiques doivent être pris en charge par une surveillance systématique
de la numération de la formule sanguine et une administration précoce de traitements symptomatiques
au besoin. Les traitements symptomatiques inclue nt, administration d'antibiotiques prophylactiques
et/ou de facteurs de croissance (par ex. G-CSF) pour une neutropénie et des transfusions pour une
anémie ou une thrombocytopénie conformément a ux recommandations institutionnelles. Pour les
situations où l'administration de la décitabi ne doit être retardée, voir rubrique 4.2.

Aucune étude formelle d'interaction clinique médicamenteuse n'a été réalisée avec la décitabine.

Il existe une interaction médicamenteuse poten tielle avec d'autres agents également activés par
phosphorylation séquentielle (via les activités de phosphokinases intracellulaires) et/ou métabolisés
par les enzymes impliquées dans l'inactivation de la décitabine (telles que la cytidine désaminase). Par
conséquent, la prudence est recommandée si ces médicaments sont associés à Dacogen.

Impact des médicaments co-administrés sur la décitabine

Des interactions métaboliques liées au cytochro me (CYP) 450 ne sont pas attendues car le
métabolisme de la décitabine n'est pas médié pa r ce système mais par une désamination oxydative.

Impact de la décitabine sur les médicaments co-administrés

En raison de sa faible liaison in vitro aux protéines plasmatiques (< 1%), il est peu probable que la
décitabine déplace les médicaments co-administrés de leur liaison aux protéines plasmatiques. La
décitabine s'est montrée être in vitro un faible inhibiteur du transport par la P-gp ; par conséquent, il
n'est pas non plus attendu que la décitabine affect e le transport par la P-gp des médicaments co-
administrés (voir rubrique 5.2).

Contraception chez les hommes et les femmes

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes contraceptives efficaces et éviter de
devenir enceinte lorsqu'elles sont traitées par Dac ogen. La période de temps après un traitement par
Dacogen où il n'y a pas de risque de devenir en ceinte est inconnue. Les hommes doivent utiliser des
méthodes contraceptives efficaces et ne doivent p as concevoir d'enfant lors du traitement par
Dacogen, et dans les 3 mois suivant la fin du traitement (voir rubrique 5.3).

L'utilisation de Dacogen avec les cont raceptifs hormonaux n'a pas été étudiée.

Grossesse

Il n'existe pas de données suffisamment pertinent es concernant l'utilisation de Dacogen chez les
femmes enceintes. Des études ont mis en évidence que la décitabine est tératogène chez les rats et les
souris (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel ch ez l'Homme est inconnu. Sur la base des résultats des
études animales et de son mécanisme d'action, Dacogen ne doit pas être utilisé pendant la grossesse et
chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception efficace. Si Dacogen est utilisé
pendant la grossesse, ou si une patiente devient encei nte alors qu'elle reçoit ce médicament, la patiente
devra être informée des risques potentiels pour le foetus.

Allaitement

On ignore si la décitabine ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Dacogen est contre-
indiqué pendant l'allaitement ; par conséquent, si un traitement par Dacogen est requis, l'allaitement
devra être interrompu (voir rubrique 4.3).

Fécondité

Aucune donnée chez l'Homme concernant l'effet de la décitabine sur la fécondité n'est disponible.
Dans les études non cliniques chez l'animal, la décitabine altère la fécondité des mâles et est
mutagène. En raison d'une possible infertilité comme conséquence d'un traitement par Dacogen, les
hommes doivent se renseigner sur la conservation de leur sperme et les femmes en âge de procréer
doivent se renseigner sur la cryoconservation de leurs ovocytes avant toute initiation d'un traitement
par Dacogen.

Dacogen peut avoir une influence modérée sur l'ap titude à conduire des véhicules et à utiliser des
machines. Les patients doivent être informés qu'ils pe uvent avoir des effets indésirables tels qu'une
anémie pendant le traitement. Pa r conséquent, la prudence est reco mmandée lors de la conduite de
véhicules ou l'utilisation de machines.

Il n'y a pas d'expérience réelle d'un surdosage ch ez l'Homme ni d'antidote spécifique. Cependant, les
données des premières études cliniques publiées dans la littérature, à des doses plus de 20 fois
supérieures à la dose thérapeutique actuelle, ont rapporté une myélosuppression augmentée, incluant
neutropénie et thrombocytopénie prolongées. Il est probable que la toxicité se manifeste par des
exacerbations des effets indésirables, principale ment de la myélosuppression. Le traitement du
surdosage doit être symptomatique.

Dacogen 50 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion.

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque flacon de poudre contient 50 mg de décitabine.

Après reconstitution dans 10 ml d'eau pour préparations injectables, chaque ml de solution à diluer
contient 5 mg de décitabine.

Excipients à effet notoire : Chaque flacon con tient 0,5 mmol de potassium (E340) et 0,29 mmol de
sodium (E524).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

Poudre pour solution à diluer pour perfusion (poudre pour perfusion).

Poudre lyophilisée blanche à presque blanche.

Classe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiqu es, antimétabolites, analogues de la pyrimidine;
Code ATC : L01BC08

Mécanisme d'action

La décitabine (5-aza-2'-désoxycytidine) est un an alogue du désoxynucléotide cytidine qui, à faibles
doses, inhibe sélectivement les méthyltransférases de l'ADN, entraînant une hypométhylation du
promoteur du gène qui peut résulter en une r éactivation des gènes suppresseurs de tumeur, une
induction de la différentiation cellulaire ou une sén escence cellulaire suivie d'une mort cellulaire
programmée.

Expérience clinique

L'utilisation de Dacogen a été étudiée dans une ét ude ouverte, randomisée, multicentrique de Phase III
(DACO-016) chez des sujets atteints d'une LAM selon la classification de l'OMS, nouvellement
diagnostiquée, de novo ou secondaire. Dacogen (n = 242) a été comparé à un choix thérapeutique (CT,
n = 243) qui consistait au choix du patient, sur les conseils du médecin, entre des soins palliatifs seuls
(n = 28 ; 11,5 %) ou 20 mg/m² de cytarabine par voie sous-cutanée, une fois par jour, pendant 10 jours
consécutifs répétés toutes les 4 semaines (n = 215 ; 88,5%). Dacogen était administré par perfusion
intraveineuse d'1 heure à la dose de 20 mg/m², une fois par jour, pendant 5 jours consécutifs répétée
toutes les 4 semaines.

Les sujets qui étaient considérés comme candidats à une chimiothérapie d'induction standard n'ont pas
été inclus dans l'étude, comme le montre les caractéristiques d'inclusion suivantes. L'âge médian de la
population en intention de traiter (ITT) était de 73 ans (intervalle de 64 à 91 ans). Trente-six pour cent
des sujets présentaient un profil cytogénétique de ma uvais pronostic à l'inclusion. Les sujets restants
présentaient un profil cytogénétique de pronostic intermédiaire. Les patients ayant un profil
cytogénétique de bon pronostic n'ont pas été inclus dans l'étude. Vingt-cinq pourcent des sujets avait
un indice de performance ECOG ? 2. Quatre-vingt un pourcent des sujets avait des co-morbidités
significatives (telles que infection, insuffisance cardiaque, insuffisance pulmonaire). Le nombre de

patients traités avec Dacogen par groupe ethnique était de 209 pour les blancs (86,4%) et 33 pour les
asiatiques (13,6%).

Le critère d'évaluation principal de l'étude était la survie globale. Le critère d'évaluation secondaire
était le taux de rémission complè te évalué par une revue d'experts indépendants. La survie sans
progression et la survie sans événement étai ent des critères d'évaluation tertiaires.

La survie globale médiane dans la population en inte ntion de traiter était de 7,7 mois pour les sujets
traités par Dacogen comparé à 5,0 mois pour les suje ts du bras CT (risque relatif : 0,85 ; IC à 95 % :
0,69 - 1,04 ; p = 0,1079). La différence n'a pas atteint de significativité statistique, toutefois, il y avait
une tendance à l'amélioration de la survie avec une réduction de 15 % du risque de mortalité chez les
sujets du bras Dacogen (Figure 1). Après censure de l'impact des traitements ultérieurs ayant pu
modifier la maladie (à savoir, une chimiothérapie d'induction ou un agent hypométhylant) l'analyse de
la survie globale a montré une réduction de 20 % du risque de mortalité chez les sujets du bras
Dacogen [RR = 0,80 (IC à 95 % : 0,64 - 0,99) ; valeur de p = 0,0437].

Figure 1. Survie globale (population en intention de traiter)
8

Lors d'une analyse avec 1 année supplémentaire de données matures de survie, l'effet de Dacogen sur
la survie globale a démontré une amélioration clin ique comparé au bras CT (7,7 mois vs 5,0 mois
respectivement, risque relatif = 0,82 ; IC à 95 % : 0,68 - 0,99, valeur nominale de p = 0,0373 ; Figure
2).
Temps (Mois)
0
6 12
1824 30
100
36
0
20 40 60
80
Médiane N
IC à 95%
Décès (%)
DACOGEN 7.7
242 (6,2- 9,2)
197 (81)
Total CT 5.0
243 (4,3- 6,3)
199 (82)
0,85 (0,69- 1,04)
RR (IC à 95%):
Pourcentage de sujets vivants
0,1079
Valeur de p log-rank:
Nb de sujets à risque
DACOGEN 242 137 652812 1 0
Total TC 243 107 5519 74 0

Figure 2. Analyse des données matures de survie globale (population en intention de traiter)
9

Sur la base de l'analyse initiale de la population en intention de traiter, une différence statistiquement
significative du taux de rémission complète (RC + RCp) a été obtenue en faveur des sujets du bras
Dacogen, 17,8 % (43/242) comparé au bras CT, 7,8 % (19/243) ; différence entre les traitements de
9,9 % (IC à 95 % : 4,07 - 15,83); p = 0,0011. Le dé lai médian pour obtenir la meilleure réponse et la
durée médiane de la meilleure réponse chez les patients ayant obtenu une RC ou une RCp étaient de
4,3 mois et 8,3 mois respectivement. La survie sans progression était significativement plus longue
pour les sujets du bras Dacogen, 3,7 mois (IC à 95 % : 2,7 - 4,6) comparé aux sujets du bras CT,
2,1 mois (IC à 95 % : 1,9 - 3,1) ; risque relatif: 0,75 (IC à 95 % : 0,62 - 0,91) ; p = 0,0031. Ces
résultats ainsi que les autres critères d'éval uation sont indiqués dans le Tableau 2.

Tableau 2 : Autres critères d'évaluation de l'e fficacité de l'étude DACO-016 (population ITT)
Résultats Dacogen
n = 242 CT (groupe combiné)
n = 243 valeur de p
RC + RCp 43 (17,8%) 19 (7,8%) 0,0011
OR = 2,5
(1,40 - 4,78)b
RC 38 (15,7%) 18 (7,4%) -
SSEa 3,5
(2,5 - 4,1)b 2,1
(1,9 - 2,8)b 0,0025
RR = 0,75
(0,62 - 0,90)b
SSPa 3,7 (2,7 - 4,6)b 2,1
(1,9 - 3,1)b 0,0031
RR = 0,75
(0,62 - 0,91)b
RC = rémission complète; RCp= rémission complète avec récupération partielle des plaquettes; SSE = survie
sans évènement; SSP = survie sans progression; OR = odds ratio; RR = risque relatif
- = non évaluable
a rapportée en nombre médian de mois b intervalle de confiance à 95%

Temps (Mois)
0 6 12 18 2430 3642
100
48
0
20 40 60 80
N Décès (%) MédianeIC à 95%
(6,2- 9,2) DACOGEN 242219 (90) 7.7
(4,3- 6,3) Total CT 243227 (93) 5.0
Pourcenttage de sujets vivants

RR (IC à 95%):
0,82 (0,68- 0,99)
Valeur de p log-rank: 0,0373
Nb de sujets à risque DACOGEN242 137 7850 2811 2 0 0
Total TC 243 107 6835 2010 42 0

La survie globale et les taux de rémission complète dans des sous-groupes pré-spécifiés de maladie (à
savoir, pronostic du profil cytogénétique, score ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group), âge,
type de LAM et numération de blastes dans la moe lle osseuse à l'inclusion) étaient cohérents avec les
résultats de la population globale de l'étude.

Les sujets traités par Dacogen (11%, 24/223) ont présenté une aggravation de l'hyperglycémie
comparés aux sujets du bras CT (6%, 13/212).

L'utilisation de Dacogen comme traitement initial a également été évaluée dans une étude ouverte, à
bras unique, de Phase II (DACO-017) chez 55 sujets de > 60 ans atteints de LAM selon la
classification de l'OMS. Le critère d'évaluation prin cipal était le taux de rémission complète (RC)
évalué par une revue d'experts indépendants. Le critère d'évaluation secondaire de l'étude était la
survie globale. Dacogen était administré par perfusion intraveineuse d'1 heure à la dose de 20 mg/m²
une fois par jour pendant 5 jours consécutifs répétée toutes les 4 semaines. Dans l'analyse en intention
de traiter, un taux de RC de 23,6 % (IC à 95 % : 13,2 - 37) a été observé chez 13/55 des sujets traités
par Dacogen. Le délai médian pour obtenir une RC était de 4,1 mois, et la durée médiane de la RC
était de 18,2 mois. La survie globale médiane de la population en intention de traiter était de 7,6 mois
(IC à 95 % : 5,7 - 11,5).

L'efficacité et la sécurité de Dacogen n'ont pas été évaluées chez les patients atteints d'une leucémie
aiguë promyélocytaire ou d'une leucémie du SNC.

Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études
réalisées avec Dacogen dans un ou plusieurs sous-groupes de population pédiatrique pour le traitement
de la leucémie aiguë myéloïde. Vo ir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique.

Les paramètres pharmacocinétiques (PK) de populatio n de la décitabine ont été poolés à partir de
3 études cliniques conduites chez 45 patients atteints d'une LAM ou d'un syndrome myélodysplasique
(SMD) ayant reçu le schéma d'administration de 5 jour s. Dans chaque étude, la PK de la décitabine a
été évaluée au cinquième jour du premier cycle de traitement.

Distribution

La pharmacocinétique de la décitabine après admini stration intraveineuse par perfusion d'1 heure a été
décrite par un modèle linéaire bicompartimental, caractérisé par une élimination rapide du médicament
du compartiment central et par une distribution relativement lente depuis le compartiment
périphérique. Pour un patient typique (poids de 70 kg / surface corporelle de 1,73 m²), les paramètres
pharmacocinétiques de la décitabine sont listés dans le Tableau 3 ci-après.

Table 3: Résumé de l'analyse PK de population pour un patient typique recevant des perfusions quotidiennes d'1 heure de Dacogen 20 mg/m
2 pendant 5 jours toutes les 4 semaines

Paramètre
a Valeur prédite IC à 95 %
Cmax (ng/ml) 107 88,5 - 129
ASCcum (ng.h/ml) 580 480 - 695
t
1/2 (min) 68,2 54,2 oe 79,6
Vd
ss (L) 116 84,1 oe 153
CL (L/h) 298 249 - 359
aLa dose totale par cycle était de 100 mg/m²

La décitabine montre une PK linéaire. Après une pe rfusion intraveineuse, les concentrations à l'état
d'équilibre sont atteintes dans la demi-heure. Sur la base d'un modèle de simulation, les paramètres PK
étaient indépendants du temps (c'est-à-dire, qu'ils n' ont pas changé d'un cycle à l'autre) et aucune

accumulation n'a été observée avec ce schéma posologique. La liaison de la décitabine aux protéines
plasmatiques est négligeable (< 1 %). Le Vd
ss de la décitabine chez les patients atteints de cancer est
grand ce qui indique une distribution du médicament dans les tissus périphériques. Il n'y a pas de
preuve d'influence de l'âge, de la clairance de la créatinine, de la bilirubine totale, ou de la maladie.

Biotransformation

Dans les cellules, la décitabine est activée par une phosphorylation séquentielle via des activités de
phosphokinase en triphosphate correspondant, lequel est ensuite incorporé par l'ADN polymérase. Les
données du métabolisme in vitro et les résultats de l'étude humaine du bilan de masse ont indiqué que
le système du cytochrome P450 n'est pas impliqué dans le métabolisme de la décitabine. La voie
principale du métabolisme est probablement une désa mination par la cytidine désaminase dans le foie,
les reins, l'épithélium intestinal et le sang. L es résultats de l'étude humaine du bilan de masse ont
montré que la décitabine inchangée dans le plas ma représentait environ 2,4 % de la radioactivité
plasmatique totale. Les métabolites circulants majeurs ne sont pas attendus comme étant
pharmacologiquement actifs. La présence de ces mé tabolites dans l'urine ainsi que la clairance
corporelle totale élevée et la faible excrétion urinaire du médicament inchangé ( ? 4% de la dose)
indiquent que la décitabine est sensiblement métabolisée in vivo. Les études in vitro montrent que la
décitabine n'inhibe ni n'induit les enzymes du CYP450, et ce jusqu'à plus de 20 fois la concentration
plasmatique thérapeutique maximale (C
max) observée. De ce fait, des interactions médicamenteuses
métaboliques liées au CYP ne sont pas attendues, et il est peu probable que la décitabine interagisse
avec les agents métabolisés par ces voies. En outre, les données in vitro montrent que la décitabine est
un substrat médiocre de la P-gp.

Elimination

La clairance plasmatique moyenne après administra tion intraveineuse chez des sujets atteints de
cancer était > 200 L/h, avec une variabilité inter-indi viduelle modérée (Coefficient de Variation [CV]
d'environ 50 %). L'excrétion du médicament incha ngé apparait ne jouer qu'un rôle mineur dans
l'élimination de la décitabine.

Les résultats de l'étude du bilan de masse avec la
14C-décitabine radioactive chez des patients atteints
de cancer ont montré que 90 % de la dose de décita bine administrée (4 % sous forme de médicament
inchangé) est excrété dans les urines.

Informations supplémentaires su r les populations particulières

Les effets d'une insuffisance rénale ou hépatique, du sexe, de l'âge ou de l'ethnie sur la
pharmacocinétique de la décitabine n'ont pas été formellement étudiés. Les informations concernant
les populations particulières proviennent des données pharmacocinétiques des 3 études évoquées ci-
dessus, et d'une étude de Phase I conduite chez des sujets atteints de SMD, (N = 14 ; 15 mg/m² x
3 heures répété toutes les 8h x 3 jours).

Sujet âgé
L'analyse pharmacocinétique de population a montré que la pharmacocinétique de la décitabine n'est
pas dépendante de l'âge (intervalle étudié : 40 à 87 ans ; médiane : 70 ans).

Sexe
L'analyse pharmacocinétique de population de la déci tabine n'a pas montré de différence cliniquement
significative entre les hommes et les femmes.

Ethnie
La majorité des patients étudiés étaient caucasiens. Toutefois, l'analyse pharmacocinétique de
population de la décitabine a indiqué que l'ethnie n'avait pas d'effet appare nt sur l'exposition à la
décitabine.

Insuffisance hépatique
La PK de la décitabine n'a pas été formellement étudiée chez les patients ayant une insuffisance
hépatique. Les résultats d'une étude humaine du bilan de masse et les expériences in vitro mentionnés
ci-dessus ont indiqué qu'il est peu probable que les enzymes CYP soient impliquées dans le

métabolisme de la décitabine. En outre, les données limitées de l'analyse PK de population n'ont
indiqué aucune dépendance significative des paramètres PK sur la concentration en bilirubine totale en
dépit d'un large intervalle de bilirubinémies totales. De ce fait, il est peu probable que l'exposition à la
décitabine soit affectée chez les patients présenta nt une insuffisance de la fonction hépatique.

Insuffisance rénale
La PK de la décitabine n'a pas été formellement étudiée chez les patients ayant une insuffisance rénale.
L'analyse PK de population des données limitées de la décitabine n'a indiqué aucune dépendance
significative des paramètres PK sur la clairance de la créatinine normalisée, indicateur de la fonction
rénale. De ce fait, il est peu probable que l'expos ition à la décitabine soit affectée chez les patients
présentant une insuffisance de la fonction rénale.

Les études formelles de cancérogénèse n'ont pas été r éalisées avec la décitabine. Les éléments de la
littérature indiquent que la décitabine a un pot entiel cancérogène. Les données disponibles issues des
études in vitro et in vivo apportent des preuves suffisantes d'un po tentiel génotoxique de la décitabine.
Les données issues de la littérature indiquent égalemen t que la décitabine a des effets indésirables sur
tous les stades du cycle reproducteur, incluant la fécondité, le développeme nt embryo-foetal et le
développement post-natal. Des études de toxicité à doses répétées et à cycles multiples chez les rats et
les lapins ont indiqué que la toxicité principale était la myélosuppression, incluant des effets sur la
moelle osseuse, réversible à l'arrêt du traitement . Une toxicité gastro-intestinale a également été
observée ainsi qu'une atrophie testiculaire chez les mâles, n'ayant pas été réversible au cours des
périodes de récupération programmées. L'administ ration de la décitabine à des rats nouveau-
nés/juvéniles a montré un profil de toxicité généra le comparable à celui des rats plus âgés. Le
développement neuro-comportemental et les capacités de reproduction n'ont pas été affectés chez des
rats nouveau-nés/juvéniles traités à des nivea ux de doses induisant une myélosuppression. Voir
rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique.

Phosphate monopotassique (E340)
Hydroxyde de sodium (E524)
Acide chlorhydrique (pour l'ajustement du pH)

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'au tres médicaments à l'exception de ceux mentionnés
dans la rubrique 6.6.

Flacon non ouvert

3 ans.

Solution reconstituée et diluée

La solution reconstituée (dans 10 ml d'eau pour préparations injectables) doit être diluée dans les
15 minutes suivant la reconstitution en utilisant des liquides de perfusion. La solution diluée pour
perfusion intraveineuse ainsi préparée peut être conservée à température ambiante (20°C-25°C)
jusqu'à 2 heures au maximum avant l'administration.

Si l'administration de la solution diluée pour perfu sion intraveineuse ne doit pas débuter dans les 2
heures, la solution reconstituée doit être diluée dans les 15 minutes suivant la reconstitution en
utilisant des liquides de perfusion préalablement refroidis (2°C-8°C). Cette solution diluée pour

perfusion intraveineuse ainsi préparée doit être conservée au réfrigérateur à 2°C-8°C jusqu'à 7 heures
au maximum, et peut être ensuite conservée à te mpérature ambiante (20°C-25°C) jusqu'à 2 heures au
maximum avant l'administration.

D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé dans la période de temps recommandée
ci-dessus. Il est de la responsabilité de l'utilisateur de suivre les temps et conditions de conservation
recommandés et de s'assurer que la reconstitutio n a eu lieu dans des conditions aseptiques.
septicémie* 9 8
sinusite 3 1
Affections
hématologiques et du
système lymphatique Très fréquent
neutropénie fébrile* 34 32
neutropénie* 32 30
thrombocytopénie b* 41 38
anémie 38 31
leucopénie 20 18
Peu fréquent pancytopénie* <1 <1
Affections du système
immunitaire Fréquent hypersensibilité incluant
réaction anaphylactiquec 1 <1
Affections du système
nerveux Très fréquent
céphalée 16 1
Affections respiratoires,
thoraciques et
médiastinales Très fréquent
epistaxis 14 2
Affections gastro-
intestinales Très fréquent
diarrhées 31 2
vomissements 18 1
nausées 33 <1
Fréquent stomatite 7 1
Affections de la peau et
du tissu sous-cutané Peu fréquent
dermatose aiguë fébrile
neutrophilique (syndrome
de Sweet) <1 NA
Troubles généraux et
anomalies au site
d'administration Très fréquent
pyrexie 48 9
a Grades les plus sévères selon la classification "National Cancer Institute Common Terminology Criteria for
Adverse Events"
b Incluant une hémorragie associée à une thrombocytopénie, y compris des cas d'issue fatale c Incluant les « preferred terms » hy persensibilité, hypersensibilité au mé dicament, réaction anaphylactique,
choc anaphylactique, réaction anaphylactoïde, choc anaphylactoïde
*Inclut les événements avec une issue fatale
NA=Non applicable

Description d'effets indésirables particuliers

Effets indésirables hématologiques
Les effets indésirables hématologiques les plus fréquemment rapportés associés à un traitement par
Dacogen ont inclus : neutropénie fébrile, thromboc ytopénie, neutropénie, anémie et leucopénie.

Des effets indésirables graves liés à une infection tels que choc septique, septicémie et pneumonie ont
été rapportés chez des patients recevant Dacogen.

Des effets indésirables graves liés à un saignement, dont certains ont conduit à un décès, tels
qu'hémorragie du système nerveux central (SNC) (2 %) et hémorragie gastro-intestinale (GI) (2 %),
dans un contexte de thrombocytopénie sévère, ont été rapportés chez des patients recevant Dacogen.

Les effets indésirables hématologiques doivent être pris en charge par une surveillance systématique
de la numération de la formule sanguine et une administration précoce de traitements symptomatiques
au besoin. Les traitements symptomatiques inclue nt, administration d'antibiotiques prophylactiques
et/ou de facteurs de croissance (par ex. G-CSF) pour une neutropénie et des transfusions pour une
anémie ou une thrombocytopénie conformément a ux recommandations institutionnelles. Pour les
situations où l'administration de la décitabi ne doit être retardée, voir rubrique 4.2.

4.9 Surdosage

Il n'y a pas d'expérience réelle d'un surdosage ch ez l'Homme ni d'antidote spécifique. Cependant, les
données des premières études cliniques publiées dans la littérature, à des doses plus de 20 fois
supérieures à la dose thérapeutique actuelle, ont rapporté une myélosuppression augmentée, incluant
neutropénie et thrombocytopénie prolongées. Il est probable que la toxicité se manifeste par des
exacerbations des effets indésirables, principale ment de la myélosuppression. Le traitement du
surdosage doit être symptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiqu es, antimétabolites, analogues de la pyrimidine;
Code ATC : L01BC08

Mécanisme d'action

La décitabine (5-aza-2'-désoxycytidine) est un an alogue du désoxynucléotide cytidine qui, à faibles
doses, inhibe sélectivement les méthyltransférases de l'ADN, entraînant une hypométhylation du
promoteur du gène qui peut résulter en une r éactivation des gènes suppresseurs de tumeur, une
induction de la différentiation cellulaire ou une sén escence cellulaire suivie d'une mort cellulaire
programmée.

Expérience clinique

L'utilisation de Dacogen a été étudiée dans une ét ude ouverte, randomisée, multicentrique de Phase III
(DACO-016) chez des sujets atteints d'une LAM selon la classification de l'OMS, nouvellement
diagnostiquée, de novo ou secondaire. Dacogen (n = 242) a été comparé à un choix thérapeutique (CT,
n = 243) qui consistait au choix du patient, sur les conseils du médecin, entre des soins palliatifs seuls
(n = 28 ; 11,5 %) ou 20 mg/m² de cytarabine par voie sous-cutanée, une fois par jour, pendant 10 jours
consécutifs répétés toutes les 4 semaines (n = 215 ; 88,5%). Dacogen était administré par perfusion
intraveineuse d'1 heure à la dose de 20 mg/m², une fois par jour, pendant 5 jours consécutifs répétée
toutes les 4 semaines.

Les sujets qui étaient considérés comme candidats à une chimiothérapie d'induction standard n'ont pas
été inclus dans l'étude, comme le montre les caractéristiques d'inclusion suivantes. L'âge médian de la
population en intention de traiter (ITT) était de 73 ans (intervalle de 64 à 91 ans). Trente-six pour cent
des sujets présentaient un profil cytogénétique de ma uvais pronostic à l'inclusion. Les sujets restants
présentaient un profil cytogénétique de pronostic intermédiaire. Les patients ayant un profil
cytogénétique de bon pronostic n'ont pas été inclus dans l'étude. Vingt-cinq pourcent des sujets avait
un indice de performance ECOG ? 2. Quatre-vingt un pourcent des sujets avait des co-morbidités
significatives (telles que infection, insuffisance cardiaque, insuffisance pulmonaire). Le nombre de

patients traités avec Dacogen par groupe ethnique était de 209 pour les blancs (86,4%) et 33 pour les
asiatiques (13,6%).

Le critère d'évaluation principal de l'étude était la survie globale. Le critère d'évaluation secondaire
était le taux de rémission complè te évalué par une revue d'experts indépendants. La survie sans
progression et la survie sans événement étai ent des critères d'évaluation tertiaires.

La survie globale médiane dans la population en inte ntion de traiter était de 7,7 mois pour les sujets
traités par Dacogen comparé à 5,0 mois pour les suje ts du bras CT (risque relatif : 0,85 ; IC à 95 % :
0,69 - 1,04 ; p = 0,1079). La différence n'a pas atteint de significativité statistique, toutefois, il y avait
une tendance à l'amélioration de la survie avec une réduction de 15 % du risque de mortalité chez les
sujets du bras Dacogen (Figure 1). Après censure de l'impact des traitements ultérieurs ayant pu
modifier la maladie (à savoir, une chimiothérapie d'induction ou un agent hypométhylant) l'analyse de
la survie globale a montré une réduction de 20 % du risque de mortalité chez les sujets du bras
Dacogen [RR = 0,80 (IC à 95 % : 0,64 - 0,99) ; valeur de p = 0,0437].

Figure 1. Survie globale (population en intention de traiter)
8

Lors d'une analyse avec 1 année supplémentaire de données matures de survie, l'effet de Dacogen sur
la survie globale a démontré une amélioration clin ique comparé au bras CT (7,7 mois vs 5,0 mois
respectivement, risque relatif = 0,82 ; IC à 95 % : 0,68 - 0,99, valeur nominale de p = 0,0373 ; Figure
2).
Temps (Mois)
0
6 12
1824 30
100
36
0
20 40 60
80
Médiane N
IC à 95%
Décès (%)
DACOGEN 7.7
242 (6,2- 9,2)
197 (81)
Total CT 5.0
243 (4,3- 6,3)
199 (82)
0,85 (0,69- 1,04)
RR (IC à 95%):
Pourcentage de sujets vivants
0,1079
Valeur de p log-rank:
Nb de sujets à risque
DACOGEN 242 137 652812 1 0
Total TC 243 107 5519 74 0

Figure 2. Analyse des données matures de survie globale (population en intention de traiter)
9

Sur la base de l'analyse initiale de la population en intention de traiter, une différence statistiquement
significative du taux de rémission complète (RC + RCp) a été obtenue en faveur des sujets du bras
Dacogen, 17,8 % (43/242) comparé au bras CT, 7,8 % (19/243) ; différence entre les traitements de
9,9 % (IC à 95 % : 4,07 - 15,83); p = 0,0011. Le dé lai médian pour obtenir la meilleure réponse et la
durée médiane de la meilleure réponse chez les patients ayant obtenu une RC ou une RCp étaient de
4,3 mois et 8,3 mois respectivement. La survie sans progression était significativement plus longue
pour les sujets du bras Dacogen, 3,7 mois (IC à 95 % : 2,7 - 4,6) comparé aux sujets du bras CT,
2,1 mois (IC à 95 % : 1,9 - 3,1) ; risque relatif: 0,75 (IC à 95 % : 0,62 - 0,91) ; p = 0,0031. Ces
résultats ainsi que les autres critères d'éval uation sont indiqués dans le Tableau 2.

Tableau 2 : Autres critères d'évaluation de l'e fficacité de l'étude DACO-016 (population ITT)
Résultats Dacogen
n = 242 CT (groupe combiné)
n = 243 valeur de p
RC + RCp 43 (17,8%) 19 (7,8%) 0,0011
OR = 2,5
(1,40 - 4,78)b
RC 38 (15,7%) 18 (7,4%) -
SSEa 3,5
(2,5 - 4,1)b 2,1
(1,9 - 2,8)b 0,0025
RR = 0,75
(0,62 - 0,90)b
SSPa 3,7 (2,7 - 4,6)b 2,1
(1,9 - 3,1)b 0,0031
RR = 0,75
(0,62 - 0,91)b
RC = rémission complète; RCp= rémission complète avec récupération partielle des plaquettes; SSE = survie
sans évènement; SSP = survie sans progression; OR = odds ratio; RR = risque relatif
- = non évaluable
a rapportée en nombre médian de mois b intervalle de confiance à 95%

Temps (Mois)
0 6 12 18 2430 3642
100
48
0
20 40 60 80
N Décès (%) MédianeIC à 95%
(6,2- 9,2) DACOGEN 242219 (90) 7.7
(4,3- 6,3) Total CT 243227 (93) 5.0
Pourcenttage de sujets vivants

RR (IC à 95%):
0,82 (0,68- 0,99)
Valeur de p log-rank: 0,0373
Nb de sujets à risque DACOGEN242 137 7850 2811 2 0 0
Total TC 243 107 6835 2010 42 0

La survie globale et les taux de rémission complète dans des sous-groupes pré-spécifiés de maladie (à
savoir, pronostic du profil cytogénétique, score ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group), âge,
type de LAM et numération de blastes dans la moe lle osseuse à l'inclusion) étaient cohérents avec les
résultats de la population globale de l'étude.

Les sujets traités par Dacogen (11%, 24/223) ont présenté une aggravation de l'hyperglycémie
comparés aux sujets du bras CT (6%, 13/212).

L'utilisation de Dacogen comme traitement initial a également été évaluée dans une étude ouverte, à
bras unique, de Phase II (DACO-017) chez 55 sujets de > 60 ans atteints de LAM selon la
classification de l'OMS. Le critère d'évaluation prin cipal était le taux de rémission complète (RC)
évalué par une revue d'experts indépendants. Le critère d'évaluation secondaire de l'étude était la
survie globale. Dacogen était administré par perfusion intraveineuse d'1 heure à la dose de 20 mg/m²
une fois par jour pendant 5 jours consécutifs répétée toutes les 4 semaines. Dans l'analyse en intention
de traiter, un taux de RC de 23,6 % (IC à 95 % : 13,2 - 37) a été observé chez 13/55 des sujets traités
par Dacogen. Le délai médian pour obtenir une RC était de 4,1 mois, et la durée médiane de la RC
était de 18,2 mois. La survie globale médiane de la population en intention de traiter était de 7,6 mois
(IC à 95 % : 5,7 - 11,5).

L'efficacité et la sécurité de Dacogen n'ont pas été évaluées chez les patients atteints d'une leucémie
aiguë promyélocytaire ou d'une leucémie du SNC.

Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études
réalisées avec Dacogen dans un ou plusieurs sous-groupes de population pédiatrique pour le traitement
de la leucémie aiguë myéloïde. Vo ir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Les paramètres pharmacocinétiques (PK) de populatio n de la décitabine ont été poolés à partir de
3 études cliniques conduites chez 45 patients atteints d'une LAM ou d'un syndrome myélodysplasique
(SMD) ayant reçu le schéma d'administration de 5 jour s. Dans chaque étude, la PK de la décitabine a
été évaluée au cinquième jour du premier cycle de traitement.

Distribution

La pharmacocinétique de la décitabine après admini stration intraveineuse par perfusion d'1 heure a été
décrite par un modèle linéaire bicompartimental, caractérisé par une élimination rapide du médicament
du compartiment central et par une distribution relativement lente depuis le compartiment
périphérique. Pour un patient typique (poids de 70 kg / surface corporelle de 1,73 m²), les paramètres
pharmacocinétiques de la décitabine sont listés dans le Tableau 3 ci-après.

Table 3: Résumé de l'analyse PK de population pour un patient typique recevant des perfusions quotidiennes d'1 heure de Dacogen 20 mg/m
2 pendant 5 jours toutes les 4 semaines

Paramètre
a Valeur prédite IC à 95 %
Cmax (ng/ml) 107 88,5 - 129
ASCcum (ng.h/ml) 580 480 - 695
t
1/2 (min) 68,2 54,2 oe 79,6
Vd
ss (L) 116 84,1 oe 153
CL (L/h) 298 249 - 359
aLa dose totale par cycle était de 100 mg/m²

La décitabine montre une PK linéaire. Après une pe rfusion intraveineuse, les concentrations à l'état
d'équilibre sont atteintes dans la demi-heure. Sur la base d'un modèle de simulation, les paramètres PK
étaient indépendants du temps (c'est-à-dire, qu'ils n' ont pas changé d'un cycle à l'autre) et aucune

accumulation n'a été observée avec ce schéma posologique. La liaison de la décitabine aux protéines
plasmatiques est négligeable (< 1 %). Le Vd
ss de la décitabine chez les patients atteints de cancer est
grand ce qui indique une distribution du médicament dans les tissus périphériques. Il n'y a pas de
preuve d'influence de l'âge, de la clairance de la créatinine, de la bilirubine totale, ou de la maladie.

Biotransformation

Dans les cellules, la décitabine est activée par une phosphorylation séquentielle via des activités de
phosphokinase en triphosphate correspondant, lequel est ensuite incorporé par l'ADN polymérase. Les
données du métabolisme in vitro et les résultats de l'étude humaine du bilan de masse ont indiqué que
le système du cytochrome P450 n'est pas impliqué dans le métabolisme de la décitabine. La voie
principale du métabolisme est probablement une désa mination par la cytidine désaminase dans le foie,
les reins, l'épithélium intestinal et le sang. L es résultats de l'étude humaine du bilan de masse ont
montré que la décitabine inchangée dans le plas ma représentait environ 2,4 % de la radioactivité
plasmatique totale. Les métabolites circulants majeurs ne sont pas attendus comme étant
pharmacologiquement actifs. La présence de ces mé tabolites dans l'urine ainsi que la clairance
corporelle totale élevée et la faible excrétion urinaire du médicament inchangé ( ? 4% de la dose)
indiquent que la décitabine est sensiblement métabolisée in vivo. Les études in vitro montrent que la
décitabine n'inhibe ni n'induit les enzymes du CYP450, et ce jusqu'à plus de 20 fois la concentration
plasmatique thérapeutique maximale (C
max) observée. De ce fait, des interactions médicamenteuses
métaboliques liées au CYP ne sont pas attendues, et il est peu probable que la décitabine interagisse
avec les agents métabolisés par ces voies. En outre, les données in vitro montrent que la décitabine est
un substrat médiocre de la P-gp.

Elimination

La clairance plasmatique moyenne après administra tion intraveineuse chez des sujets atteints de
cancer était > 200 L/h, avec une variabilité inter-indi viduelle modérée (Coefficient de Variation [CV]
d'environ 50 %). L'excrétion du médicament incha ngé apparait ne jouer qu'un rôle mineur dans
l'élimination de la décitabine.

Les résultats de l'étude du bilan de masse avec la
14C-décitabine radioactive chez des patients atteints
de cancer ont montré que 90 % de la dose de décita bine administrée (4 % sous forme de médicament
inchangé) est excrété dans les urines.

Informations supplémentaires su r les populations particulières

Les effets d'une insuffisance rénale ou hépatique, du sexe, de l'âge ou de l'ethnie sur la
pharmacocinétique de la décitabine n'ont pas été formellement étudiés. Les informations concernant
les populations particulières proviennent des données pharmacocinétiques des 3 études évoquées ci-
dessus, et d'une étude de Phase I conduite chez des sujets atteints de SMD, (N = 14 ; 15 mg/m² x
3 heures répété toutes les 8h x 3 jours).

Sujet âgé
L'analyse pharmacocinétique de population a montré que la pharmacocinétique de la décitabine n'est
pas dépendante de l'âge (intervalle étudié : 40 à 87 ans ; médiane : 70 ans).

Sexe
L'analyse pharmacocinétique de population de la déci tabine n'a pas montré de différence cliniquement
significative entre les hommes et les femmes.

Ethnie
La majorité des patients étudiés étaient caucasiens. Toutefois, l'analyse pharmacocinétique de
population de la décitabine a indiqué que l'ethnie n'avait pas d'effet appare nt sur l'exposition à la
décitabine.

Insuffisance hépatique
La PK de la décitabine n'a pas été formellement étudiée chez les patients ayant une insuffisance
hépatique. Les résultats d'une étude humaine du bilan de masse et les expériences in vitro mentionnés
ci-dessus ont indiqué qu'il est peu probable que les enzymes CYP soient impliquées dans le

métabolisme de la décitabine. En outre, les données limitées de l'analyse PK de population n'ont
indiqué aucune dépendance significative des paramètres PK sur la concentration en bilirubine totale en
dépit d'un large intervalle de bilirubinémies totales. De ce fait, il est peu probable que l'exposition à la
décitabine soit affectée chez les patients présenta nt une insuffisance de la fonction hépatique.

Insuffisance rénale
La PK de la décitabine n'a pas été formellement étudiée chez les patients ayant une insuffisance rénale.
L'analyse PK de population des données limitées de la décitabine n'a indiqué aucune dépendance
significative des paramètres PK sur la clairance de la créatinine normalisée, indicateur de la fonction
rénale. De ce fait, il est peu probable que l'expos ition à la décitabine soit affectée chez les patients
présentant une insuffisance de la fonction rénale.

5.3 Données de sécurité préclinique

Les études formelles de cancérogénèse n'ont pas été r éalisées avec la décitabine. Les éléments de la
littérature indiquent que la décitabine a un pot entiel cancérogène. Les données disponibles issues des
études in vitro et in vivo apportent des preuves suffisantes d'un po tentiel génotoxique de la décitabine.
Les données issues de la littérature indiquent égalemen t que la décitabine a des effets indésirables sur
tous les stades du cycle reproducteur, incluant la fécondité, le développeme nt embryo-foetal et le
développement post-natal. Des études de toxicité à doses répétées et à cycles multiples chez les rats et
les lapins ont indiqué que la toxicité principale était la myélosuppression, incluant des effets sur la
moelle osseuse, réversible à l'arrêt du traitement . Une toxicité gastro-intestinale a également été
observée ainsi qu'une atrophie testiculaire chez les mâles, n'ayant pas été réversible au cours des
périodes de récupération programmées. L'administ ration de la décitabine à des rats nouveau-
nés/juvéniles a montré un profil de toxicité généra le comparable à celui des rats plus âgés. Le
développement neuro-comportemental et les capacités de reproduction n'ont pas été affectés chez des
rats nouveau-nés/juvéniles traités à des nivea ux de doses induisant une myélosuppression. Voir
rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Phosphate monopotassique (E340)
Hydroxyde de sodium (E524)
Acide chlorhydrique (pour l'ajustement du pH)

6.2 Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'au tres médicaments à l'exception de ceux mentionnés
dans la rubrique 6.6.

6.3 Durée de conservation

Flacon non ouvert

3 ans.

Solution reconstituée et diluée

La solution reconstituée (dans 10 ml d'eau pour préparations injectables) doit être diluée dans les
15 minutes suivant la reconstitution en utilisant des liquides de perfusion. La solution diluée pour
perfusion intraveineuse ainsi préparée peut être conservée à température ambiante (20°C-25°C)
jusqu'à 2 heures au maximum avant l'administration.

Si l'administration de la solution diluée pour perfu sion intraveineuse ne doit pas débuter dans les 2
heures, la solution reconstituée doit être diluée dans les 15 minutes suivant la reconstitution en
utilisant des liquides de perfusion préalablement refroidis (2°C-8°C). Cette solution diluée pour

perfusion intraveineuse ainsi préparée doit être conservée au réfrigérateur à 2°C-8°C jusqu'à 7 heures
au maximum, et peut être ensuite conservée à te mpérature ambiante (20°C-25°C) jusqu'à 2 heures au
maximum avant l'administration.

D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé dans la période de temps recommandée
ci-dessus. Il est de la responsabilité de l'utilisateur de suivre les temps et conditions de conservation
recommandés et de s'assurer que la reconstitutio n a eu lieu dans des conditions aseptiques.

6.4 Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Pour les conditions de conservation du médicame nt reconstitué et dilué, voir rubrique 6.3.

Flacon en verre de type I, incolore, transparen t, de 20 ml scellé par un bouchon en caoutchouc
bromobutyle et une capsule en aluminium avec un capuchon en plastique de type flip-off contenant
50 mg de décitabine.

Présentation: 1 flacon.

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