AMMONAPS 940 mg/g, granulés

Sodium (phénylbutyrate de)

Granulés

  Présentation Prix * Remb.
1 flacon(s) polyéthylène haute densité (PEHD) de 266 g avec fermeture de sécurité enfant avec cuillère-mesure libre NR
* Tarif hors honoraire.
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Résumé des caractéristiques du produit

AMMONAPS est indiqué comme traitement adjuvant dans la prise en charge au long cours des
désordres du cycle de l'urée impliquant les déficits en carbamylphosphate synthétase, ornithine
transcarbamylase ou argininosuccinate synthétas
e.

Il est indiqué dans toutes les formes néonatales (déficit enzymatique complet se révélant dans les
28 premiers jours de vie) et également dans les formes de révélation tardive (déficit enzymatique
partiel s'exprimant après le premier mois de vie) avec des antécédents d'encéphalopathie
hyperammoniémique.

Le traitement par AMMONAPS doit être supervisé par un médecin ayant l'expérience du traitement
des désordres du cycle de l'urée.

Les comprimés d'AMMONAPS sont indiqués pour les adultes et les enfants capables d'avaler des
comprimés. AMMONAPS est aussi disponible sous la forme de granulés qu'il est recommandé
d'utiliser chez les nourrissons, chez les enfants incapables d'avaler des comprimés et chez les patients
dysphagiques.

La dose quotidienne doit être adaptée individuellement en fonction de la tolérance protidique du
patient et des apports protidiques alimentaires nécessaires à sa croissance et à son développement.

La dose totale quotidienne de phénylbutyrate de sodium habituellement utilisée en pratique clinique
est de :
- 450 - 600 mg/kg/jour chez les enfants de moins de 20 kg
- 9,9 -

13,0 g/m²/jour chez les enfants de plus de 20 kg, les adolescents et les adultes.
La sécurité et l'efficacité de doses supérieures à 20 g/jour (40 comprimés) n'ont pas été établies.

Surveillance thérapeutique : Les taux plasmatiques de l'ammoniaque, de l'arginine, des acides aminés
essentiels (en particulier les acides aminés branchés), de la carnitine et des protides doivent être
maintenus dans les limites de la normale et celui de la glutamine à des taux inférieurs à 1000 µmol/l.

Surveillance nutritionnelle
: AMMONAPS doit être associé à un régime hypoprotidique et dans
certains cas, à une supplémentation en acides aminés essentiels et en carnitine.

Dans les formes néonatales par déficit en carbamylphosphate synthétase ou en ornithine
transcarbamylase, une supplémentation en citrulline ou en arginine est nécessaire à la dose de
0,17 g/kg/jour ou 3,8 g/m²/jour.
Dans le déficit en argininosuccinate synthétase, la supplémentation en arginine est nécessaire à la dose
de 0,4 à 0,7 g/kg/jour ou 8,8 à 15,4 g/m²/jour.

Si une supplémentation calorique est indiquée, il est recommandé d'utiliser une préparation dépourvue
de protéines.

La dose totale quotidienne d'AMMONAPS doit être répartie en prises égales administrées lors de
chaque repas (par exemple, 3 fois par jour). Les comprimés doivent être pris avec un grand volume
d'eau.

- Grossesse.
- Allaitement.
- Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1

Les comprimés d'AMMONAPS ne doivent pas être utilisés chez les patients dysphagiques à cause du
risque potentiel d'ulcération oesophagienne si les comprimés n'atteignent pas rapidement l'estomac.

Chaque comprimé d'AMMONAPS contient 62 mg (2,7 mmol) de sodium, correspondant à 2,5 g
(

108 mmol) de sodium par 20 g de phénylbutyrate de sodium, ce qui représente la dose maximale
quotidienne. AMMONAPS doit donc être utilisé avec précaution chez les patients atteints
d'insuffisance cardiaque congestive ou d'insuffisance rénale sévère, et dans les affections cliniques
impliquant une rétention sodée et des oedèmes.

Comme le phénylbutyrate de sodium est métabolisé et excrété par le foie et les reins, AMMONAPS
doit être utilisé avec précaution chez les patients atteints d'insuffisance hépatique ou rénale.

Les taux sériques de potassium doivent être surveillés durant le traitement car l'excrétion rénale de la
phénylacétylglutamine peut entraîner une perte urinaire de potassium.

Même sous traitement, une encéphalopathie hyperammoniémique aiguë peut survenir chez un certain
nombre de patients.

AMMONAPS n'est pas recommandé dans la prise en charge de l'hyperammoniémie aiguë, qui est une
urgence médicale.

Chez les enfants incapables d'avaler des comprimés, il est recommandé d'utiliser AMMONAPS
granulés à la place.

Dans les essais cliniques menés avec AMMONAPS, 56 % des patients ont présenté au moins un
événement indésirable et 78 % de ces événements indésirables ont été considérés comme non reliés à
A
MMONAPS.
Ces effets indésirables concernent essentiellement les appareils reproductif et gastro-intestinal. Les effets indésirables sont répertoriés ci-dessous par classe de systèmes d'organes et par fréquence.
La fréquence est définie comme: très fréquent (>1/10), fréquent (>1/100, <1/10), peu fréquent
(>1/1 000, <1/100), rare (>1/10 000, <1/1 000), très rare (<1/10 000) et indéterminée (ne peut être
estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets
indésirables doivent être présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquent : anémie, thrombocytopénie, leucopénie, leucocytose, thrombocytose
Peu fréquent : anémie aplasique, ecchymose

Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent : acidose métabolique, alcalose, diminution de l'appétit

Affections psychiatriques
Fréquent : dépression, irritabilité

Affections du système nerveux
Fréquent : syncope, céphalée

Affections cardiaques
Fréquent : oedème
Peu fréquent : arythmie

Affections gastro-intestinales
Fréquent : douleur abdominale, vomissement, nausée, constipation, dysgueusie

Peu fréquent : pancréatite, ulcère peptique, hémorragie rectale, gastrite

Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent : rash, odeur anormale de la peau

Affections du rein et des voies urinaires
Fréquent : acidose tubulaire rénale

Affections des organes de reproduction et du sein
Très fréquent : aménorrhée, menstruations irrégulières

Investigations
Fréquent : baisse des concentrations sanguines de potassium, d'albumine, de protéine totale et de
phosphate. Hausse des concentrations sanguines en phosphatase alcaline, transaminases, bilirubine,
acide urique, chlorure, phosphate et sodium. Prise de poids.

Un cas probable de réaction toxique à AMMONAPS (450 mg/kg/jour) a été rapporté chez une patiente
anorexique de 18 ans ayant développé une encéphalopathie métabolique associée à une acidose
lactique, une hypokaliémie sévère, une pancytopénie, une neuropathie périphérique et une pancréatite.
Elle a été guérie après réduction de la dose à l'exception d'épisodes récurrents de pancréatite qui ont
finalement imposé l'arrêt du traitement.

Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament.
Les professionnels de
santé
déclarent tout effet indésirable suspe cté via le système national de déclaration oe voir Annexe V .

L'administration concomitante de probénécide peut affecter l'excrétion rénale du produit de
conjugaison du phénylbutyrate de sodium.

Des cas d'hyperammoniémie provoquée par l'halopéridol ou le valproate ont été publiés. Les
corticoïdes peuvent accroître le catabolisme des protéines de l'organisme et donc augmenter les taux
d'ammoniaque plasmatique. Des contrôles plus fréquents de l'ammoniémie sont conseillés lorsque ces
médicaments doivent être utilisés.

Grossesse
La sécurité d'emploi de ce médicament au cours de la grossesse n'a pas été établie. L'évaluation des
données animales expérimentales a montré des effets sur la reproduction, notamment des effets sur le
développement de l'embryon et du foetus. L'exposition prénatale au phénylacétate (le métabolite actif
du phénylbutyrate) a provoqué chez le jeune rat des lésions des cellules pyramidales du cortex : leurs
prolongements dendritiques étaient plus longs et plus fins que la normale et en nombre réduit. La
signification de ces données pour la femme enceinte n'est pas connue ; par conséquent, l'utilisation
d'AMMONAPS est contre-indiquée pendant la grossesse (voir rubrique 4.3).
Des mesures de contraception efficaces doivent être prises par les femmes en âge de procréer.

Allaitement
Lorsque des doses élevées de phénylacétate (190 - 474 mg/kg) ont été administrées à de jeunes rats par
voie sous-cutanée, une diminution de la prolifération et une augmentation de la perte neuronale ont été
observées, ainsi qu'une diminution de la myéline du SNC.
La maturation des synapses cérébrales a été retardée et le nombre d'extrémités nerveuses
fonctionnelles dans le cerveau a été diminué, ce qui a entraîné une altération de la croissance
cérébrale. L'excrétion de phénylacétate dans le lait humain n'a pas été étudiée et par conséquent,
l'utilisation d'AMMONAPS au cours de l'allaitement est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.

Un cas de surdosage est survenu chez un enfant de 5 mois après administration accidentelle d'une dose
unique de 10 g (1 370 mg/ml). Le patient développa une diarrhée, une irritabilité et une acidose
m

étabolique avec hypokaliémie. Le patient a été guéri dans les 48 heures après un traitement
symptomatique.

Ces symptômes correspondent à l'accumulation de phenylacétate entraînant un effet neurotoxique
limitant la dose ; ceci a été montré lors de l'administration intraveineuse de doses allant jusqu'à
400 mg/kg/jour. Les principales manifestations de neurotoxicité étaient : somnolence, fatigue et
sensation ébrieuse. Les manifestations les moins fréquentes étaient : confusion, céphalée, dysgueusie,
hypoacousie, désorientation, trouble de la mémoire et aggravation d'une neuropathie préexistante. En
cas de surdosage, arrêter le traitement et mettre en place des mesures visant au maintien des fonctions
vitales. L'hémodialyse ou la dialyse péritonéale peuvent être bénéfiques.

AMMONAPS comprimés à 500 mg.

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé contient 500 mg de phénylbutyrate de sodium.

Chaque comprimé d'AMMONAPS contient 62 mg de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

Comprimé.

Les comprimés sont blanchâtres, ovales et gravés de l'inscription suivante: ?UCY 500?.

Classe pharmacothérapeutique : divers produits à visée digestive et métabolique,
code ATC : A16A X03.

Le phénylbutyrate de sodium est une pro-drogue ; il est rapidement métabolisé en phénylacétate. Le
phénylacétate est le composé métaboliquement actif qui se conjugue par acétylation à la glutamine
pour former la phénylacétylglutamine, qui est alors excrétée par les reins. En terme molaire, la
phénylacétylglutamine est comparable à l'urée (chacune contenant deux moles d'azote) et fournit en
conséquence une voie alternative d'élimination de l'azote. D'après les mesures de l'excrétion de la
phénylacétylglutamine chez des patients atteints de désordres du cycle de l'urée, il est possible
d'estimer que pour chaque gramme de phénylbutyrate de sodium administré, entre 0,12 et 0,15 g

d'azote sont éliminés sous la forme de phénylacétylglutamine. Le phénylbutyrate de sodium permet
ainsi de réduire les concentrations plasmatiques élevées d'ammoniaque et de glutamine chez les
patients qui ont des désordres du cycle de l'urée. Il est important que le diagnostic soit posé
précocement et le traitement débuté immédiatement afin d'améliorer la survie et le pronostic clinique.

L'évolution des formes
néonatales des désordres du cycle de l'urée était autrefois presque toujours
fatale au cours de la première année de vie, même lorsque leur traitement comportait la dialyse
péritonéale et une supplémentation en acides aminés essentiels ou en analogues dépourvus d'azote.
Avec l'hémodialyse, l'utilisation des voies alternatives d'élimination de l'azote (phénylbutyrate de
sodium, benzoate de sodium et phénylacétate de sodium), le régime hypoprotidique, et dans certains
cas une supplémentation en acides aminés essentiels, le taux de survie des nouveau-nés chez qui le
diagnostic a été posé après la naissance (mais au cours du premier mois de vie) a augmenté jusqu'à
près de 80 %, la plupart des décès survenant à l'occasion d'un épisode d'encéphalopathie
hyperammoniémique. L'incidence des retards mentaux reste élevée dans ces formes néonatales.

Dans les cas où le diagnostic a été posé in utero et le traitement débuté avant tout épisode
d'encéphalopathie hyperammoniémique, la survie est de 100 %, mais de nombreux patients
développent quand même par la suite des altérations cognitives ou d'autres déficits neurologiques.

Dans les formes de révélation tardive
- y compris les femmes hétérozygotes pour le déficit en
ornithine transcarbamylase - qui à la suite d'un épisode d'encéphalopathie hyperammoniémique ont
été traitées au long cours par un régime hypoprotidique associé au phénylbutyrate de sodium, le taux
de survie est de 98 %. La majorité des patients testés ont un quotient intellectuel situé entre la
moyenne et la limite du retard mental. Leurs performances cognitives restent relativement stables au
cours du traitement par le phénylbutyrate.

Sous traitement, la régression de troubles neurologiques préexistants est peu vraisemblable et une
détérioration neurologique peut même s'accentuer dans certains cas.

AMMONAPS est un traitement nécessaire à vie, à moins que ne soit décidée une transplantation
hépatique orthotopique.

Il est connu que le phénylbutyrate est oxydé en phénylacétate qui se conjugue par réaction
enzymatique à la glutamine pour former la phénylacétylglutamine dans le foie et les reins. Le
phénylacétate est également hydrolysé par des estérases dans le foie et le sang.

Les concentrations plasmatiques et urinaires de phénylbutyrate et de ses métabolites ont été
déterminées chez des adultes sains à jeun après une dose unique de 5 g de phénylbutyrate de sodium et
chez des malades atteints de désordres du cycle de l'urée, d'hémoglobinopathies ou de cirrhose après
des doses uniques ou répétées allant jusqu'à 20 g/jour (études non contrôlées). Le devenir du
phénylbutyrate et de ses métabolites a également été étudié chez des patients atteints de cancer après
administration intraveineuse de phénylbutyrate de sodium (jusqu'à 2 g/m²) ou de phénylacétate.

Absorption
Le phénylbutyrate est rapidement absorbé à jeun. Après une dose orale unique de 5 g de
phénylbutyrate de sodium sous forme de comprimés, des taux quantifiables de phénylbutyrate sont
détectés dans le plasma 15 minutes après l'administration. Le délai moyen d'obtention de la
concentration maximale est de 1,35 heure et celle-ci est en moyenne de 218 µg/ml. La demi-vie
d'élimination a été estimée à 0,8 heure.
L'effet de la prise de nourriture sur l'absorption du médicament est inconnu.

Distribution
Le volume de distribution du phénylbutyrate est de 0,2 l/kg.

Biotransformati on

Après une dose unique de 5 g de phénylbutyrate de sodium sous forme de comprimés, des taux
quantifiables de phénylacétate et de phénylacétylglutamine sont détectés dans le plasma
respectivement 30 et 60 minutes après l'administration. Le délai moyen d'obtention de leur
concentration maximale est respectivement de 3,74 et 3,43 heures et le pic de concentration moyen est
à 48,5 et 68,5 µg/ml, respectivement. La demi-vie d'élimination a été estimée respectivement à 1,2 et
2,4 heu
res.

Les études sur des doses élevées de phénylacétate administrées par voie intraveineuse ont montré une
cinétique non linéaire caractérisée par une métabolisation en phénylacétylglutamine saturable.
L'administration répétée de phénylacétate a révélé une induction de la clairance de la molécule.
Chez la majorité des patients atteints de désordres du cycle de l'urée ou d'hémoglobinopathies qui ont
reçu diverses doses de phénylbutyrate de sodium (de 300 oe
650 mg/kg/jour à 20 g/jour), le
phény
lacétate n'a pas pu être détecté dans le plasma à la fin de la nuit, à jeun. Chez les patients ayant
une fonction hépatique altérée, la transformation du phénylacétate en phénylacétylglutamine peut être
relativement plus lente. Trois patients cirrhotiques (sur 6) qui ont reçu des doses orales répétées de
phénylbutyrate de sodium (20 g/jour en trois prises) avaient au troisième jour de traitement des taux
plasmatiques de phénylacétate maintenus, cinq fois plus élevés que ceux obtenus après la première
prise.

Chez des volontaires sains, des différences ont été trouvées selon le sexe pour les paramètres
pharmacocinétiques du phénylbutyrate et du phénylacétate (ASC et C max
plus élevées d'environ 30 -
50 % chez les femmes), mais pas pour ceux de la phénylacétylglutamine. Ceci peut être dû à la
lipophilie du phénylbutyrate de sodium et en conséquence, à des différences dans le volume de
distribution.

Elimination
Environ 80 - 100 % du produit sont excrétés par les reins dans les 24 heures, sous la forme du produit
conjugué, la phénylacétylglutamin e.

Deux tests de mutagénèse se sont révélés négatifs pour le phénylbutyrate de sodium, à savoir le test
d'Ames et le test du micronoyau. Les résultats indiquent que le phénylbutyrate de sodium n'entraîne
pas d'effet mutagène dans le test d'Ames pratiqué avec et sans activation métabolique. Les résultats du
test du micronoyau montrent que le phénylbutyrate de sodium ne semble pas produire d'effet
clastogène chez des rats traités à doses toxiques ou non toxiques (l'examen ayant été pratiqué 24 et
48 heures après l'administration orale d'une dose unique allant de 878 à 2 800 mg/kg).
Le phény

lbutyrate de sodium n'a pas fait l'objet d'études de carcinogénicité et de fertilité.

Cellulose microcristalline
Stéarate de magnésium
Silice anhydre colloïdale

Sans objet.

2 ans.
Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

Flacons en PEHD, équipés de bouchons de sécurité pour enfants, qui contiennent 250 ou
500 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées

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