Non commercialisée

ANTIBIOTREX, gel

érythromycine Isotrétinoïne

Gel

  Présentation Prix * Remb.
Déclaration d'arrêt de commercialisation du (03/10/2013) 1 tube(s) aluminium verni de 30 g - -
* Tarif hors honoraire.
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Résumé des caractéristiques du produit

Traitement local de l'acné de sévérité moyenne.

Antibiotrex est à usage cutané uniquement.

Adulte et adolescents (âgés de 12 ans et plus)

Appliquer Antibiotrex en une fine couche sur la totalité de la zone à traiter, 1 ou 2 fois par jour, de préférence après avoir délicatement nettoyé la peau à l'aide d'un nettoyant doux et après l'avoir totalement séchée. Eviter d'appliquer en proximité des yeux, des lèvres, et des muqueuses.

Les patients doivent être avertis que, dans certains cas, 6 à 8 semaines de traitement sont nécessaires avant de pouvoir observer une efficacité thérapeutique optimale. L'efficacité et la sécurité d'Antibiotrex n'a pas été étudiée dans les essais cliniques sur l'acné vulgaire au-delà de 12 semaines. Le prescripteur doit évaluer le bénéfice de poursuivre le traitement au-delà de 12 semaines d'utilisation ininterrompue en tenant compte de l'augmentation du risque de résistance bactérienne.

Les patients doivent se laver les mains après l'application d'Antibiotrex.

Le patient devra éviter l'application d'Antibiotrex en quantité excessive car l'excès de gel peut atteindre les yeux, le nez ou d'autres zones ne nécessitant pas de traitement. Le patient devra être prévenu qu'une application en quantité excessive d'Antibiotrex ne donnera pas de résultats thérapeutiques meilleurs ou plus rapides mais peut causer une rougeur importante, une desquamation ou une sensation cutanée désagréable. Si cela devait se produire accidentellement ou suite à une utilisation trop importante, le patient peut utiliser si besoin un produit hydratant et doit réduire la fréquence d'application, ou bien l'application doit être interrompue pendant quelques jours. La fréquence normale d'application doit être reprise dès que l'irritation disparait. Le traitement doit être arrêté si l'irritation persiste. L'efficacité n'a pas été établie pour des fréquences d'application inférieures à une application par jour.

A cause de la nature inflammable d'Antibiotrex les patients doivent éviter de fumer ou de se tenir près d'une flamme nue durant l'application et immédiatement après utilisation.

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité d'Antibiotrex n'a pas été établie chez les enfants de moins de 12 ans, par conséquent l'usage d'Antibiotrex n'est pas recommandé dans cette population.

Patients âgés

Pas de recommandations spécifiques puisque l'acné vulgaire n'est pas présente chez le sujet âgé.

Insuffisance rénale

Aucun ajustement de dose n'est nécessaire. Comme l'absorption systémique d'Antibiotrex suite à une application cutanée est faible, une insuffisance rénale résultant d'une exposition systémique cliniquement significative n'est pas attendue.

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement de dose n'est nécessaire. Comme l'absorption systémique d'Antibiotrex suite à une application cutanée est faible, une insuffisance hépatique résultant d'une exposition systémique cliniquement significative n'est pas attendue.

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Antibiotrex est contre indiqué pendant la grossesse, chez la femme envisageant une grossesse, et pendant l'allaitement (voir rubrique 4.6).

Irritations

Tout contact du produit avec la bouche, les yeux, les lèvres, les muqueuses et les zones lésées de la peau doit être évité. En cas de contact accidentel, bien rincer avec de l'eau. Il faut faire attention à ne pas laisser le médicament s'accumuler dans les plis de la peau.

Ce médicament contient du butylhydroxytoluène (E321) et peut provoquer des réactions cutanées locales (par exemple : eczéma) ou une irritation des yeux et des muqueuses.

En raison de la nature irritante d'Antibiotrex il faut être prudent lors de l'application du gel au niveau des zones sensibles de la peau telles que le cou, les zones lésées ou eczémateuses, ou du traitement des patients souffrant de dermatoses pouvant accompagner l'acné, telles que la rosacée ou la dermatite péri-orale. Antibiotrex doit aussi être utilisé avec précaution chez les patients ayant eu des problèmes de tolérance avec ce produit ou avec un rétinoïde similaire.

En raison du potentiel d'irritation sévère l'application sur peau eczémateuse doit être évitée.

Antibiotrex doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant des antécédents de photo-allergies.

Tout autre traitement topique concomitant de l'acné doit être utilisé avec précaution car un effet irritant cumulatif peut survenir. Si des irritations ou une dermatite surviennent, il faut réduire la fréquence d'application ou interrompre temporairement le traitement, et le reprendre une fois l'irritation disparue. Le traitement doit être interrompu si l'irritation persiste.

Chez les patients dont la peau a été soumise à des traitements tels que l'épilation mécanique ou chimique, des gommages chimiques, la dermabrasion, ou le relissage de la peau au laser, il faut laisser le temps à la peau pour se reconstituer avant toute application.

Les cosmétiques ayant un fort potentiel asséchant, incluant les produits avec d'importantes quantités d'alcool (comme Antibiotrex) et/ou les produits astringents, ou avec un effet irritant potentiel, doivent être utilisés avec précaution car un effet irritant cumulatif peut survenir.

Résistance à l'érythromycine

Le traitement de l'acné avec des antibiotiques topiques est associé au développement de résistances bactériennes vis-à-vis de Propionibacterium acnes ainsi que pour d'autres bactéries (telles que Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes). L'utilisation de l'érythromycine peut entraîner le développement de résistance de ces organismes.

S'il y a des signes cliniques de développement d'une résistance bactérienne au cours du traitement (tels qu'une faible réponse au traitement ou une aggravation de l'acné), le traitement avec Antibiotrex doit être arrêté.

Résistances croisées

Des résistances croisées avec d'autres antibiotiques de la famille des macrolides et avec la clindamycine peuvent survenir (voir rubrique 5.1). L'utilisation d'antibiotiques peut être associée à la prolifération d'organismes résistants aux antibiotiques. Si cela se produit, arrêtez l'utilisation d'Antibiotrex.

Colite pseudomembraneuse

Antibiotrex doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant ou ayant eu une entérite, une colite ulcéreuse, ou une colite associée aux antibiotiques (y compris les colites pseudomembraneuses).

Des colites pseudomembraneuses, dont la sévérité peut varier de légère jusqu'à la mise en jeu du pronostic vital, ont été rapportées avec l'utilisation des antibiotiques. Par conséquent, il est important d'envisager ce diagnostic chez les patients qui présentent une diarrhée pendant ou après un traitement avec antibiotique. Bien que cela soit moins susceptible de se produire avec l'érythromycine en application cutanée, si une diarrhée prolongée ou importante survient ou si le patient présente des crampes abdominales, le traitement doit être arrêté immédiatement et des examens complémentaires devront être réalisés.

Sensibilité à l'exposition au soleil et à l'environnement

En raison d'un risque accru de photosensibilité avec Antibiotrex toute exposition volontaire ou prolongée au soleil ou aux lampes à ultra-violets est à éviter ou à réduire fortement.

Quand l'exposition solaire ne peut pas être évitée, l'utilisation d'écrans solaires assurant une protection adéquate contre les UVA et les UVB et une protection vestimentaire des zones traitées sont recommandées. En raison du potentiel de photosensibilité entraînant un risque accru de coups de soleil, Antibiotrex doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant des antécédents personnels ou familiaux de cancer de la peau.

Si un patient a un coup de soleil, il faut attendre qu'il ait disparu avant d'utiliser Antibiotrex.

Les conditions météorologiques extrêmes telles que le vent ou le froid peuvent être plus irritantes pour les patients qui utilisent Antibiotrex.

Les effets indésirables d'Antibiotrex sont listés ci-dessous et incluent tout effet indésirable rapporté pour chacune des substances actives considérées séparément, érythromycine ou isotrétinoïne topiques. Les effets indésirables sont listés ci-dessous par Système Organe Classe et par fréquence. Les fréquences sont définies selon les catégories suivantes : très fréquent (>1/10), fréquent (>1/100 et < 1/10), peu fréquent (>1/1000 et <1/100), rare (>1/10000 et <1/1000), très rare (<1/10000), inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Système Organe Classe

Très fréquent

Fréquent

1Inconnue

Troubles du système immunitaire

Réactions allergiques

Troubles gastro-intestinaux

Inconfort abdominal, douleur abdominale haute, diarrhée

Troubles de la peau et du tissu sous-cutané

Eruption cutanée,

2 sécheresse,

2 érythème,

2 desquamation,

2 sensation de brûlure,

2 prurit 3irritation cutanée

Réactions de photosensibilité, décoloration de la peau, hyperpigmentation de la peau, hypopigmentation de la peau, urticaire

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Douleur

Réactions au site d'application incluant eczéma, dermatite exfoliative

Œdème de la face

1Basé sur des notifications spontanées post-commercialisation. Ces notifications provenant d'une population de taille incertaine et incluant des facteurs confondants, il n'est pas possible d'estimer leur fréquence de manière fiable. Cependant des réactions systémiques sont rarement observées.

2Rapportés dans une étude clinique de 12 semaines évaluant la tolérance.

3Rapportés dans des études cliniques conduites avec de l'érythromycine et de l'isotrétinoïne topiques.

Tolérance locale

Au cours d'une étude clinique de 12 semaines avec Antibiotrex, les évaluations des investigateurs sur la sécheresse cutanée, l'érythème, la desquamation, et les évaluations des patients sur les sensations de brûlure et le prurit ont été analysées. Les réactions cutanées locales et la tolérance ont été évaluées au début de l'étude et aux semaines 4, 8 et 12. Pour chacun des paramètres évalués pour Antibiotrex l'incidence de patients présentant des symptômes décroit généralement au cours du temps.

Evaluation de la tolérance locale dans l'étude clinique à son début, aux semaines 4 et 8, et à la fin du traitement (semaine 12)

Antibiotrex

(N=40)

Erythromycine (2%)

(N=41)

Isotrétinoïne (0.05%)

(N=40)

Placebo

(N=40)

Pourcentage de patients présentant des symptômes (%)

Erythème

Semaine 0

0

0

0

0

Semaine 4

78

41

70

50

Semaine 8

53

37

68

43

Semaine 12

50

20

60

37

Desquamation

Semaine 0

0

0

3

0

Semaine 4

81

32

75

35

Semaine 8

47

43

65

37

Semaine 12

39

9

34

23

Sécheresse

Semaine 0

0

0

3

0

Semaine 4

72

46

85

48

Semaine 8

64

57

73

46

Semaine 12

64

29

60

34

Sensation de brûlure

Semaine 0

0

0

0

0

Semaine 4

66

28

69

28

Semaine 8

33

11

32

6

Semaine 12

28

14

23

14

Prurit

Semaine 0

0

0

0

0

Semaine 4

56

19

59

19

Semaine 8

28

6

24

0

Semaine 12

17

6

11

9

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé doivent déclarer tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance. Site internet : www.ansm.sante.fr.

Aucune étude bien conduite sur les interactions médicamenteuses n'a été menée avec Antibiotrex.

Il a été montré que la clindamycine et l'érythromycine sont antagonistes in vitro. Il n'y a pas de données cliniques disponibles.

L'application concomitante d'agents oxydants, comme le peroxyde de benzoyle doit être évitée car ils peuvent réduire l'efficacité de l'isotrétinoïne par voie cutanée. Si une thérapie concomitante est nécessaire, les produits doivent être appliqués à différents moments de la journée (par exemple l'un le matin et l'autre le soir).

Grossesse

La sécurité d'Antibiotrex chez la femme enceinte n'a pas été établie (voir rubrique 5.3).

Antibiotrex est contre-indiqué pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer à moins qu'une méthode contraceptive efficace soit utilisée durant le traitement. Le traitement doit être interrompu pendant la durée d'un cycle avant la date de conception.

Il y a peu de données disponibles sur l'utilisation de l'isotrétinoïne par voie cutanée chez la femme enceinte. Cependant des études totalisant 1535 femmes exposées à la trétinoïne par voie cutanée (un isomère de l'isotrétinoïne) en début de grossesse n'avaient pas montré d'augmentation du risque d'anomalies congénitales, incluant une embryopathie due à l'acide rétinoïque ou des malformations majeures.

En clinique toutefois, l'utilisation topique de la trétinoïne en début de grossesse a été chronologiquement associée à l'embryopathie spécifique à l'acide rétinoïque. Egalement quelques cas d'une malformation congénitale rare, l'holoprosencéphalie (malformation associée à un développement incomplet de la ligne médiane du cerveau antérieur) ont été rapportés. La pertinence de ces rapports en termes de risque pour le fœtus est incertaine puisqu'aucun lien de causalité n'a été établi à partir de ces cas, et ces effets ne se sont pas reproduits.

Les rétinoïdes administrés par voie orale ont été associés à des malformations congénitales. Lorsque l'utilisation est conforme à la prescription, l'absorption systémique de l'isotrétinoïne administrée par voie cutanée est négligeable. Toutefois, ce risque ne peut être exclu, d'autres facteurs pouvant contribuer à une augmentation de l'exposition systémique.

Aucune précaution contraceptive spécifique n'est nécessaire pour les hommes utilisant Antibiotrex.

Allaitement

Antibiotrex n'a pas été étudié pendant l'allaitement.

L'absorption percutanée de l'érythromycine contenue dans Antibiotrex est négligeable. Cependant, on ne sait pas si l'érythromycine est excrétée dans le lait maternel après une application cutanée. L'érythromycine est excrétée dans le lait maternel après administration orale et parentérale.

L'absorption percutanée de l'isotrétinoïne contenue dans Antibiotrex est négligeable. Cependant, on ne sait pas si l'isotrétinoïne est excrétée dans le lait maternel, un risque pour le nouveau-né/nourrisson ne peut être exclu.

Une décision doit être prise d'interrompre l'allaitement, ou bien d'interrompre le traitement ou de s'abstenir de traiter avec Antibiotrex en prenant en considération le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et le bénéfice du traitement pour la mère.

Fertilité

Il n'existe pas de données sur l'effet d'Antibiotrex (ou de ses substances actives) sur la fertilité chez l'Homme, mais l'isotrétinoïne aux dosages correspondant à la voie orale n'affecte ni le nombre, ni la motilité, ni la morphologie des spermatozoïdes (voir rubrique 5 .3).

Antibiotrex n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire et à utiliser des machines.

Signes et symptômes

Aucun surdosage grave avec Antibiotrex n'a été rapporté à ce jour.

L'ingestion d'un tube d'Antibiotrex entrainerait une exposition moindre que celle obtenue avec le dosage recommandé pour l'isotrétinoïne per os. Par conséquent, l'apparition théorique des symptômes d'un surdosage d'isotrétinoïne (tel que l'hypervitaminose A) est très peu probable.

Dans le cas d'une ingestion accidentelle, des effets indésirables gastro-intestinaux similaires à ceux observés suite à une administration orale d'érythromycine peuvent être observés (tels que nausées, vomissements, diarrhées).

La formulation gel contient une quantité significative d'éthanol. Son absorption systémique doit être considérée dans le cas d'une ingestion.

Traitement

Un traitement symptomatique approprié doit être mis en place afin de soulager une irritation de la peau consécutive à une application excessive.

Le cas échant, une prise en charge supplémentaire doit être telle que cliniquement indiquée ou telle que recommandée par le centre anti-poison.

Isotrétinoïne ...................................................................................................................................... 0,05 g

Erythromycine ................................................................................................................................... 2,00 g

Pour 100 g.

Soit 1 g de gel contient 0,5 mg d'isotrétinoïne et 20 mg d'érythromycine.

Contient également du butylhydroxytoluène (E321).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

Gel.

Gel mou jaune pâle.

Groupe pharmacothérapeutique : Rétinoïdes antiacnéiques à usage topique, isotrétinoïne en association, code ATC:D10AD54.

(D: Dermatologie)

Mécanisme d'action

Isotrétinoïne

L'isotrétinoïne est structurellement et pharmacologiquement proche de la vitamine A, régulatrice de la croissance et de la différenciation des cellules épithéliales. En cas d'utilisation par voie systémique, l'isotrétinoïne réduit l'activité des glandes sébacées et diminue la production de sébum ; en ce qui concerne le processus de comédogénèse, l'isotrétinoïne inhibe la kératinisation folliculaire, est active contre le Propionibactérium acnes et diminue l'inflammation.

Appliquée localement, l'isotrétinoïne agit d'une manière comparable à son stéréo-isomère, la trétinoïne, et :

  • stimule les mitoses kératinocytaires
  • réduit la cohésion cellulaire dans le stratum corneum
  • diminue l'hyperkératose rétentionnelle
  • favorise la desquamation, prévenant ainsi la formation des lésions
  • contribue à la production accrue de cellules sébacées et épidermiques moins cohésives, ce qui favorise l'expulsion initiale et la prévention ultérieure des comédons.
  • L'isotrétinoïne topique a un effet anti-inflammatoire local ; elle inhibe la migration des leucocytes polynucléaires induite par le leucotriène-B, ce qui résulte en l'action anti-inflammatoire de l'isotrétinoïne topique. Cette inhibition est significative tandis que celle provoquée par la trétinoïne topique est faible, ce qui peut expliquer l'effet rebond moindre observé avec l'isotrétinoïne topique comparé à celui observé avec la trétinoïne topique.

    Erythromycine

    L'érythromycine est un antibiotique de la classe des macrolides qui agit en interférant avec la synthèse des protéines bactériennes en se liant réversiblement aux sous-unités ribosomiales, inhibant ainsi la translocation d'aminoacyl-ARN de transfert et inhibant la synthèse des polypeptides.

    En fonction de la bactérie et de la dose administrée, l'érythromycine montre une activité bactériostatique ou une activité bactéricide.

    Dans le traitement de l'acné, elle agit en réduisant le nombre de Propionibacterium acnes et en empêchant la libération de médiateurs inflammatoires par la bactérie. Une résistance de Propionibacterium acnes à l'érythromycine topique peut survenir, mais l'efficacité de l'association érythromycine-isotrétinoïne a été montrée vis-à-vis de souches de Propionibacterium acnes résistantes in vitro à l'érythromycine.

    Résistance et résistance-croisée

    Des résistances croisées peuvent se développer suite à des mutations ponctuelles dans les gènes codant pour l'ARN ribosomal 23S. La conséquence de ces mutations ponctuelles est que la plupart des souches de Propionibacterium acnes qui sont résistantes à l'érythromycine peuvent présenter une résistance croisée à la clindamycine.

    La prévalence des résistances acquises peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines bactéries.

    L'information sur la résistance locale est souhaitable.

    Effets pharmacodynamiques

    Isotrétinoïne

    L'action pharmacologique de l'isotrétinoïne n'a pas été complètement déterminée.

    L'isotrétinoïne se lie aux 3 récepteurs des acides rétinoïques (RAR) alpha, béta et gamma avec moins d'affinité, et est incapable de se lier aux récepteurs rétinoïdes X (RXR) et au récepteur cellulaire de l'acide rétinoïque.

    Il existe des études montrant une activité similaire à l'action systémique quand l'isotrétinoïne est administrée par voie topique.

    L'inhibition de la production de sébum par l'isotrétinoïne topique a été démontrée sur les oreilles et sur le flanc du hamster syrien. L'application pendant 15 jours d'isotrétinoïne sur l'oreille a entraîné une réduction de 50 % de la taille des glandes sébacées et l'application sur le flanc une réduction de 40 %. L'isotrétinoïne module également la différenciation épidermique terminale de la souris rhino. La réduction de la taille des utricules ou des kystes superficiels conduisant à des follicules de taille normale était une caractéristique prédominante du traitement par l'isotrétinoïne et a été utilisée pour quantifier les effets antikératinisant de l'isotrétinoïne.

    Erythromycine

    Le mécanisme exact par lequel l'érythromycine réduit les lésions acnéiques de l'acné vulgaire n'est pas totalement connu. Cependant, l'effet semble être en partie dû à l'activité antibactérienne et aux effets anti-inflammatoires de l'érythromycine.

    Antibiotrex est efficace dans le traitement des lésions d'acné inflammatoires et rétentionnelles. L'isotrétinoïne est efficace dans le traitement des lésions rétentionnelles. L'érythromycine est efficace dans le traitement de l'acné inflammatoire de sévérité moyenne.

    Etudes cliniques

    La sécurité et l'efficacité d'Antibiotrex (appliqué deux fois par jour) ont été évaluées dans une étude de 12 semaines, en double-aveugle, randomisée, versus placebo, en groupes parallèles, incluant 161 patients âgés de 16 à 32 ans, avec une acné faible à modérée. Antibiotrex a été comparé à l'érythromycine 2% en gel, l'isotrétinoïne 0.05% en gel, et un gel placebo.

    L'efficacité a été évaluée par comparaison entre les groupes du nombre total de lésions, du nombre total de lésions inflammatoires, du nombre total de lésions non-inflammatoires, du degré de sévérité de l'acné, du changement du score global (évaluation de l'investigateur) et de l'auto-évaluation des patients sur leur état. Un résumé des principaux résultats est présenté dans le tableau ci-dessous.

    Changements du nombre de lésions et du degré de sévérité de l'acné de l'état initial à la semaine 12

    Antibiotrex

    (N=40)

    Erythromycine (2%)

    (N=41)

    Isotretinoïne (0.05%)

    (N=40)

    Placebo

    (N=40)

    Lésions inflammatoires

    Réduction moyenne depuis l'état initial

    -16.3

    -10.9

    -8.1

    -6.9

    ±écart-type

    22.9

    12.4

    16.2

    20.0

    Valeur P obtenue par comparaison avec Antibiotrex

    0.213

    0.060

    0.032

    Lésions non inflammatoires

    Réduction moyenne depuis l'état initial

    -18.9

    -13.2

    -16.9

    -6.4

    ± écart-type

    26.5

    19.5

    26.8

    23.4

    Valeur P obtenue par comparaison avec Antibiotrex

    0.323

    0.727

    0.031

    Nombre total de lésions (inflammatoires et non inflammatoires)

    Réduction moyenne depuis l'état initial

    -35.2

    -24.0

    -25.0

    -13.4

    ± écart-type

    45.1

    25.3

    33.7

    36.6

    Valeur P obtenue par comparaison avec Antibiotrex

    0.190

    0.232

    0.012

    Degré de sévérité de l'acné

    Réduction moyenne depuis l'état initial

    -0.31

    -0.20

    -0.17

    -0.23

    ± écart-type

    0.37

    0.22

    0.32

    0.28

    Valeur P obtenue par comparaison avec Antibiotrex

    0.144

    0.054

    0.223

    Tous les tests statistiques étaient bilatéraux et réalisés avec un seuil de significativité de 5% (p=0.05).

    L'analyse de variance a été utilisée pour comparer les changements observés dans les 4 groupes de traitement aux semaines 4, 8, et 12 par rapport à l'état initial.

    Antibiotrex a apporté la plus grande amélioration pour toutes les évaluations de l'acné à la semaine 12. Antibiotrex réduit significativement (p<0.05) le nombre moyen de lésions totales (inflammatoires et non inflammatoires) par rapport au placebo.

    Absorption

    L'absorption percutanée de l'isotrétinoïne 0,05 % et de l'érythromycine 2 % est négligeable.

    Lors d'une étude de maximalisation sur l'absorption de ces 2 composants d'Antibiotrex appliqués localement chez des patients atteints d'acné, les taux plasmatiques d'isotrétinoïne ont été légèrement augmentés (l'isotrétinoïne est normalement présente dans le plasma). Ces taux ont été toujours inférieurs à 5 ng/ml et n'ont pas augmenté de façon significative en présence d'érythromycine comparée à l'isotrétinoïne seule. Les quantités d'érythromycine n'étaient pas détectables.

    Dans les conditions normales d'utilisation, l'absorption percutanée des principes actifs d'Antibiotrex chez les patients atteints d'acné est négligeable.

    Distribution

    Il n'existe pas de données sur le niveau d'absorption de ces 2 substances actives après application sur la peau.

    Isotrétinoïne

    L'isotrétinoïne systémique (voie orale) est liée à plus de 99,9% aux protéines plasmatiques, essentiellement à l'albumine.

    Erythromycine

    L'érythromycine systémique (voie orale) est liée à environ 65% aux protéines plasmatiques, essentiellement à l'alpha-1-glycoprotéine acide (approximativement 55%).

    Métabolisme

    Isotrétinoïne

    Des études in vivo sur l'Homme ont montré que les trois principaux métabolites identifiés dans le plasma humain après administration systémique d'isotrétinoïne (voie orale) étaient : la 4-oxo-isotrétinoïne, l'acide rétinoïque (trétinoïne) et l'acide 4-oxo-rétinoïque (4-oxo-trétinoïne). Des études in vitro ont indiqué que tous ces métabolites ont une activité rétinoïde.

    Des études in vitro indiquent que les principales enzymes responsables du métabolisme de l'isotrétinoïne sont les isoenzymes du cytochrome P450, 2C8, 2C9, 3A4 et 2B6. L'isotrétinoïne et ses métabolites sont métabolisés en dérivés conjugués et excrétés dans l'urine et les fèces.

    Erythromycine.

    Il n'existe pas de données concernant le métabolisme de l'érythromycine sur la peau, s'il existe.

    Après administration orale (passage systémique), l'érythromycine est inactivée dans le foie par déméthylation du groupement d-désosamine, réaction catalysée par le cytochrome P450 IIA.

    Elimination

    Isotrétinoïne

    Suite à l'administration orale (passage systémique) d'une dose de 80 mg de 14C-isotrétinoïne, la radioactivité dans le sang diminue avec une demi-vie de 90 heures. Les métabolites de l'isotrétinoïne ainsi que les dérivés conjugués sont finalement éliminés dans les fèces et les urines en quantités similaires (avec un total entre 65% et 83%).

    Erythromycine

    Si de très petites quantités d'érythromycine sont absorbées, elles seront oxydées et excrétées dans la bile ou dans l'urine, respectivement.

    L'isotrétinoïne et l'érythromycine, substances actives d'Antibiotrex, sont des molécules bien connues de la pharmacopée, régulièrement utilisées dans le traitement local et systémique de l'acné.

    Des études précliniques de sécurité n'ont pas été effectuées avec Antibiotrex puisqu'un grand nombre d'études toxicologiques a été menée sur l'isotrétinoïne et l'érythromycine ainsi que sur leurs formulations topiques respectives.

    Des tests épicutanés chez l'Homme ont montré que l'association des 2 substances actives a un potentiel d'irritation cutanée comparable à celui des composants pris séparément, avec un faible potentiel d'irritation acceptable.

    Carcinogénèse/Mutagénèse

    Isotrétinoïne

    Dans une étude de carcinogénicité chez des rats Fischer 344 ayant reçu une dose orale d'isotrétinoïne de 32 mg/kg/jour, une augmentation de l'incidence de phéochromocytomes a été observée par rapport aux animaux contrôles pour les deux sexes à 32 mg/kg/jour, et pour les mâles à 8 mg/kg/jour. Compte tenu du taux élevé d'apparition spontanée de phéochromocytomes chez les rats Fischer 344, la pertinence de cette tumeur chez l'Homme est incertaine.

    Des études chez des souris nues suggèrent qu'une exposition dermique concomitante d'isotrétinoïne à des doses allant jusqu'à 500 mg/kg peut augmenter le potentiel tumorigène de l'irradiation UV. La signification de ces études pour l'Homme n'est pas claire.

    Le potentiel mutagène de l'isotrétinoïne a été évalué par le test d'Ames avec et sans activation métabolique S9 et sur des cellules pulmonaires de hamster chinois pour les aberrations chromosomiques, les deux tests ont été négatifs.

    Erythromycine

    Des études de carcinogénicité menées sur des souris et des rats chez lesquels du stéarate d'érythromycine a été administré par voie alimentaire n'ont pas montré de preuves de tumorigénicité.

    Le stéarate d'érythromycine ne s'est pas révélé mutagène lors des tests bactériens de mutagénicité (sur Salmonella typhimurium) en présence et en absence d'activation métabolique, et ne s'est avéré génotoxique ni dans un test d'aberrations chromosomiques ni dans un test d'échange de chromatides-sœurs dans des cellules ovariennes de hamster chinois, en présence et en absence d'activation métabolique. Une faible augmentation de la fréquence de mutation de pertinence biologique discutable a été observée dans le test de cellules de lymphome de souris L5178Y en l'absence d'activation métabolique.

    Reprotoxicité

    Fertilité

    Isotrétinoïne

    Aucun effet indésirable sur les fonctions gonadiques, la fertilité, le taux de conception, la gestation ou la mise bas n'a été observé chez les rats à des doses orales d'isotrétinoïne allant jusqu'à 32 mg/kg/jour.

    Chez les chiens, une atrophie testiculaire a été observée après environ 30 semaines à des doses d'isotrétinoïne allant de 20 à 60 mg/kg/jour. Cependant dans les études où des hommes ont reçu de l'isotrétinoïne par voie orale, aucun effet significatif sur les propriétés du sperme n'a été observé.

    Erythromycine

    Il n'existe pas de données sur l'effet de l'application topique d'érythromycine sur la fertilité.

    Grossesse

    Isotrétinoïne

    L'isotrétinoïne administrée par voie orale (passage systémique) est tératogène chez l'Homme. Cependant des études de reproduction chez des lapins utilisant l'isotrétinoïne gel appliquée à une dose équivalente à 60 fois la dose thérapeutique utilisée chez l'Homme n'ont révélé aucun effet nocif pour le fœtus.

    L'application cutanée de doses élevées de trétinoïne (un isomère de l'isotrétinoïne) induit une toxicité maternelle qui limite la dose maximale à un niveau potentiellement inférieur à celui associé à des malformations embryofoetales observées avec d'autres voies d'administration.

    Ethanol

    Dans une étude, des doses topiques d'une solution à 0.1% d'éthanol administrées à des rats Wistar au cours des 6 à 16ème jours gestationnels, n'ont pas été tolérées à 10 mg/kg/jour, provoquant une toxicité maternelle locale et systémique sévère. La progéniture des rats femelles ayant reçu 5 mg/kg/jour pesait significativement moins que celle du contrôle. La toxicité maternelle (réduction de la prise de poids et de la consommation de nourriture) était également observée aux doses de 2.5 mg/kg/jour ou plus. Une augmentation significative de l'apparition de côtes surnuméraires a été observée à cette dose, résultat jugé non spécifique ou médié par la mère.

    L'administration topique de la trétinoïne à une dose de 10,5 mg/kg/jour pendant 3 jours sur la peau non lésée de hamster aux 7e, 8e et 9e jour gestationnel a conduit à un érythème et/ou une hyperplasie épidermique sur le site d'application, mais n'a pas provoqué de réponse tératogène importante.

    L'administration topique de 5 g de pommade à 0,05% de trétinoïne (correspondant à une dose d'environ 10 mg/kg) sur les dos rasés de rates gestantes au 12è jour gestationnel a entraîné certaines malformations spécifiques des rétinoïdes (humérus raccourci 9%, radius courbé 6%, côtes ondulées 80%). Cette dose était environ 100 fois supérieure à celle attendue chez l'Homme.

    Erythromycine

    Il n'existe pas de données sur l'effet de l'érythromycine topique sur le développement embryofoetal.

    Butylhydroxytoluène (BHT) (E321), hydroxypropylcellulose, éthanol anhydre.

    Sans objet.

    18 mois.

    6.4. Précautions particulières de conservation  

    A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

    Tube en aluminium avec un revêtement intérieur verni fermé par un bouchon à vis en polypropylène, emballé dans un carton, tubes de 5, 6, 15, 25, 30, 40, et 50 grammes.

    Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

    Voir rubrique 4.2

    Sans objet.

    Sans objet.

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